Summary
Questo articolo discute il processo utilizzato per formulare e preparare Taohong Siwu, una medicina tradizionale cinese, come compressa dispersibile. Abbiamo eseguito esperimenti a fattore singolo e ortogonali per esaminare gli eccipienti da prescrizione, ottimizzare il processo di formulazione e produrre compresse dispersibili di Taohong Siwu.
Abstract
Qui, ottimizziamo il processo utilizzato per formulare e preparare le compresse dispersibili di Taohong Siwu e forniamo una base per espandere la loro applicazione clinica. Prendendo l'uniformità della dispersione e il tempo di disintegrazione come indici per l'indagine, abbiamo utilizzato un test a fattore singolo per abbinare e filtrare le categorie di eccipienti per le compresse di Taohong Siwu. La formulazione è stata ottimizzata da un progetto di prova ortogonale. Il contenuto e i tassi di dissoluzione delle sostanze efficaci nelle compresse dispersibili di Taohong Siwu quando preparati con prescrizioni ottimizzate sono stati determinati mediante cromatografia liquida ad altissima prestazione (UPLC) ed è stato determinato il processo di preparazione ottimale.
La composizione ottimale per le compresse dispersibili di Taohong Siwu era il 17% di polvere di estratto di Taohong Siwu, l'1% di magnesio stearato, il 49% di cellulosa microcristallina, il 20% di polivinilpirrolidone reticolato e il 13% di amido carbossimetilico di sodio. Quando le compresse dispersibili di Taohong Siwu sono state preparate mediante compressione diretta e la polvere da prescrizione ottimizzata è stata uniformemente dispersa entro 3 minuti, il tasso di dissoluzione ha raggiunto oltre il 90% entro 50 minuti. Se preparate secondo i metodi ottimizzati, le compresse dispersibili di Taohong Siwu si disintegrano rapidamente in acqua con una buona uniformità di dispersione e una qualità controllabile.
Introduction
Il decotto Taohong Siwu è una prescrizione composta da nocciolo di pesca, cartamo, angelica, peonia bianca, ligusticum chuanxiong e rehmannia 1,2 che può essere utilizzata per promuovere il flusso sanguigno e ridurre la detumescenza e il dolore 3,4. Ricerche precedenti hanno scoperto che Taohong Siwu Tang è difficile da preservare e facilmente influenzato dalla muffa e da altri fattori. Inoltre, il decotto clinico comunemente usato è scomodo da trasportare, mentre la procedura di decotto è laboriosa e soggetta a variazioni di qualità. Pertanto, vi è un urgente bisogno di sviluppare una nuova formulazione per le compresse di Taohong Siwu.
Le compresse dispersibili sono quelle che possono essere rapidamente disintegrate in acqua e distribuite in sospensioni uniformi5. Nella medicina tradizionale cinese (MTC), il farmaco principale in compresse dispersibili viene normalmente preparato dalle materie prime della polvere TCM, estratti e altri eccipienti appropriati6. Rispetto ai preparati liquidi convenzionali e alle compresse ordinarie, le compresse dispersibili, come nuova forma di dosaggio, sono più rapidamente assorbite nel corpo umano, presentano una migliore stabilità, sono facili da assumere e trasportare e presentano una serie di caratteristiche benefiche, come la rapida disintegrazione, l'elevata biodisponibilità e la buona uniformità della dispersione 7,8.
Il metodo di progettazione del test ortogonale utilizza una tabella ortogonale per selezionare scientificamente le condizioni di test, organizzare un piano di test ragionevole e quindi utilizzare i concetti matematici di intervallo e varianza per analizzare i risultati del test e generare un piano ottimale 9,10. In questo studio, siamo particolarmente interessati ad alcune caratteristiche chiave: l'uniformità della dispersione, la pulizia e la comparabilità. I disegni sperimentali ortogonali possono anche essere adattati per incorporare un disegno frazionario e fattoriale. Nel presente studio, utilizziamo un disegno sperimentale ortogonale per lo screening e l'ottimizzazione dei tipi di eccipienti, dei rapporti degli eccipienti e dei dati di carico del farmaco per le compresse dispersibili di Taohong Siwu. Rispetto ai decotti tradizionali della medicina cinese, le compresse dispersibili di Taohong Siwu preparate con la metodologia qui descritta sono facili da prendere, facili da conservare e altamente resistenti alla muffa.
