Summary
Este artículo discute el proceso utilizado para formular y preparar Taohong Siwu, una medicina tradicional china, como una tableta dispersable. Realizamos experimentos ortogonales y de factor único para examinar los excipientes recetados, optimizar el proceso de formulación y producir tabletas dispersables de Taohong Siwu.
Abstract
Aquí, optimizamos el proceso utilizado para formular y preparar tabletas dispersables de Taohong Siwu y proporcionamos una base para expandir su aplicación clínica. Tomando la uniformidad de dispersión y el tiempo de desintegración como índices para la investigación, utilizamos una prueba de un solo factor para emparejar y filtrar las categorías de excipientes para las tabletas de Taohong Siwu. La formulación fue optimizada por un diseño de prueba ortogonal. El contenido y las tasas de disolución de las sustancias efectivas en tabletas dispersables de Taohong Siwu cuando se preparan con prescripciones optimizadas se determinaron mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución (UPLC), y se determinó el proceso de preparación óptimo.
La composición óptima para las tabletas dispersables de Taohong Siwu fue 17% de polvo de extracto de Taohong Siwu, 1% de estearato de magnesio, 49% de celulosa microcristalina, 20% de polivinilpirrolidona reticulada y 13% de carboximetil almidón de sodio. Cuando las tabletas dispersables de Taohong Siwu se prepararon por compresión directa y el polvo recetado optimizado se dispersó uniformemente en 3 minutos, la tasa de disolución alcanzó más del 90% en 50 minutos. Cuando se preparan de acuerdo con los métodos optimizados, las tabletas dispersables de Taohong Siwu se desintegran rápidamente en agua con buena uniformidad de dispersión y calidad controlable.
Introduction
La decocción Taohong Siwu es una prescripción compuesta de semilla de melocotón, cártamo, angélica, peonía blanca, ligusticum chuanxiong y rehmannia 1,2 que puede usarse para promover el flujo sanguíneo y reducir la detumescencia y el dolor 3,4. Investigaciones anteriores han encontrado que Taohong Siwu Tang es difícil de preservar y fácilmente afectado por el moho y otros factores. Además, la decocción clínica comúnmente utilizada es inconveniente para el transporte, mientras que el procedimiento de decocción es laborioso y está sujeto a variaciones en la calidad. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar una nueva formulación para tabletas de Taohong Siwu.
Los comprimidos dispersables son aquellos que pueden desintegrarse rápidamente en agua y distribuirse en suspensiones uniformes5. En la medicina tradicional china (MTC), el fármaco principal en tabletas dispersables normalmente se prepara a partir de las materias primas del polvo de MTC, extractos y otros excipientes apropiados6. En comparación con las preparaciones líquidas convencionales y las tabletas ordinarias, las tabletas dispersables, como una nueva forma de dosificación, se absorben más rápidamente en el cuerpo humano, exhiben una mejor estabilidad, son fáciles de tomar y transportar, y exhiben una serie de características beneficiosas, como desintegración rápida, alta biodisponibilidad y buena uniformidad de dispersión 7,8.
El método de diseño de prueba ortogonal utiliza una tabla ortogonal para seleccionar científicamente las condiciones de prueba, organizar un plan de prueba razonable y luego usar los conceptos matemáticos de rango y varianza para analizar los resultados de la prueba y generar un plan óptimo 9,10. En este estudio, estamos particularmente interesados en ciertas características clave: la uniformidad de la dispersión, la pulcritud y la comparabilidad. Los diseños experimentales ortogonales también se pueden adaptar para incorporar un diseño fraccional y factorial. En el presente estudio, utilizamos un diseño experimental ortogonal para detectar y optimizar los tipos de excipientes, las proporciones de excipientes y los datos de carga de fármacos para tabletas dispersables de Taohong Siwu. En comparación con las decocciones tradicionales de la medicina china, las tabletas dispersables de Taohong Siwu preparadas por la metodología descrita en este documento son fáciles de tomar, fáciles de conservar y altamente resistentes al moho.
Protocol
1. Preparación del extracto de Taohong
- Medir 39,6 g de raíz de rehmannia preparada (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g de semilla de melocotón (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g de cártamo (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g de angélica (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g de raíz de peonía blanca (Cynanchum otophyllum Schneid), y 19,8 g de ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalizando 168,3 g de materiales medicinales11, y colocar estos ingredientes en una cazuela de decocción.
