Summary
Denne artikkelen diskuterer prosessen som brukes til å formulere og forberede Taohong Siwu, en tradisjonell kinesisk medisin, som en dispergerbar tablett. Vi utførte enkeltfaktor- og ortogonale eksperimenter for å screene reseptbelagte hjelpestoffer, optimalisere formuleringsprosessen og produsere dispergerbare Taohong Siwu-tabletter.
Abstract
Her optimaliserer vi prosessen som brukes til å formulere og tilberede dispergerbare Taohong Siwu tabletter og gir grunnlag for å utvide deres kliniske anvendelse. Med dispersjonsensartethet og desintegrasjonstid som indekser for undersøkelse, brukte vi en enkeltfaktortest for å matche og filtrere hjelpestoffkategoriene for Taohong Siwu-tabletter. Formuleringen ble optimalisert av en ortogonal testdesign. Innholdet og oppløsningshastigheten av de effektive stoffene i dispergerbare Taohong Siwu tabletter når de ble tilberedt med optimaliserte resepter, ble bestemt ved ultrahøy ytelse væskekromatografi (UPLC), og den optimale fremstillingsprosessen ble bestemt.
Den optimale sammensetningen for dispergerbare Taohong Siwu tabletter var 17 % Taohong Siwu ekstraktpulver, 1 % magnesiumstearat, 49 % mikrokrystallinsk cellulose, 20 % kryssbundet polyvinylpyrrolidon og 13 % natriumkarboksymetylstivelse. Når dispergerbare Taohong Siwu tabletter ble tilberedt ved direkte kompresjon og det optimaliserte reseptbelagte pulveret ble jevnt fordelt innen 3 minutter, nådde oppløsningshastigheten mer enn 90% innen 50 minutter. Når de tilberedes i henhold til de optimaliserte metodene, oppløses dispergerbare Taohong Siwu tabletter raskt i vann med god dispersjon, ensartethet og kontrollerbar kvalitet.
Introduction
Taohong Siwu decoction er en resept sammensatt av ferskenkjerne, saflor, angelica, hvit pioner, ligusticum chuanxiong og rehmannia 1,2 som kan brukes til å fremme blodstrømmen og redusere detumescence og smerte 3,4. Tidligere forskning har funnet at Taohong Siwu Tang er vanskelig å bevare og lett påvirket av mugg og andre faktorer. Videre er den vanlige kliniske avkoket ubeleilig å transportere, mens avkokprosedyren er arbeidskrevende og utsatt for variasjoner i kvalitet. Derfor er det et presserende behov for å utvikle en ny formulering for Taohong Siwu tabletter.
Dispergerbare tabletter er de som raskt kan oppløses i vann og fordeles i ensartede suspensjoner5. I tradisjonell kinesisk medisin (TCM) fremstilles hovedstoffet i dispergerbare tabletter normalt fra råmaterialene til TCM-pulveret, ekstrakter og andre passende hjelpestoffer6. Sammenlignet med konvensjonelle flytende preparater og vanlige tabletter, absorberes dispergerbare tabletter, som en ny doseringsform, raskere i menneskekroppen, utviser bedre stabilitet, er enkle å ta og transportere, og utviser en rekke fordelaktige egenskaper, som rask oppløsning, høy biotilgjengelighet og god dispersjonsuniformitet 7,8.
Den ortogonale testdesignmetoden bruker en ortogonal tabell for vitenskapelig å velge testforholdene, arrangere en rimelig testplan, og deretter bruke de matematiske begrepene rekkevidde og varians for å analysere testresultatene og generere en optimal plan 9,10. I denne studien er vi spesielt interessert i visse nøkkelegenskaper: ensartet spredning, ryddighet og sammenlignbarhet. Ortogonale eksperimentelle design kan også tilpasses for å innlemme en brøkdel og faktoriell design. I denne studien bruker vi et ortogonalt eksperimentelt design for å screene og optimalisere hjelpestofftyper, hjelpestoffforhold og legemiddelbelastningsdata for dispergerbare Taohong Siwu-tabletter. Sammenlignet med tradisjonelle avkok av kinesisk medisin, er de dispergerbare Taohong Siwu-tablettene fremstilt av metodikken beskrevet her, enkle å ta, enkle å bevare og svært motstandsdyktige mot mugg.