Protocol
1. Preparazione dell'estratto di Taohong
- Misura 39,6 g di radice di rehmannia preparata (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g di nocciolo di pesco (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g di cartamo (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g di angelica (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g di radice di peonia bianca (Cynanchum otophyllum Schneid) e 19,8 g di ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), per un totale di 168,3 g di materiali medicinali11, e mettere questi ingredienti in una casseruola di decotto.
- Esegui il decotto tre volte.
- Per ogni round, aggiungere 1.683 ml di acqua e far bollire gli ingredienti per 1,5 ore.
- Unire il filtrato e filtrare il liquido risultante con una garza. Concentrare il liquido in un evaporatore rotante fino ad un volume finale di 400 ml.
- Versare uniformemente il concentrato in una capsula di evaporazione e metterlo a bagnomaria a 90 °C per asciugare l'acqua in eccesso.
- Porre l'estratto addensato in un forno di essiccazione sottovuoto a 85 °C e asciugare per 8 ore fino ad ottenere un estratto secco.
- Successivamente, macinare l'estratto essiccato in polvere in un mortaio, quindi setacciare con un setaccio a 80 maglie.
NOTA: L'estratto secco risultante era sotto forma di una polvere di erbe rosa contenente i quattro ingredienti medicinali.
2. Screening dei filler
- Utilizzare lattosio, amido pre-gelatinizzato e cellulosa microcristallina come riempitivi.
- Utilizzare polivinilpirrolidone reticolato (PVPP) come disintegrante e magnesio stearato come lubrificante.
NOTA: tre formule sono state utilizzate per generare prescrizioni per i test. - Preparare Formula 1: 0,5 g di polvere medicinale e 3,4 g di cellulosa microcristallina (MCC) per produrre il filler e 1 g di PVPP e 0,1 g di magnesio stearato per produrre il lubrificante.
- Preparare Formula 2: 0,5 g di polvere medicinale, 3,4 g di amido pre-gelatinizzato come riempitivo, 1 g di PVPP come disintegrante e 0,1 g di magnesio stearato come lubrificante.
- Preparare Formula 3: 0,5 g di polvere medicinale, 3,4 g di lattosio come riempitivo, 1 g di PVPP come disintegrante e 0,1 g di magnesio stearato come lubrificante.
- Mescolare accuratamente ogni prescrizione e passare attraverso uno schermo a 80 maglie. Posizionare la polvere uniformemente miscelata in una singola macchina per compresse di perforazione e perforare una compressa.
- Testare ogni compressa separatamente. Introdurre la compressa in un becher con 1 L di acqua distillata a 37 °C.
- Posizionare il becher in un tester di dissoluzione (Tabella dei materiali).
- Avviare il tester di dissoluzione e cronometrare la reazione. Quando le compresse sono completamente disintegrate, arrestare il timer e osservare se le compresse sono uniformemente disperse.
NOTA: Abbiamo considerato il tempo di disintegrazione e l'uniformità di dispersione come indicatori negli esperimenti successivi. I dati derivanti da ciascuna prescrizione sono riportati nella tabella 1.
3. Selezione disintegrante
- Mescolare i tre eccipienti in coppia per creare tre diverse prescrizioni e testare le combinazioni.
- Preparare la formulazione 1 con PVPP e idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (L-HPC) (1:1).
- Preparare la formulazione 2 con L-HPC e carbossimetilamido sodico (CMS-NA) (1:1).
- Preparare la formulazione 3 con PVPP e CMS-Na (1:1).
- Mescolare accuratamente ogni prescrizione e passare attraverso uno schermo a 80 maglie. Posizionare la polvere uniformemente miscelata in una singola macchina per compresse di perforazione.