- Realizar decocción tres veces.
- Para cada ronda, agregue 1,683 ml de agua y hierva los ingredientes durante 1.5 h.
- Combine el filtrado y filtre el líquido resultante con una gasa. Concentrar el líquido en un evaporador rotativo hasta un volumen final de 400 ml.
- Vierta uniformemente el concentrado en una fuente de evaporación y colóquelo en un baño de agua a 90 ° C para secar el exceso de agua.
- Colocar el extracto espesado en un horno de secado al vacío a 85 °C, y secar durante 8 h para obtener un extracto seco.
- Posteriormente, muele el extracto seco en polvo en un mortero y luego tamiza con un tamiz de malla 80.
NOTA: El extracto seco resultante estaba en forma de un polvo de hierbas rosadas que contenía los cuatro ingredientes medicinales.
2. Cribado de los rellenos
- Use lactosa, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina como rellenos.
- Use polivinil pirrolidona reticulada (PVPP) como desintegrante y estearato de magnesio como lubricante.
NOTA: Se utilizaron tres fórmulas para generar recetas para pruebas. - Prepare la Fórmula 1: 0,5 g de polvo medicinal y 3,4 g de celulosa microcristalina (MCC) para producir el relleno y 1 g de PVPP y 0,1 g de estearato de magnesio para producir el lubricante.
- Prepare la Fórmula 2: 0,5 g de polvo medicinal, 3,4 g de almidón pregelatinizado como relleno, 1 g de PVPP como desintegrante y 0,1 g de estearato de magnesio como lubricante.
- Prepare la Fórmula 3: 0,5 g de polvo medicinal, 3,4 g de lactosa como relleno, 1 g de PVPP como desintegrante y 0,1 g de estearato de magnesio como lubricante.
- Mezcle bien cada receta y pase a través de una pantalla de malla 80. Coloque el polvo mezclado uniformemente en una sola máquina de tabletas perforadas y perfore una tableta.
- Pruebe cada tableta por separado. Colocar el comprimido en un vaso de precipitados con 1 L de agua destilada a 37 °C.
- Coloque el vaso de precipitados en un probador de disolución (Tabla de materiales).
- Inicie el probador de disolución y cronometre la reacción. Cuando las tabletas estén completamente desintegradas, detenga el temporizador y observe si las tabletas están dispersas uniformemente.
NOTA: Consideramos el tiempo de desintegración y la uniformidad de dispersión como indicadores en los experimentos posteriores. Los datos derivados de cada prescripción figuran en el cuadro 1.
3. Selección desintegrante
- Mezcle los tres excipientes en pares para crear tres recetas diferentes y pruebe las combinaciones.
- Preparar la formulación 1 con PVPP e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) (1:1).
- Preparar la formulación 2 con L-HPC y carboximetilalmidón sódico (CMS-NA) (1:1).
- Preparar la formulación 3 con PVPP y CMS-Na (1:1).
- Mezcle bien cada receta y pase a través de una pantalla de malla 80. Coloque el polvo mezclado uniformemente en una sola máquina de tabletas perforadoras.
- Investigue la apariencia y la forma de las tabletas. Coloque las tabletas sobre un fondo blanco y observe si la apariencia del color es uniforme. Mida el tiempo de desintegración según los pasos 2.7-2.9.
NOTA: Los resultados se muestran en la Tabla 2.
4. Optimización de la dosis de relleno y desintegración
- Optimice la dosis específica de los rellenos (paso 2) y desintegrantes (paso 4) realizando un experimento ortogonal utilizando la dosis de celulosa microcristalina como factor A, la dosis de polivinilpirrolidona reticulada como factor B, la dosis de carboximetilcelulosa sódica como factor C y el error en blanco como factor D.
- Preparar los excipientes según la Tabla 3. Pesar los excipientes por separado y mezclar las tres formulaciones de manera uniforme.
- Pasar las formulaciones a través de un tamiz con un diámetro de cribado de 0,18 mm.
- Presione las formulaciones en tabletas. Mida el tiempo de desintegración según los pasos 2.7-2.9.