Protocol
1. Fremstilling av Taohong-ekstraktet
- Mål 39,6 g forberedt rehmanniarot (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. eks Fisch. et Mey.), 29,7 g ferskenkjerne (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g saflor (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g kvann (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g hvit pionerrot (Cynanchum otophyllum Schneid) og 19,8 g ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalt 168,3 g medisinske materialer11, og legg disse ingrediensene i en avkok gryte.
- Utfør avkok tre ganger.
- For hver runde, tilsett 1,683 ml vann, og kok ingrediensene i 1,5 time.
- Kombiner filtratet, og filtrer den resulterende væsken med gasbind. Konsentrer væsken i en roterende fordamper til et endelig volum på 400 ml.
- Hell konsentratet jevnt i en fordampningsskål, og legg det i et vannbad ved 90 °C for å tørke overflødig vann.
- Plasser det fortykkede ekstraktet i en vakuumtørkeovn ved 85 °C, og tørk i 8 timer for å oppnå et tørt ekstrakt.
- Deretter maler du det tørkede ekstraktet i pulver i en mørtel, og sikter deretter med en 80-masket sil.
MERK: Det resulterende tørre ekstraktet var i form av et rosa urtepulver som inneholder de fire medisinske ingrediensene.
2. Screening av fyllstoffene
- Bruk laktose, pre-gelatinisert stivelse og mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoffer.
- Bruk tverrbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP) som oppløsningsmiddel og magnesiumstearat som smøremiddel.
MERK: Tre formler ble brukt til å generere resepter for testing. - Forbered formel 1: 0,5 g medisinsk pulver og 3,4 g mikrokrystallinsk cellulose (MCC) for å produsere fyllstoffet og 1 g PVPP og 0,1 g magnesiumstearat for å produsere smøremiddelet.
- Forbered formel 2: 0,5 g medisinsk pulver, 3,4 g pre-gelatinisert stivelse som fyllstoff, 1 g PVPP som desintegrant og 0,1 g magnesiumstearat som smøremiddel.
- Forbered formel 3: 0,5 g medisinsk pulver, 3,4 g laktose som fyllstoff, 1 g PVPP som desintegrant og 0,1 g magnesiumstearat som smøremiddel.
- Bland hver resept grundig, og pass gjennom en 80-mesh skjerm. Plasser det jevnt blandede pulveret i en enkelt hulltablettmaskin, og stans ut en tablett.
- Test hver tablett separat. Legg tabletten i et beger med 1 l destillert vann på 37 °C.
- Plasser begeret i en oppløsningstester (materialfortegnelse).
- Start oppløsningstesteren, og ta tiden på reaksjonen. Når tablettene er helt oppløst, stopp timeren og se om tablettene er jevnt fordelt.
MERK: Vi vurderte desintegrasjonstiden og spredningsensartetheten som indikatorer i de påfølgende forsøkene. Dataene fra hver forskrivning er gjengitt i tabell 1.
3. Disintegrant utvalg
- Bland de tre hjelpestoffene i par for å lage tre forskjellige resepter, og test kombinasjonene.
- Forbered formulering 1 med PVPP og lavsubstituert hydroksypropylcellulose (L-HPC) (1: 1).
- Forbered formulering 2 med L-HPC og karboksymetylstivelsesnatrium (CMS-NA) (1:1).
- Forbered formulering 3 med PVPP og CMS-Na (1:1).
- Bland hver resept grundig, og pass gjennom en 80-mesh skjerm. Plasser det jevnt blandede pulveret i en enkelt hulltablettmaskin.