- Indagare l'aspetto e la forma delle compresse. Posizionare le compresse su uno sfondo bianco e osservare se l'aspetto del colore è uniforme. Misurare il tempo di disintegrazione secondo i passaggi 2.7-2.9.
NOTA: i risultati sono riportati nella tabella 2.
4. Ottimizzazione del dosaggio filler e disintegrante
- Ottimizzare il dosaggio specifico dei filler (fase 2) e dei disintegranti (fase 4) eseguendo un esperimento ortogonale utilizzando il dosaggio di cellulosa microcristallina come fattore A, il dosaggio di polivinilpirrolidone reticolato come fattore B, il dosaggio di carbossimetilcellulosa sodica come fattore C e l'errore in bianco come fattore D.
- Preparare gli eccipienti secondo la Tabella 3. Pesare gli eccipienti separatamente e mescolare uniformemente le tre formulazioni.
- Passare le formulazioni attraverso un setaccio con un diametro dello schermo di 0,18 mm.
- Premere le formulazioni in compresse. Misurare il tempo di disintegrazione secondo i passaggi 2.7-2.9.
NOTA: Le Tabelle 3 e 4 mostrano la disposizione a livello fattoriale e la disposizione dell'esperimento ortogonale. - Importa i dati ottenuti in un software di fogli di calcolo per l'analisi dei dati.
Nota : la tabella 5 mostra i risultati dell'analisi della varianza e la figura 1 mostra le tendenze per ogni indice di test.
5. Screening del carico di droga
NOTA: A seguito dei test di riempimento e disintegrazione, i contenuti ottimali di cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido di sodio e magnesio stearato sono stati determinati rispettivamente a 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g e 0,1 g.
- Mantenendo costante il contenuto relativo del riempitivo, del disintegrante e del lubrificante, preparare la prescrizione 1 con 1 g di polvere medicinale, la prescrizione 2 con 1,5 g di polvere medicinale, la prescrizione 3 con 2 g di polvere medicinale e la prescrizione 4 con 2,5 g di polvere medicinale.
- Mescolare accuratamente la polvere, l'agente di riempimento, il disintegrante e il lubrificante utilizzati in ogni prescrizione e passare attraverso un setaccio a 80 maglie.
- Premere le compresse e posizionare una compressa nel tester del tempo di disintegrazione.
- Avviare lo strumento e il tempo; Arrestare il timer dopo che il tablet si è completamente disintegrato.
NOTA: Lo schema di prescrizione è mostrato nella Tabella 6.
6. Valutazione della qualità delle compresse dispersibili Taohong Siwu
- Valutazione dell'aspetto
NOTA: Secondo i requisiti dell'edizione 2020 della Regola generale della farmacopea cinese 010112, l'aspetto della compressa deve essere completo e liscio e il colore deve essere uniforme.- Selezionare a caso sei pezzi da ciascuno dei tre lotti per osservare se la superficie del foglio dispersibile è liscia e il colore è uniforme.
- Variazione di peso
- Per la valutazione del peso umido, prendere 20 compresse da ciascun lotto e determinare con precisione il peso totale. Determinare il peso medio della compressa.
- Pesare ogni compressa separatamente.
- Confrontare il peso di ciascuna compressa con il peso medio.
NOTA: la differenza tra il peso medio e il peso di una singola compressa non deve superare 0,30 g ± 7,5%. La differenza di peso non deve superare quella di due compresse e il peso di nessuna singola compressa deve superare il limite di un fattore di uno.
- Test di uniformità di disintegrazione e dispersione
NOTA: Secondo le disposizioni della Regola Generale 0921 della Farmacopea Cinese12, abbiamo determinato il tempo di disintegrazione per ogni lotto di compresse.- Appendere una gondola su una staffa con l'albero in acciaio inossidabile all'estremità superiore. Immergere l'apparecchio in un becher da 1 litro e regolare la posizione della gondola in modo che lo schermo si trovi a 25 mm dal fondo del becher quando scende nel punto più basso.