NOTA: La Tabla 3 y la Tabla 4 muestran la disposición a nivel de factor y la disposición del experimento ortogonal. - Importe los datos obtenidos en un software de hoja de cálculo para el análisis de datos.
NOTA: La Tabla 5 muestra los resultados del análisis de varianza, y la Figura 1 muestra las tendencias para cada índice de prueba.
5. Cribado de la carga de droga
NOTA: Después de las pruebas de relleno y desintegración, se determinó que el contenido óptimo de celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, almidón carboximetilo de sodio y estearato de magnesio era de 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g y 0,1 g, respectivamente.
- Mientras mantiene constante el contenido relativo del relleno, el descomponente y el lubricante, prepare la receta 1 con 1 g de polvo medicinal, la receta 2 con 1.5 g de polvo medicinal, la receta 3 con 2 g de polvo medicinal y la receta 4 con 2.5 g de polvo medicinal.
- Mezcle bien el polvo, el agente de llenado, el desintegrante y el lubricante utilizados en cada receta, y pase a través de un tamiz de malla 80.
- Presione las tabletas y coloque una tableta en el probador de tiempo de desintegración.
- Inicie el instrumento y la hora; Detenga el temporizador después de que la tableta se haya desintegrado por completo.
NOTA: El calendario de prescripción se muestra en la Tabla 6.
6. Evaluación de la calidad de las tabletas dispersables Taohong Siwu
- Evaluación de la apariencia
NOTA: De acuerdo con los requisitos de la edición 2020 de la Regla General 010112 de la Farmacopea China, la apariencia de la tableta debe ser completa y suave, y el color debe ser uniforme.- Seleccione al azar seis piezas de cada uno de los tres lotes para observar si la superficie de la hoja dispersable es lisa y el color es uniforme.
- Variación de peso
- Para la evaluación del peso húmedo, tome 20 tabletas de cada lote y determine con precisión el peso total. Determine el peso medio del comprimido.
- Pese cada comprimido por separado.
- Compare el peso de cada comprimido con el peso medio.
NOTA: La diferencia entre el peso medio y el peso de un comprimido individual no debe exceder de 0,30 g ± 7,5%. La diferencia de peso no debe exceder la de dos tabletas, y el peso de ninguna tableta individual debe exceder el límite en un factor de uno.
- Ensayos de uniformidad de desintegración y dispersión
NOTA: De acuerdo con las disposiciones de la Regla General 0921 de la Farmacopea China12, determinamos el tiempo de desintegración para cada lote de tabletas.- Cuelgue una góndola en un soporte con el eje de acero inoxidable en el extremo superior. Sumerja el aparato en un vaso de precipitados de 1 L y ajuste la posición de la góndola para que la pantalla esté a 25 mm de la parte inferior del vaso de precipitados cuando caiga a su punto más bajo.
- Llene el vaso de precipitados con agua a una temperatura de 37 °C ± 1 °C, y ajuste la altura del nivel del agua de modo que el tamiz esté 15 mm por debajo de la superficie del agua cuando la góndola se eleve a su punto más alto. Asegúrese de que la parte superior de la góndola no esté sumergida en solución en ningún punto.
- Tome seis tabletas de cada lote de prueba y colóquelas en un tubo de vidrio en la góndola.
- Active el probador de disolución.
NOTA: Cada tableta debe desintegrarse completamente en 15 minutos. - Si una tableta no está completamente desintegrada, tome otras seis tabletas para volver a probarlas. Todas las tabletas deben cumplir con las regulaciones requeridas.
7. Caracterización
- Condiciones cromatográficas
- Utilice una columna cromatográfica con una columna de 2,1 mm x 100 mm (por ejemplo, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Utilice una fase móvil de solución acuosa de acetonitrilo (A) al 100% y ácido fosfórico al 0,5% (B).
- Para la elución por gradiente, utilice el siguiente programa de elución: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Utilice un caudal de 0,2 ml/min, una longitud de onda de detección de 260 nm, una temperatura de columna de 30 °C y un volumen de inyección de 2 μL.
- Preparación de la solución
- Prepare una solución de referencia de amigdalina. Disolver la amigdalina en metanol a una concentración de 0,2 mg·mL−1.
- Prepare una solución de prueba.
- Para cada muestra, triturar cinco comprimidos con un mortero y colocar en un matraz aforado de 25 ml con 25 ml de metanol al 80%, volumétrico a escala.