- Undersøk utseendet og formen på tablettene. Plasser tablettene på hvit bakgrunn, og observer om fargens utseende er jevnt. Mål desintegrasjonstiden i henhold til trinn 2.7-2.9.
MERK: Resultatene er vist i tabell 2.
4. Optimalisering av fyllstoffet og disintegrant dosering
- Optimaliser den spesifikke doseringen av fyllstoffene (trinn 2) og desintegrantene (trinn 4) ved å utføre et ortogonalt eksperiment ved bruk av doseringen av mikrokrystallinsk cellulose som faktor A, doseringen av tverrbundet polyvinylpyrrolidon som faktor B, doseringen av natriumkarboksymetylcellulose som faktor C og den tomme feilen som faktor D.
- Forbered hjelpestoffene i henhold til tabell 3. Vei hjelpestoffene separat, og bland de tre formuleringene jevnt.
- Før formuleringene gjennom en sigte med en skjermdiameter på 0,18 mm.
- Trykk formuleringene i tabletter. Mål desintegrasjonstiden i henhold til trinn 2.7-2.9.
MERK: Tabell 3 og tabell 4 viser faktornivåarrangementet og det ortogonale eksperimentarrangementet. - Importer dataene som er hentet inn i regnearkprogramvare for dataanalyse.
MERK: Tabell 5 viser resultatene av variansanalysen, og figur 1 viser trendene for hver testindeks.
5. Screening av legemiddelbelastningen
MERK: Etter filler- og desintegranttestene ble det optimale innholdet av mikrokrystallinsk cellulose, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylstivelse og magnesiumstearat bestemt til henholdsvis 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g og 0,1 g.
- Mens du holder det relative innholdet i fyllstoffet, desintegranten og smøremiddelet konstant, utarbeide resept 1 med 1 g medisinsk pulver, resept 2 med 1,5 g medisinsk pulver, resept 3 med 2 g medisinsk pulver og resept 4 med 2,5 g medisinsk pulver.
- Bland pulveret, fyllemiddelet, desintegranten og smøremiddelet som brukes i hver resept, og pass gjennom en 80-maskers sil.
- Trykk på tablettene, og legg en tablett i desintegrasjonstidstesteren.
- Start instrumentet og tiden; Stopp timeren etter at tabletten er helt oppløst.
MERK: Reseptskjemaet er vist i tabell 6.
6. Kvalitetsvurdering av Taohong Siwu dispergerbare tabletter
- Utseende evaluering
MERKNAD: I henhold til kravene i 2020-utgaven av den kinesiske farmakopéens generelle regel 010112, skal utseendet på tabletten være komplett og glatt, og fargen skal være jevn.- Velg tilfeldig seks stykker fra hver av de tre batchene for å observere om overflaten på det dispergerbare arket er glatt og fargen er jevn.
- Vekt variasjon
- For evaluering av våtvekten, ta 20 tabletter fra hver batch, og bestem totalvekten nøyaktig. Bestem gjennomsnittlig tablettvekt.
- Vei hver tablett separat.
- Sammenlign vekten av hver tablett med gjennomsnittsvekten.
MERK: Forskjellen mellom gjennomsnittsvekten og vekten av en individuell tablett bør ikke overstige 0,30 g ± 7,5 %. Forskjellen i vekt bør ikke overstige den for to tabletter, og vekten av ingen enkelt tablett bør overstige grensen med en faktor på en.
- Desintegrasjon og dispersjon ensartethet tester
MERK: I henhold til bestemmelsene i generell regel 0921 i den kinesiske farmakopéen12, bestemte vi desintegrasjonstiden for hver batch tabletter.- Heng en gondol på en brakett med skaftet i rustfritt stål i den øvre enden. Senk apparatet i et 1 L beger, og juster gondolens posisjon slik at skjermen er 25 mm fra bunnen av begeret når den faller til sitt laveste punkt.