- Riempire il becher con acqua a una temperatura di 37 °C ± 1 °C e regolare l'altezza del livello dell'acqua in modo che il setaccio si trovi 15 mm sotto la superficie dell'acqua quando la gondola sale al suo punto più alto. Assicurarsi che la parte superiore della gondola non sia immersa nella soluzione in nessun punto.
- Prendere sei compresse da ogni lotto di prova e metterle in un tubo di vetro nella gondola.
- Attivare il tester di dissoluzione.
NOTA: Ogni compressa deve essere completamente disintegrata entro 15 minuti. - Se una compressa non è completamente disintegrata, prendere altre sei compresse per un nuovo test. Tutte le compresse devono soddisfare le normative richieste.
7. Caratterizzazione
- Condizioni cromatografiche
- Utilizzare una colonna cromatografica con una colonna di 2,1 mm x 100 mm (ad esempio, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Utilizzare una fase mobile di acetonitrile (A) al 100% e soluzione acquosa di acido fosforico allo 0,5% (B).
- Per l'eluizione del gradiente, utilizzare il seguente programma di eluizione: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%) %), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Utilizzare una portata di 0,2 mL/min, una lunghezza d'onda di rilevamento di 260 nm, una temperatura della colonna di 30 °C e un volume di iniezione di 2 μL.
- Preparazione della soluzione
- Preparare una soluzione di riferimento per l'amigdalina. Sciogliere l'amigdalina in metanolo ad una concentrazione di 0,2 mg·mL−1.
- Preparare una soluzione di prova.
- Per ogni campione, frantumare cinque compresse con un mortaio e porre in un matraccio tarato da 25 ml con 25 ml di metanolo all'80%, volumetrico in scala.
- Ultrasuoni ogni campione a 150 W e 40 kHz per 30 minuti per dissolversi.
- Raffreddare ogni campione a temperatura ambiente, quindi aggiungere l'80% di metanolo a un volume totale di 25 ml.
- Infine, filtrare il campione con una membrana microporosa (0,22 μm). Utilizzare il substrato come prodotto per il test.
- Analisi delle relazioni lineari
- Prelevare 1 mL della soluzione di riferimento e filtrare con una membrana filtrante microporosa (0,22 μm).
- Trasferire 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL e 3 μL della soluzione di riferimento nella colonna cromatografica ed eseguire la cromatografia come descritto nel paragrafo 7.1.
- Iniettare il campione e registrare l'area del picco.
- Eseguire la regressione lineare utilizzando l'area di picco (y) e il volume di iniezione (x) come variabili.
NOTA: L'equazione di regressione ottenuta è stata y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), indicando così che l'amigdalina presenta una buona relazione lineare nell'intervallo 0,0492-0,3101 mg. La figura 2 mostra la curva standard.
- Test di precisione
- Iniettare 2 μL della soluzione di riferimento (preparata come descritto al punto 5.2.1) nel cromatografo sei volte consecutive.
- Registrare l'area del picco e calcolare il valore della deviazione standard relativa (RSD).
NOTA: Il valore RSD misurato per l'area di picco dell'amigdalina era del 2,7%, indicando così che lo strumento mostrava una buona precisione.
- Esperimenti di ripetibilità
- Per valutare la ripetibilità, macinare 30 compresse dispersibili in una polvere fine e mescolare insieme le polveri risultanti.
- Dividere la polvere in pool in sei lotti del peso di circa 1 g ciascuno.
- Preparare la soluzione campione come descritto al punto 7.2.2.
- Iniettare 2 μL di ciascun campione, registrare l'area del picco e calcolare il valore RSD.
NOTA: Il valore RSD dell'area di picco misurato era dell'1,8%, indicando così che il metodo mostrava una buona ripetibilità.
- Esperimenti di stabilità
- Utilizzando la stessa soluzione campione, iniettare 2 μL di soluzione a 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h e 14 h.
- Registrare l'area di picco e calcolare il valore RSD.