- Ultrasonicar cada muestra a 150 W y 40 kHz durante 30 minutos para disolverse.
- Enfríe cada muestra a temperatura ambiente y luego agregue 80% de metanol a un volumen total de 25 ml.
- Finalmente, filtrar la muestra con una membrana microporosa (0,22 μm). Utilice el sustrato como producto para las pruebas.
- Análisis de relaciones lineales
- Tomar 1 ml de la solución de referencia y filtrar con una membrana filtrante microporosa (0,22 μm).
- Transfiera 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL y 3 μL de la solución de referencia a la columna de cromatografía y realice la cromatografía como se describe en la sección 7.1.
- Inyecte la muestra y registre el área del pico.
- Realice regresión lineal utilizando el área pico (y) y el volumen de inyección (x) como variables.
NOTA: La ecuación de regresión obtenida fue y = 18115x − 2386.6 (R² = 0.9993), lo que indica que la amigdalina exhibe una buena relación lineal en el rango de 0.0492-0.3101 mg. La Figura 2 muestra la curva estándar.
- Pruebas de precisión
- Inyectar seis veces consecutivas 2 μL de la solución de referencia (preparada como se describe en el punto 5.2.1).
- Registre el área de pico y calcule el valor de desviación estándar relativa (RSD).
NOTA: El valor de RSD medido para el área pico de amigdalina fue de 2,7%, lo que indica que el instrumento exhibió buena precisión.
- Experimentos de repetibilidad
- Para evaluar la repetibilidad, muele 30 tabletas dispersables en un polvo fino y mezcle los polvos resultantes.
- Divida el polvo agrupado en seis lotes que pesen aproximadamente 1 g cada uno.
- Preparar la solución de ensayo como se describe en la sección 7.2.2.
- Inyecte 2 μL de cada muestra, registre el área pico y calcule el valor de RSD.
NOTA: El valor RSD del área pico medida fue de 1,8%, lo que indica que el método mostró buena repetibilidad.
- Experimentos de estabilidad
- Con la misma solución problema, inyecte 2 μL de solución a las 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h y 14 h.
- Registre el área pico y calcule el valor de RSD.
NOTA: El valor de RSD medido del área pico de amigdalina fue de 2,8%, lo que indica que la solución de prueba fue estable durante 24 h a temperatura ambiente.
- Pruebas de recuperación de muestras
- Tomar seis muestras de comprimidos dispersables y preparar las soluciones de ensayo según el método descrito en la sección 7.2.2.
- Añadir 1 ml de la sustancia de control al mismo frasco de inyección, medir el contenido de la muestra según las condiciones descritas en la sección 7.1 y calcular la tasa de recuperación.
NOTA: El análisis mostró que la tasa media de recuperación de la amigdalina (n = 6) fue del 101% y que el valor de la DSR fue del 2,8%, lo que indica que el método mostró una buena precisión.
- Determinación del contenido muestral
- Utilizar tres lotes de comprimidos dispersables para preparar soluciones de ensayo de acuerdo con el método indicado en el punto 7.2.2.
- Inyectar 2 μL de cada muestra en las condiciones cromatográficas descritas en la sección 7.1.
- Registre el área máxima y mida el contenido.
NOTA: El contenido medio de amigdalina en los tres lotes de comprimidos dispersables fue de 0,257 mg/comprimido.
- Determinación de disolución
- Tome seis lotes de tabletas dispersables y mida la velocidad de disolución de acuerdo con el método de taza pequeña para la determinación de la disolución descrito en la edición 2020 de la Farmacopea China12.
- Utilice 0,1 M de ácido clorhídrico (250 ml) como medio de disolución y realice el ensayo a 37 °C ± 0,5 °C y 100 rpm durante 50 min.
- Pasar inmediatamente las muestras a través de una membrana microporosa (0,22 μm).
- Inyectar y ensayar de acuerdo con las condiciones cromatográficas descritas en la sección 7.1.
- Registre el área pico y la tasa de disolución.
NOTA: Las tasas de disolución de los seis lotes de muestras fueron 98%, 99%, 96%, 97%, 97% y 98%, respectivamente.