- Fyll begeret med vann ved en temperatur på 37 °C ± 1 °C, og juster høyden på vannstanden slik at sikten er 15 mm under vannoverflaten når gondolen stiger til sitt høyeste punkt. Forsikre deg om at toppen av gondolen ikke er nedsenket i løsningen på noe tidspunkt.
- Ta seks tabletter fra hver testbatch, og legg dem i et glassrør i gondolen.
- Aktiver oppløsningstesteren.
MERK: Hver tablett må være helt oppløst innen 15 minutter. - Hvis en tablett ikke er helt oppløst, ta deretter ytterligere seks tabletter for re-testing. Alle tablettene må oppfylle de nødvendige forskriftene.
7. Karakterisering
- Kromatografiske forhold
- Bruk en kromatografisk kolonne med en kolonne på 2,1 mm x 100 mm (f.eks. ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Bruk en mobil fase med 100% acetonitril (A) og 0,5% fosforsyrevandig løsning (B).
- For helningseluering, bruk følgende elueringsprogram: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Bruk en strømningshastighet på 0,2 ml/min, en deteksjonsbølgelengde på 260 nm, en kolonnetemperatur på 30 °C og et injeksjonsvolum på 2 μL.
- Forberedelse av løsninger
- Forbered en amygdalin referanseløsning. Løs opp amygdalinet i metanol i en konsentrasjon på 0,2 mg·ml−1.
- Forbered en testløsning.
- For hver prøve, knus fem tabletter med en mørtel, og legg i en 25 ml volumetrisk kolbe med 25 ml 80% metanol, volumetrisk til skala.
- Ultralyd hver prøve ved 150 W og 40 kHz i 30 minutter for å oppløse.
- Avkjøl hver prøve til romtemperatur, og tilsett deretter 80% metanol til et totalt volum på 25 ml.
- Filtrer til slutt prøven med en mikroporøs membran (0,22 μm). Bruk underlaget som produkt for testing.
- Lineær relasjonsanalyse
- Ta 1 ml av referanseløsningen, og filtrer med en mikroporøs filtermembran (0,22 μm).
- Overfør 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL og 3 μL av referanseoppløsningen til kromatografikolonnen, og utfør kromatografi som beskrevet i pkt. 7.1.
- Injiser prøven, og registrer toppområdet.
- Utfør lineær regresjon med toppareal (y) og injeksjonsvolum (x) som variabler.
MERK: Den oppnådde regresjonsligningen var y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), noe som indikerer at amygdalin utviser et godt lineært forhold i området 0,0492-0,3101 mg. Figur 2 viser standardkurven.
- Presisjonstesting
- Injiser 2 mikrol av referanseoppløsningen (tilberedt som beskrevet i pkt. 5.2.1) inn i kromatografen seks ganger etter hverandre.
- Registrer toppområdet, og beregn verdien for det relative standardavviket (RSD).
MERK: Den målte RSD-verdien for toppområdet av amygdalin var 2,7%, noe som indikerer at instrumentet viste god presisjon.
- Eksperimenter med repeterbarhet
- For å evaluere repeterbarheten, mal 30 dispergerbare tabletter til et fint pulver, og bland de resulterende pulverene sammen.
- Del det oppsamlede pulveret i seks omganger som veier ca. 1 g hver.
- Klargjør testoppløsningen som beskrevet i pkt. 7.2.2.
- Injiser 2 μL av hver prøve, registrer toppområdet og beregn RSD-verdien.
MERK: Det målte toppområdet RSD-verdi var 1,8%, noe som indikerer at metoden viste god repeterbarhet.
- Eksperimenter med stabilitet
- Bruk samme testløsning, injiser 2 μL oppløsning ved 0 timer, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 14 timer.
- Registrer toppområdet, og beregn RSD-verdien.
MERK: Den målte RSD-verdien av toppområdet av amygdalin var 2,8%, noe som indikerer at testløsningen var stabil i 24 timer ved romtemperatur.
- Testing av prøveutvinning
- Ta seks prøver av dispergerbare tabletter, og lag testoppløsninger i henhold til metoden beskrevet i pkt. 7.2.2.