NOTA: Il valore RSD misurato dell'area di picco dell'amigdalina era del 2,8%, indicando così che la soluzione di prova era stabile per 24 ore a temperatura ambiente.
- Test di recupero del campione
- Prelevare sei campioni di compresse dispersibili e preparare le soluzioni campione secondo il metodo descritto al punto 7.2.2.
- Aggiungere 1 mL della sostanza di controllo allo stesso flacone per iniezione, misurare il contenuto del campione secondo le condizioni descritte al paragrafo 7.1 e calcolare la velocità di recupero.
NOTA: L'analisi ha mostrato che il tasso medio di recupero dell'amigdalina (n = 6) era del 101% e che il valore RSD era del 2,8%, indicando così che il metodo mostrava una buona precisione.
- Determinazione del contenuto del campione
- Utilizzare tre lotti di compresse dispersibili per preparare le soluzioni campione secondo il metodo indicato al punto 7.2.2.
- Iniettare 2 μL di ciascun campione nelle condizioni cromatografiche descritte al paragrafo 7.1.
- Registrare l'area di picco e misurare il contenuto.
NOTA: Il contenuto medio di amigdalina nei tre lotti di compresse dispersibili era di 0,257 mg/compressa.
- Determinazione dello scioglimento
- Prendi sei lotti di compresse dispersibili e misura il tasso di dissoluzione secondo il metodo small cup per la determinazione della dissoluzione descritto nell'edizione 2020 della Farmacopea cinese12.
- Utilizzare 0,1 M di acido cloridrico (250 ml) come mezzo di dissoluzione ed eseguire la prova a 37 °C ± 0,5 °C e 100 giri/min per 50 minuti.
- Far passare immediatamente i campioni attraverso una membrana microporosa (0,22 μm).
- Iniettare e analizzare secondo le condizioni cromatografiche descritte al paragrafo 7.1.
- Registrare l'area di picco e il tasso di dissoluzione.
NOTA: I tassi di dissoluzione dei sei lotti di campioni sono stati rispettivamente del 98%, 99%, 96%, 97%, 97% e 98%.
Representative Results
In questo studio, abbiamo usato un metodo tradizionale per preparare estratti liquidi di decotto Taohong Siwu e preparato una polvere di erbe per concentrazione e essiccazione. Mantenendo invariata la polvere a base di erbe, il disintegrante e il lubrificante, abbiamo esaminato l'r-lattosio, l'amido pregelatinizzato e la cellulosa microcristallina come riempitivi per determinare il tempo di disintegrazione. Sebbene il tempo di disintegrazione con il lattosio come disintegrante fosse migliore di quello con amido pregelatinizzato e cellulosa microcristallina, la durezza e la finitura superficiale non soddisfacevano gli standard richiesti; Pertanto, la cellulosa microcristallina è stata selezionata come riempitivo.
Per selezionare un disintegrante appropriato, abbiamo stabilito tre prescrizioni con la stessa polvere di erbe, riempitivo e lubrificante: prescrizione 1 (polivinilpirrolidone reticolato e idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione), prescrizione 2 (idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione e amido carbossimetilico di sodio) e prescrizione 3 (polivinilpirrolidone reticolato e amido carbossimetilico sodico); Il rapporto era di 1:1 in ciascun caso. Prendendo l'aspetto, il tempo di disintegrazione e l'uniformità di dispersione come indicatori di ispezione, abbiamo scoperto che il tempo di disintegrazione combinato e l'uniformità di dispersione del polivinilpirrolidone reticolato e del sodio erano ottimali. Successivamente, abbiamo eseguito test ortogonali per identificare il contenuto ottimale di riempitivo e disintegrante. I migliori risultati sono stati ottenuti con 4,4 g di cellulosa microcristallina (MCC, fattore A), 1,8 g di polivinilpirrolidone reticolato (PVPP, fattore B) e 1,2 g di carbossimetilamido di sodio (CMS-Na, fattore C). Una volta identificato il dosaggio ottimale e le proporzioni di filler e disintegrante, abbiamo successivamente identificato la quantità ottimale di polvere a base di erbe studiando il tempo di disintegrazione, l'uniformità di dispersione e la durezza di diverse proporzioni. La figura 3 mostra che le quattro prescrizioni hanno superato la valutazione dell'uniformità della dispersione. Tuttavia, con un carico di farmaco maggiore, abbiamo osservato un tempo di disintegrazione più lungo e una riduzione dell'imbracatura. La prescrizione finale è stata identificata come 1,5 g di polvere medicinale, 4,4 g di cellulosa microcristallina, 1,8 g di polivinilpirrolidone reticolato, 1,2 g di amido carbossimetilico di sodio e 0,1 g di magnesio stearato. La specifica finale era di 0,30 g per compressa e quattro compresse per somministrazione (tre volte al giorno); Ciò equivaleva a 1,068 g di droga grezza.