Representative Results
En este estudio, utilizamos un método tradicional para preparar extractos líquidos de decocción de Taohong Siwu y preparamos un polvo de hierbas por concentración y secado. Al mantener el polvo herbal, el desintegrante y el lubricante sin cambios, seleccionamos la r-lactosa, el almidón pregelatinizado y la celulosa microcristalina como rellenos para determinar el tiempo de desintegración. Aunque el tiempo de desintegración con lactosa como desintegrante fue mejor que con almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina, la dureza y el acabado superficial no cumplieron con los estándares requeridos; Por lo tanto, se seleccionó celulosa microcristalina como relleno.
Para seleccionar un desintegrante apropiado, establecimos tres prescripciones con el mismo polvo herbal, relleno y lubricante: prescripción 1 (polivinilpirrolidona reticulada e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución), prescripción 2 (hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y almidón de carboximetilo de sodio) y prescripción 3 (polivinilpirrolidona reticulada y almidón de carboximetil de sodio); La proporción fue de 1:1 en cada caso. Tomando la apariencia, el tiempo de desintegración y la uniformidad de dispersión como indicadores de inspección, encontramos que el tiempo de desintegración combinado y la uniformidad de dispersión de la polivinilpirrolidona reticulada y el sodio fue óptimo. A continuación, realizamos pruebas ortogonales para identificar el contenido óptimo de relleno y desintegración. Los mejores resultados se obtuvieron con 4,4 g de celulosa microcristalina (MCC, Factor A), 1,8 g de polivinilpirrolidona reticulada (PVPP, Factor B) y 1,2 g de carboximetilalmidón de sodio (CMS-Na, Factor C). Una vez que identificamos la dosis óptima y las proporciones de relleno y desintegrante, identificamos la cantidad óptima de polvo de hierbas investigando el tiempo de desintegración, la uniformidad de dispersión y la dureza de diferentes proporciones. La Figura 3 muestra que las cuatro prescripciones pasaron la evaluación de uniformidad de dispersión. Sin embargo, con una mayor carga de fármaco, observamos un mayor tiempo de desintegración y una reducción en el arnés. La prescripción final se identificó como 1,5 g de polvo medicinal, 4,4 g de celulosa microcristalina, 1,8 g de polivinilpirrolidona reticulada, 1,2 g de almidón carboximetilo de sodio y 0,1 g de estearato de magnesio. La especificación final fue de 0,30 g por comprimido y cuatro comprimidos por administración (tres veces al día); Esto fue equivalente a 1,068 g de la droga cruda.
La determinación del contenido y las pruebas de disolución mostraron que el contenido de amigdalina en cada tableta dispersable fue de 0.257 mg. En la prueba de disolución, las tasas de disolución de los seis lotes de tabletas dispersables a los 50 min fueron 98%, 99%, 96%, 97%, 97% y 98%, respectivamente, lo que indica que la tasa de disolución de las tabletas dispersables de Taohong Siwu fue buena.
Figura 1: La tendencia media de los índices de prueba. El gráfico de tendencia promedio para los indicadores de prueba. El factor A en la figura es el contenido del medicamento Taohong Siwu en polvo, el factor B es el contenido de PVPP, el factor C es el contenido de CMS-Na y el factor D es el grupo de error en blanco. Los números en cada factor representan diferentes contenidos (ver Tabla 3 para más detalles). El valor en el eje y representa el valor K, y los valores K más bajos indican mejores resultados. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Curva estándar de laetril. La curva estándar de la amigdalina, con el eje x que representa el volumen de inyección y el eje y que representa el área del pico. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Resultados de la detección de la carga de drogas. Esta figura muestra los resultados de la carga del fármaco; El eje Y izquierdo es el tiempo, el eje Y derecho es la dureza, y las cuatro prescripciones en el eje X representan diferentes volúmenes de carga de fármaco. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| número de serie | polvo medicinal (g) | PVPP (g) | CCM (g) | Almidón pregelatinizado (g) | lactosa (g) | Plazo(s) de desintegración | Exterior |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | limpio | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | limpio | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | común |
Tabla 1: Resultados de la selección de relleno. El contenido principal del fármaco y la dosis de PVPP en las tres prescripciones se mantuvieron sin cambios; La receta 1 usó MCC como relleno, la receta 2 usó almidón pregelatinizado como relleno y la receta 3 usó lactosa como relleno. De estos, la lactosa como relleno tuvo el tiempo de desintegración más corto, pero el brillo no estaba a la altura.