- Tilsett 1 ml av kontrollstoffet i samme injeksjonsflaske, mål prøveinnholdet i henhold til betingelsene beskrevet i pkt. 7.1 og beregne gjenvinningsgraden.
MERK: Analysen viste at gjennomsnittlig utvinningsgrad av amygdalin (n = 6) var 101% og at RSD-verdien var 2,8%, noe som indikerer at metoden viste god nøyaktighet.
- Bestemmelse av eksempelinnholdet
- Bruk tre partier dispergerbare tabletter til å tilberede testoppløsninger i samsvar med metoden gitt i pkt. 7.2.2.
- Injiser 2 μl av hver prøve under kromatografiske forhold beskrevet i pkt. 7.1.
- Ta opp toppområdet, og mål innholdet.
MERK: Gjennomsnittlig innhold av amygdalin i de tre batchene av dispergerbare tabletter var 0,257 mg / tablett.
- Bestemmelse om oppløsning
- Ta seks partier dispergerbare tabletter, og mål oppløsningshastigheten i henhold til den lille koppmetoden for oppløsningsbestemmelse beskrevet i 2020-utgaven av kinesisk farmakopé12.
- Bruk 0,1 M saltsyre (250 ml) som oppløsningsmedium, og utfør testingen ved 37 °C ± 0,5 °C og 100 o/min i 50 minutter.
- Pass straks prøvene gjennom en mikroporøs membran (0,22 μm).
- Injiser og test i henhold til kromatografiske forhold beskrevet i pkt. 7.1.
- Registrer toppområdet og oppløsningshastigheten.
MERK: Oppløsningsgraden for de seks partiene av prøvene var henholdsvis 98%, 99%, 96%, 97%, 97% og 98%.
Representative Results
I denne studien brukte vi en tradisjonell metode for å fremstille flytende ekstrakter av Taohong Siwu-avkok og fremstilt et urtepulver ved konsentrasjon og tørking. Ved å holde urtepulveret, desintegrant og smøremiddel uendret, screenet vi r-laktose, pregelatinisert stivelse og mikrokrystallinsk cellulose som fyllstoffer for å bestemme desintegrasjonstiden. Selv om desintegrasjonstiden med laktose som desintegrant var bedre enn den med pregelatinisert stivelse og mikrokrystallinsk cellulose, oppfylte hardheten og overflatefinishen ikke de nødvendige standardene; Dermed ble mikrokrystallinsk cellulose valgt som fyllstoff.
For å velge en passende desintegrant etablerte vi tre resepter med samme urtepulver, fyllstoff og smøremiddel: resept 1 (tverrbundet polyvinylpyrrolidon og lavsubstituert hydroksypropylcellulose), resept 2 (lavsubstituert hydroksypropylcellulose og natriumkarboksymetylstivelse) og resept 3 (tverrbundet polyvinylpyrrolidon og natriumkarboksymetylstivelse); Forholdet var 1:1 i hvert tilfelle. Ved å ta utseende, desintegrasjonstid og dispersjonsuniformitet som inspeksjonsindikatorene, fant vi at den kombinerte desintegrasjonstiden og dispersjonsuniformiteten av tverrbundet polyvinylpyrrolidon og natrium var optimal. Deretter utførte vi ortogonal testing for å identifisere det optimale fyllstoff- og desintegrerende innholdet. De beste resultatene ble oppnådd med 4,4 g mikrokrystallinsk cellulose (MCC, faktor A), 1,8 g tverrbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP, faktor B) og 1,2 g natriumkarboksymetylstivelse (CMS-Na, faktor C). Når vi hadde identifisert den optimale doseringen og proporsjonene av fyllstoff og desintegrant, identifiserte vi den optimale mengden urtepulver ved å undersøke desintegrasjonstiden, dispersjonsuniformiteten og hardheten til forskjellige proporsjoner. Figur 3 viser at de fire forskrivningene besto spredningsuniformitetsvurderingen. Men med en større medikamentbelastning observerte vi en lengre desintegrasjonstid og en reduksjon i sele. Den endelige forskrivningen ble identifisert som 1,5 g medisinsk pulver, 4,4 g mikrokrystallinsk cellulose, 1,8 g tverrbundet polyvinylpyrrolidon, 1,2 g natriumkarboksymetylstivelse og 0,1 g magnesiumstearat. Den endelige spesifikasjonen var 0,30 g per tablett og fire tabletter per administrasjon (tre ganger per dag); Dette tilsvarte 1,068 g av det rå stoffet.