La determinazione del contenuto e il test di dissoluzione hanno mostrato che il contenuto di amigdalina in ciascuna compressa dispersibile era di 0,257 mg. Nel test di dissoluzione, i tassi di dissoluzione dei sei lotti di compresse dispersibili a 50 minuti sono stati rispettivamente del 98%, 99%, 96%, 97%, 97% e 98%, indicando così che il tasso di dissoluzione delle compresse dispersibili di Taohong Siwu era buono.
Figura 1: L'andamento medio degli indici di prova. Il grafico di tendenza medio per gli indicatori di test. Il fattore A nella figura è il contenuto della polvere di medicinale Taohong Siwu, il fattore B è il contenuto di PVPP, il fattore C è il contenuto di CMS-Na e il fattore D è il gruppo di errore vuoto. I numeri in ciascun fattore rappresentano contenuti diversi (vedere la Tabella 3 per i dettagli). Il valore sull'asse y rappresenta il valore K e valori K più bassi indicano risultati migliori. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Curva standard del laetrile. La curva standard dell'amigdalina, con l'asse x che rappresenta il volume di iniezione e l'asse y che rappresenta l'area del picco. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Risultati dello screening del carico di droga. Questa figura mostra i risultati del carico di droga; L'asse y sinistro è il tempo, l'asse y destro è la durezza e le quattro prescrizioni sull'asse x rappresentano diversi volumi di carico del farmaco. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| numero di serie | Polvere medicinale (g) | PVPP (g) | MCC (g) | amido pregelatinizzato (g) | lattosio (g) | Limite di tempo di disintegrazione (i) | Esterno |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | pulito | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | pulito | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | comune |
Tabella 1: Risultati della selezione del riempitivo. Il contenuto principale del farmaco e il dosaggio PVPP nelle tre prescrizioni sono rimasti invariati; la prescrizione 1 ha usato MCC come riempitivo, la prescrizione 2 ha usato amido pregelatinizzato come riempitivo e la prescrizione 3 ha usato il lattosio come riempitivo. Da questi, il lattosio come riempitivo aveva il tempo di disintegrazione più breve, ma la lucentezza non era all'altezza.
| Prescrizione disintegrante | Esterno | Limite di tempo di disintegrazione (i) | Uniformità di dispersione (s) |
| PVPP+L-HPC | pulito | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-NA | pulito | 40 | 52 |
| PVPP+CMS-NA | pulito | 42 | 40 |
Tabella 2: Screening combinato disintegrante. In condizioni in cui il farmaco principale e il filler sono rimasti invariati, sono state testate diverse combinazioni disintegranti in termini di limite di tempo di disintegrazione e uniformità di dispersione. La prescrizione 1 era PVPP + L-HPC, la prescrizione 2 era L-HPC + CMS-Na e la prescrizione 3 era PVPP + CMS-Na, tra cui la combinazione di PVPP + CMS-Na aveva il limite di tempo di disintegrazione più breve.