| Prescripción desintegrante | Exterior | Plazo(s) de desintegración | Uniformidad(es) de dispersión |
| PVPP+L-HPC | limpio | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-Na | limpio | 40 | 52 |
| PVPP+CMS-Na | limpio | 42 | 40 |
Tabla 2: Cribado combinado desintegrante. En condiciones con el fármaco principal y el relleno permaneciendo sin cambios, se probaron diferentes combinaciones desintegrantes en términos de su límite de tiempo de desintegración y uniformidad de dispersión. La receta 1 fue PVPP + L-HPC, la receta 2 fue L-HPC + CMS-Na, y la receta 3 fue PVPP + CMS-Na, entre las cuales la combinación de PVPP + CMS-Na tuvo el límite de tiempo de desintegración más corto.
| Nivel | A g) | B g) | C (g) | D g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | espacio en blanco |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | espacio en blanco |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | espacio en blanco |
Tabla 3: Niveles de factores para diseños ortogonales. La dosis del medicamento principal de cada prescripción se mantuvo sin cambios. El factor A es la dosis de MCC de relleno, el factor B es la dosis de PVPP, el factor C es la dosis de CMS-Na y el factor D es el error en blanco.
| Numeración | A g) | B g) | C (g) | D (en blanco) | Plazo(s) de desintegración |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| primaria y secundaria | RA>RD>RB>RC |
Tabla 4: Disposición experimental ortogonal y resultados experimentales.
| Fuente de varianza | Suma de desviaciones al cuadrado | Grados de libertad | cuadrática media | Valor F | Prominencia |
| Un | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0,05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0,05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0,05 |
| D (error) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabla 5: Resultados del análisis de varianza.
| Receta | Polvo medicinal (g) | CCM (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | Estearato de magnesio (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabla 6: Formulaciones de carga de fármacos. La dosis de MCC, PVPP y CMS-Na para cada prescripción se mantuvo sin cambios. La dosis del medicamento principal en la receta 1 fue de 1 g, en la receta 2 fue de 1,5 g, en la receta 3 fue de 2 g y en la receta 4 fue de 2,5 g.
| Número de lote | Exterior | Peso medio de la hoja (g) | Diferencia de peso (g) | Dureza media (N) | Plazo(s) de desintegración | Uniformidad(es) de dispersión |
| 20220710 | limpio | 0.1978 | calificado | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | limpio | 0.186 | calificado | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | limpio | 0.1948 | calificado | 18 | 29 | 32 |
Tabla 7: Evaluación de la calidad de las tabletas dispersables de Taohong Siwu. Se realizó un análisis de apariencia, análisis de peso promedio, verificación de diferencia de peso, verificación de dureza, verificación de límite de tiempo de desintegración y verificación de uniformidad de dispersión para los tres lotes de muestras.
Discussion
En este estudio, probamos el efecto de la dosis de relleno, desintegrantes y polvo medicinal sobre el tiempo de desintegración y la uniformidad de dispersión de las tabletas dispersables utilizando un diseño ortogonal. Encontramos que la formulación preferida se desintegró rápidamente. Al seleccionar el relleno más apropiado, encontramos que aunque la lactosa exhibió el menor tiempo de desintegración, la dureza de estas tabletas no fue suficiente. Además, la superficie de las tabletas no era lo suficientemente lisa, y había evidencia de pérdida de polvo y tabletas sueltas. Como tal, la lactosa no cumplía con los requisitos de un relleno apropiado; Por lo tanto, seleccionamos la celulosa microcristalina como el relleno óptimo. La celulosa microcristalina es un polímero en forma de polvo o varillas cortas con fuerte fluidez y sin estructura fibrosa13. Además, la celulosa microcristalina es inodora, no tóxica, fácil de desintegrar y no reactiva con los medicamentos. Este polímero es un excipiente importante en la industria farmacéutica y puede unir eficientemente los componentes de los medicamentos para promover el moldeo de medicamentos14. Además, este polímero puede facilitar la descomposición de los componentes del fármaco al tiempo que mejora la fuerza del fármaco y se utiliza principalmente como excipiente, relleno o modificador de liberación del fármaco para la preparación de comprimidos de fármacos, gránulos de fármacos, y cápsulas de fármacos15,16.