Innholdsbestemmelse og oppløsningstesting viste at innholdet av amygdalin i hver dispergerbare tablett var 0,257 mg. I oppløsningstesten var oppløsningshastigheten for de seks partiene av dispergerbare tabletter ved 50 minutter henholdsvis 98 %, 99 %, 96 %, 97 %, 97 % og 98 %, noe som indikerer at oppløsningshastigheten for dispergerbare Taohong Siwu tabletter var god.
Figur 1: Gjennomsnittlig trend for testindeksene. Det gjennomsnittlige trenddiagrammet for testindikatorene. Faktor A i figuren er innholdet av Taohong Siwu medisinpulver, faktor B er innholdet av PVPP, faktor C er innholdet av CMS-Na, og faktor D er den tomme feilgruppen. Tallene i hver faktor representerer forskjellig innhold (se tabell 3 for detaljer). Verdien på y-aksen representerer K-verdien, og lavere K-verdier indikerer bedre resultater. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 2: Laetrile standardkurve. Standardkurven for amygdalin, med x-aksen som representerer injeksjonsvolumet, og y-aksen som representerer toppområdet. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 3: Resultater fra kartlegging av legemiddelbelastning. Denne figuren viser resultatene av legemiddelbelastningen; Den venstre y-aksen er tiden, den høyre y-aksen er hardheten, og de fire reseptene på x-aksen representerer forskjellige legemiddelbelastningsvolumer. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
| serienummer | Legemiddelpulver (g) | PVPP (g) | MCC (g) | Pregelatinisert stivelse (G) | Laktose (G) | Tidsbegrensning(er) for desintegrasjon | Utvendig |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | ren | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | ren | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | vanlig |
Tabell 1: Resultater av valg av fyllstoff. Hovedlegemiddelinnholdet og PVPP-doseringen i de tre forskrivningene var uendret; resept 1 brukte MCC som fyllstoff, resept 2 brukte pregelatinisert stivelse som fyllstoff, og resept 3 brukte laktose som fyllstoff. Fra disse hadde laktose som fyllstoff den korteste desintegrasjonstiden, men glansen var ikke opp til standard.
| Disintegrant resept | Utvendig | Tidsbegrensning(er) for desintegrasjon | Spredning ensartethet (er) |
| PVPP+L-HPC | ren | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-NA | ren | 40 | 52 |
| PVPP + CMS-Na | ren | 42 | 40 |
Tabell 2: Disintegrant kombinasjonsscreening. Under forhold der hovedstoffet og fyllstoffet forble uendret, ble forskjellige desintegrantkombinasjoner testet med hensyn til desintegrasjonstidsbegrensning og dispersjonsuniformitet. Resept 1 var PVPP + L-HPC, resept 2 var L-HPC + CMS-Na, og resept 3 var PVPP + CMS-Na, hvorav kombinasjonen av PVPP + CMS-Na hadde kortest desintegrasjonstidsbegrensning.
| Nivå | A (g) | B (g) | C (g) | D (g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | blank |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | blank |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | blank |
Tabell 3: Faktornivåer for ortogonale design. Doseringen av hovedstoffet i hver resept forblir uendret. Faktor A er doseringen av filler MCC, faktor B er doseringen av PVPP, faktor C er doseringen av CMS-Na, og faktor D er den tomme feilen.