| Livello | A (g) | B (g) | C (g) | D g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | vuoto |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | vuoto |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | vuoto |
Tabella 3: Livelli dei fattori per i disegni ortogonali. Il dosaggio del farmaco principale di ogni prescrizione è rimasto invariato. Il fattore A è il dosaggio del riempitivo MCC, il fattore B è il dosaggio di PVPP, il fattore C è il dosaggio di CMS-Na e il fattore D è l'errore in bianco.
| Numerazione | A (g) | B (g) | C (g) | D (vuoto) | Limite di tempo di disintegrazione (i) |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| primario e secondario | RA>RD>RB>RC |
Tabella 4: Disposizione sperimentale ortogonale e risultati sperimentali.
| Fonte di varianza | Somma delle deviazioni al quadrato | gradi di libertà | quadrato medio | Valore F | Salienza |
| Un | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0,05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0,05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0,05 |
| D (errore) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabella 5: Risultati dell'analisi della varianza.
| Prescrizione | Polvere medicinale (g) | MCC (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | Stearato di magnesio (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabella 6: Formulazioni di carico di farmaci. Il dosaggio di MCC, PVPP e CMS-Na per ogni prescrizione è rimasto invariato. Il dosaggio del farmaco principale nella prescrizione 1 era di 1 g, nella prescrizione 2 era di 1,5 g, nella prescrizione 3 era di 2 g e nella prescrizione 4 era di 2,5 g.
| Numero di lotto | Esterno | Peso medio del foglio (g) | Differenza di peso (g) | Durezza media (N) | Limite di tempo di disintegrazione (i) | Uniformità di dispersione (s) |
| 20220710 | pulito | 0.1978 | qualificato | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | pulito | 0.186 | qualificato | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | pulito | 0.1948 | qualificato | 18 | 29 | 32 |
Tabella 7: Valutazione della qualità delle compresse dispersibili di Taohong Siwu. Per i tre lotti di campioni sono stati eseguiti un'analisi dell'aspetto, un'analisi del peso medio, un controllo della differenza di peso, un controllo della durezza, un controllo del limite di tempo di disintegrazione e un controllo dell'uniformità della dispersione.
Discussion
In questo studio, abbiamo testato l'effetto del dosaggio di filler, disintegranti e polvere medicinale sul tempo di disintegrazione e sull'uniformità di dispersione delle compresse dispersibili utilizzando un design ortogonale. Abbiamo scoperto che la formulazione preferita si è disintegrata rapidamente. Quando abbiamo selezionato il filler più appropriato, abbiamo scoperto che, sebbene il lattosio mostrasse il tempo di disintegrazione più breve, la durezza di queste compresse non era sufficiente. Inoltre, la superficie delle compresse non era abbastanza liscia e c'erano prove di perdita di polvere e compresse sciolte. Come tale, il lattosio non ha soddisfatto i requisiti di un riempitivo appropriato; Pertanto, abbiamo selezionato la cellulosa microcristallina come riempitivo ottimale. La cellulosa microcristallina è un polimero sotto forma di polvere o bastoncini corti con forte fluidità e senza una struttura fibrosa13. Inoltre, la cellulosa microcristallina è inodore, non tossica, facile da disintegrare e non reattiva con i farmaci. Questo polimero è un importante eccipiente nell'industria farmaceutica e può legare in modo efficiente i componenti dei farmaci per promuovere lo stampaggio di farmaci14. Inoltre, questo polimero può facilitare la decomposizione dei componenti del farmaco migliorando la forza del farmaco e viene utilizzato principalmente come eccipiente, riempitivo o modificatore di rilascio del farmaco per la preparazione di compresse di farmaci, granuli di farmaci e capsule di farmaci15,16.