Los desintegrantes tienen buenas propiedades de absorción de agua e hinchazón y pueden promover la dispersión uniforme de tabletas dispersables en agua. En la actualidad, los desintegrantes más utilizados en tabletas dispersables son L-HPC, PVPP reticulado y CMS-Na17. En este experimento, la combinación de PVPP reticulado y CMS-Na exhibió el tiempo de desintegración más corto. La mayoría de las tabletas dispersables usan dos o más desintegrantes. Las combinaciones de desintegrantes pueden mejorar el efecto de desintegración y reducir los costos18. Al examinar la carga de fármacos, encontramos que a medida que aumentaba la carga de fármaco, disminuía la dureza de los comprimidos; Este efecto puede estar relacionado con la naturaleza del material medicinal en polvo19. Finalmente, el proceso utilizado para preparar los comprimidos dispersables (que contienen cuatro ingredientes) se optimizó mediante la formulación. Esto fue seguido por la indexación del tiempo de desintegración y la uniformidad de dispersión. Los ingredientes finales fueron polvo medicinal (17%), celulosa microcristalina (49%), polivinilpirrolidona reticulada (20%), carboximetilalmidón sódico (13%) y estearato de magnesio (1%).
En comparación con las decocciones de la medicina tradicional china, las tabletas dispersables pueden ejercer buenos efectos terapéuticos con alta biodisponibilidad, buena estabilidad y fácil portabilidad, especialmente para pacientes que tienen dificultades para tomar decocciones y experimentan dificultades para tragar20,21. En la medicina tradicional china, el fármaco principal en tabletas dispersables no suele ser un solo compuesto; Más bien, el medicamento se compone de una mezcla compleja de ingredientes. Además, tales polvos tienen una viscosidad relativamente alta y generalmente pueden absorber la humedad. Las tabletas ordinarias que contienen polvo de hierbas medicinales chinas como droga principal están asociadas con una amplia variedad de problemas, incluido un largo tiempo de desintegración y una mala uniformidad de dispersión, que influyen en el efecto curativo. Por lo tanto, en la presente investigación, diseñamos una nueva formulación, tabletas dispersables, para la decocción Taohong Siwu para resolver los problemas asociados con las decocciones tradicionales, ampliando así el rango de aplicaciones y promoviendo la absorción en el cuerpo22. En esta investigación, extrajimos un polvo seco de materiales medicinales aplicando el método de extracción de agua. Los métodos tradicionales de decocción implican ingredientes complejos que se pueden extraer de acuerdo con los componentes efectivos y las características de los ingredientes activos. Además, el contenido de los ingredientes activos se puede aumentar en tabletas dispersables. La separación de impurezas en materiales medicinales y la preservación de sus ingredientes activos es un problema que debe considerarse cuidadosamente durante la preparación. También es importante proporcionar condiciones favorables para la preparación de tabletas dispersables posteriores. Las decocciones tradicionales como la decocción Taohong Siwu generalmente tienen un alto contenido de azúcar. Los polvos de hierbas se pueden preparar fácilmente para que absorban la humedad. Por lo tanto, es importante tomar precauciones al secar durante la preparación. Además, los comprimidos terminados deben ser resistentes a la humedad.
Cabe señalar que este estudio sólo investigó un componente índice en los experimentos de determinación de contenido; Esto representa una limitación notable para este estudio, aunque nuestro trabajo proporciona una base clave para la investigación en profundidad posterior. Transformar una decocción de Taohong Siwu en una tableta dispersable que sea conveniente para los pacientes, más práctica y más factible también está en línea con las tendencias en desarrollo en las preparaciones de medicina tradicional china.
Disclosures
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Acknowledgments
Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 82074059), el Fondo Abierto para el Laboratorio Clave del Ministerio de Educación Médica de Xin'an, la Universidad de Medicina Tradicional China de Anhui (No.2022XAYX07), el proyecto financiado por el Fondo Abierto del Laboratorio Clave Provincial de Medicina Tradicional China de Anhui (No.2019AKLCMF03), el Proyecto de Financiamiento de Candidatos de Reserva de Líderes Académicos de la Provincia de Anhui (No. 2022H287), y el Proyecto Clave de Investigación en Salud Provincial de Anhui (AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
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