| Nummerering | A (g) | B (g) | C (g) | D (tom) | Tidsbegrensning(er) for desintegrasjon |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| primær og sekundær | RA>RD>RB>RC |
Tabell 4: Ortogonalt eksperimentelt arrangement og eksperimentelle resultater.
| Kilde til varians | Summen av kvadrerte avvik | Frihetsgrader | Gjennomsnittlig firkant | F-verdi | Viktighet |
| En | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0,05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0,05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0,05 |
| D (feil) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabell 5: Resultater fra variansanalyse.
| Resept | Legemiddelpulver (g) | MCC (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | Magnesiumstearat (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabell 6: Formuleringer av legemiddelbelastning. Doseringen av MCC, PVPP og CMS-Na for hver resept forble uendret. Doseringen av hovedmedikamentet i resept 1 var 1 g, i resept 2 var 1,5 g, i resept 3 var 2 g, og i resept 4 var 2,5 g.
| Batchnummer | Utvendig | Gjennomsnittlig arkvekt (g) | Vektforskjell (g) | Gjennomsnittlig hardhet (N) | Tidsbegrensning(er) for desintegrasjon | Spredning ensartethet (er) |
| 20220710 | ren | 0.1978 | Kvalifisert | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | ren | 0.186 | Kvalifisert | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | ren | 0.1948 | Kvalifisert | 18 | 29 | 32 |
Tabell 7: Kvalitetsevaluering av Taohong Siwu tabletter som dispergerer. En utseendeanalyse, gjennomsnittlig vektanalyse, vektforskjellskontroll, hardhetskontroll, desintegrasjonstidsbegrensningskontroll og spredningsuniformitetskontroll ble utført for de tre prøvepartiene.
Discussion
I denne studien testet vi effekten av filler-, disintegrant og medisinsk pulverdosering på desintegrasjonstid og dispersjonsuniformitet av dispergerbare tabletter ved hjelp av en ortogonal design. Vi fant at den foretrukne formuleringen gikk raskt i oppløsning. Ved valg av det mest passende fyllstoffet fant vi at selv om laktose viste den korteste desintegrasjonstiden, var hardheten til disse tablettene ikke tilstrekkelig. Videre var overflaten på tablettene ikke glatt nok, og det var tegn på pulvertap og løse tabletter. Som sådan oppfylte laktose ikke kravene til et passende fyllstoff; Derfor valgte vi mikrokrystallinsk cellulose som det optimale fyllstoffet. Mikrokrystallinsk cellulose er en polymer i form av pulver eller korte stenger med sterk fluiditet og uten fibrøs struktur13. Videre er mikrokrystallinsk cellulose luktfri, giftfri, lett å desintegrere og ikke-reaktiv med rusmidler. Denne polymeren er et viktig hjelpestoff i farmasøytisk industri og kan effektivt binde legemiddelkomponenter for å fremme legemiddelstøping14. Videre kan denne polymeren lette dekomponeringen av legemiddelkomponenter samtidig som den forbedrer legemiddelstyrken og brukes hovedsakelig som hjelpestoff-, fyllstoff- eller legemiddelfrigivelsesmodifikator for fremstilling av legemiddeltabletter, legemiddelgranulater og legemiddelkapsler15,16.
Desintegranter har gode vannabsorpsjons- og hevelsesegenskaper og kan fremme jevn spredning av dispergerbare tabletter i vann. For tiden er de mest brukte desintegrantene i dispergerbare tabletter L-HPC, tverrbundet PVPP og CMS-Na17. I dette eksperimentet viste kombinasjonen av tverrbundet PVPP og CMS-Na den korteste desintegrasjonstiden. De fleste dispergerbare tabletter bruker to eller flere desintegranter. Kombinasjoner av desintegranter kan forbedre desintegrasjonseffekten og redusere kostnadene18. Ved screening av medikamentbelastning fant vi at når stoffbelastningen økte, ble tablettens hardhet redusert; Denne effekten kan være relatert til arten av legemiddelet pulver19. Til slutt ble prosessen som ble brukt til å fremstille de dispergerbare tablettene (inneholdende fire ingredienser) optimalisert ved formulering. Dette ble etterfulgt av indeksering av desintegrasjonstid og spredningsuniformitet. De endelige ingrediensene var medisinsk pulver (17 %), mikrokrystallinsk cellulose (49 %), tverrbundet polyvinylpyrrolidon (20 %), natriumkarboksymetylstivelse (13 %) og magnesiumstearat (1 %).