I disintegranti hanno buone proprietà di assorbimento dell'acqua e di rigonfiamento e possono favorire la dispersione uniforme delle compresse dispersibili in acqua. Attualmente, i disintegranti più comunemente usati nelle compresse dispersibili sono L-HPC, PVPP reticolato e CMS-Na17. In questo esperimento, la combinazione di PVPP reticolato e CMS-Na ha mostrato il tempo di disintegrazione più breve. La maggior parte delle compresse dispersibili utilizza due o più disintegranti. Le combinazioni di disintegranti possono migliorare l'effetto di disintegrazione e ridurre i costi18. Durante lo screening del carico di droga, abbiamo scoperto che all'aumentare del carico di droga, la durezza delle compresse diminuiva; Questo effetto può essere correlato alla natura della polvere del medicinale19. Infine, il processo utilizzato per preparare le compresse dispersibili (contenenti quattro ingredienti) è stato ottimizzato per formulazione. Questo è stato seguito dall'indicizzazione del tempo di disintegrazione e dall'uniformità di dispersione. Gli ingredienti finali erano polvere medicinale (17%), cellulosa microcristallina (49%), polivinilpirrolidone reticolato (20%), carbossimetilamido di sodio (13%) e magnesio stearato (1%).
Rispetto ai decotti della medicina tradizionale cinese, le compresse dispersibili possono esercitare buoni effetti terapeutici con elevata biodisponibilità, buona stabilità e facile portabilità, soprattutto per i pazienti che hanno difficoltà a prendere decotti e hanno difficoltà a deglutire20,21. Nella medicina tradizionale cinese, il farmaco principale in compresse dispersibili non è di solito un singolo composto; Piuttosto, il farmaco è composto da una complessa miscela di ingredienti. Inoltre, tali polveri hanno una viscosità relativamente elevata e sono solitamente in grado di assorbire l'umidità. Le compresse ordinarie contenenti polvere di erboristeria cinese come farmaco principale sono associate a un'ampia varietà di problemi, tra cui un lungo tempo di disintegrazione e scarsa uniformità di dispersione, che influenzano l'effetto curativo. Pertanto, nella presente ricerca, abbiamo progettato una nuova formulazione, compresse dispersibili, per il decotto Taohong Siwu per risolvere i problemi associati ai decotti tradizionali, ampliando così la gamma di applicazioni e promuovendo l'assorbimento nel corpo22. In questa ricerca, abbiamo estratto una polvere secca da materiali medicinali applicando il metodo di estrazione dell'acqua. I metodi tradizionali di decotto prevedono ingredienti complessi che possono essere estratti in base ai componenti efficaci e alle caratteristiche dei principi attivi. Inoltre, il contenuto dei principi attivi può essere aumentato in compresse dispersibili. La separazione delle impurità nei materiali medicinali e la conservazione dei loro principi attivi è un problema che dovrebbe essere considerato attentamente durante la preparazione. È anche importante fornire condizioni favorevoli per la preparazione di successive compresse dispersibili. I decotti tradizionali come il decotto Taohong Siwu hanno generalmente un alto contenuto di zucchero. Le polveri a base di erbe possono essere facilmente preparate in modo che assorbano l'umidità. Pertanto, è importante prendere precauzioni durante l'asciugatura durante la preparazione. Inoltre, le compresse finite dovrebbero essere resistenti all'umidità.
Va notato che questo studio ha esaminato solo una componente dell'indice negli esperimenti di determinazione del contenuto; Ciò rappresenta una notevole limitazione di questo studio, sebbene il nostro lavoro fornisca una base chiave per successive ricerche approfondite. Trasformare un decotto di Taohong Siwu in una compressa dispersibile che sia conveniente per i pazienti, più pratica e più fattibile è anche in linea con le tendenze in via di sviluppo nelle preparazioni della medicina tradizionale cinese.
Disclosures
Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.
Acknowledgments
Questa ricerca è stata sostenuta dalla National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82074059), dall'Open Fund for Key Laboratory of Xin'an Medical Ministry of Education, dall'Anhui University of Traditional Chinese Medicine (No.2022XAYX07), dal progetto finanziato dall'Anhui Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Compound Open Fund (No.2019AKLCMF03), dal Anhui Province Academic Leader Reserve Candidate Funding Project (No. 2022H287), e il progetto chiave di ricerca sanitaria provinciale di Anhui (AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
References
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