Sammenlignet med tradisjonelle kinesiske medisinavkok, kan dispergerbare tabletter utøve gode terapeutiske effekter med høy biotilgjengelighet, god stabilitet og enkel bærbarhet, spesielt for pasienter som synes det er vanskelig å ta avkok og opplever vanskeligheter med å svelge20,21. I tradisjonell kinesisk medisin er det viktigste stoffet i dispergerbare tabletter vanligvis ikke en enkelt forbindelse; Snarere er stoffet sammensatt av en kompleks blanding av ingredienser. Videre har slike pulver en relativt høy viskositet og er vanligvis i stand til å absorbere fuktighet. Vanlige tabletter som inneholder kinesisk urtemedisinpulver som hovedmedikament, er forbundet med et bredt spekter av problemer, inkludert lang desintegrasjonstid og dårlig dispersjonsuniformitet, noe som påvirker den kurative effekten. Derfor, i den nåværende forskningen, utviklet vi en ny formulering, dispergerbare tabletter, for Taohong Siwu-avkoket for å løse problemene knyttet til tradisjonelle avkok, og dermed utvide anvendelsesområdet og fremme absorpsjon i kroppen22. I denne undersøkelsen ekstraherte vi et tørt pulver fra medisinske materialer ved å bruke vannutvinningsmetoden. Tradisjonelle avkoksmetoder involverer komplekse ingredienser som kan ekstraheres i henhold til de effektive komponentene og egenskapene til de aktive ingrediensene. Videre kan innholdet av de aktive ingrediensene økes i dispergerbare tabletter. Separasjonen av urenheter i medisinske materialer og bevaring av deres aktive ingredienser er et problem som bør vurderes nøye under tilberedningen. Det er også viktig å gi gunstige forhold for fremstilling av påfølgende dispergerbare tabletter. Tradisjonelle avkok som Taohong Siwu-avkok har generelt et høyt sukkerinnhold. Urtepulver kan lett tilberedes slik at de absorberer fuktighet. Derfor er det viktig å ta forholdsregler ved tørking under preparatet. Videre bør de ferdige tablettene være motstandsdyktige mot fuktighet.
Det skal bemerkes at denne studien bare undersøkte en indekskomponent i innholdsbestemmelseseksperimentene; Dette representerer en betydelig begrensning for denne studien, selv om vårt arbeid gir et sentralt grunnlag for senere dybdeforskning. Å transformere et avkok av Taohong Siwu til en dispergerbar tablett som er praktisk for pasienter, mer praktisk og mer gjennomførbar, er også i tråd med utviklingstrender i tradisjonelle kinesiske medisinpreparater.
Disclosures
Forfatterne oppgir ingen interessekonflikter.
Acknowledgments
Denne forskningen ble støttet av National Natural Science Foundation of China (Grant nr. 82074059), Open Fund for Key Laboratory of Xin'an Medical Ministry of Education, Anhui University of Traditional Chinese Medicine (No.2022XAYX07), Anhui Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Compound Open Fund finansiert prosjekt (No.2019AKLCMF03), Anhui Province Academic Leader Reserve Candidate Funding Project (nr. 2022H287), og Anhui Provincial Health Research Key Project (AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
References
- Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
- Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936 (2018).
- Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
- Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453 (2020).
- Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
- Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
- Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
- Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
- Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005 (2002).
- Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4 (2010).
- Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
- Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
- Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
- Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151 (2019).
- Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
- Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
- Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
- Huba, K., István, A.
- Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181 (2020).
- Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
- Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
- Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).
