Summary
Denna artikel diskuterar processen som används för att formulera och förbereda Taohong Siwu, en traditionell kinesisk medicin, som en dispergerbar tablett. Vi utförde enfaktor- och ortogonala experiment för att screena recepthjälpämnena, optimera formuleringsprocessen och producera dispergerbara Taohong Siwu-tabletter.
Abstract
Här optimerar vi processen som används för att formulera och förbereda dispergerbara Taohong Siwu-tabletter och ger en grund för att utöka deras kliniska tillämpning. Med dispersionsenhetlighet och sönderdelningstid som index för undersökning använde vi ett enfaktortest för att matcha och filtrera hjälpämneskategorierna för Taohong Siwu-tabletter. Formuleringen optimerades genom en ortogonal testdesign. Innehållet och upplösningshastigheterna för de effektiva substanserna i dispergerbara Taohong Siwu-tabletter när de bereddes med optimerade recept bestämdes genom vätskekromatografi med ultrahög prestanda (UPLC) och den optimala beredningsprocessen bestämdes.
Den optimala kompositionen för dispergerbara Taohong Siwu-tabletter var 17% Taohong Siwu-extraktpulver, 1% magnesiumstearat, 49% mikrokristallin cellulosa, 20% tvärbunden polyvinylpyrrolidon och 13% natriumkarboximetylstärkelse. När dispergerbara Taohong Siwu-tabletter framställdes genom direkt kompression och det optimerade receptpulvret dispergerades jämnt inom 3 minuter nådde upplösningshastigheten mer än 90% inom 50 minuter. När de framställs enligt de optimerade metoderna sönderdelas dispergerbara Taohong Siwu-tabletter snabbt i vatten med god dispersionsjämnhet och kontrollerbar kvalitet.
Introduction
Taohong Siwu decoction är ett recept som består av persikakärna, safflor, angelica, vit pion, ligusticum chuanxiong och rehmannia1,2 som kan användas för att främja blodflödet och minska detumescens och smärta 3,4. Tidigare forskning har visat att Taohong Siwu Tang är svår att bevara och lätt påverkas av mögel och andra faktorer. Dessutom är det vanliga kliniska avkoket obekvämt att transportera, medan avkokningsförfarandet är mödosamt och föremål för kvalitetsvariationer. Därför finns det ett brådskande behov av att utveckla en ny formulering för Taohong Siwu tabletter.
Dispergerbara tabletter är de som snabbt kan sönderdelas i vatten och distribueras i enhetliga suspensioner5. I traditionell kinesisk medicin (TCM) framställs huvudläkemedlet i dispergerbara tabletter normalt från råmaterialen i TCM-pulver, extrakt och andra lämpliga hjälpämnen6. Jämfört med konventionella flytande preparat och vanliga tabletter absorberas dispergerbara tabletter, som en ny doseringsform, snabbare i människokroppen, uppvisar bättre stabilitet, är lätta att ta och transportera och uppvisar en rad fördelaktiga egenskaper, såsom snabb sönderdelning, hög biotillgänglighet och god dispersionsjämnhet 7,8.
Den ortogonala testdesignmetoden använder en ortogonal tabell för att vetenskapligt välja testförhållandena, ordna en rimlig testplan och sedan använda de matematiska begreppen intervall och varians för att analysera testresultaten och generera en optimal plan 9,10. I denna studie är vi särskilt intresserade av vissa nyckelegenskaper: dispersionens enhetlighet, snygghet och jämförbarhet. Ortogonala experimentella mönster kan också anpassas för att införliva en fraktionerad och faktoriell design. I den aktuella studien använder vi en ortogonal experimentell design för att screena och optimera hjälpämnen, hjälpämnen och läkemedelsladdningsdata för dispergerbara Taohong Siwu-tabletter. Jämfört med traditionella avkok av kinesisk medicin är de dispergerbara Taohong Siwu-tabletterna framställda med den metod som beskrivs här lätta att ta, lätta att bevara och mycket resistenta mot mögel.
Protocol
1. Beredning av Taohong-extraktet
- Mät 39,6 g beredd rehmanniarot (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. f.d. Fisch. et Mey.), 29,7 g persikokärna (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g safflor (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g angelica (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g vit pionrot (Cynanchum otophyllum Schneid) och 19,8 g ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalt 168,3 g medicinska material11, och placera dessa ingredienser i en avkokgryta.
- Utför avkok tre gånger.
- För varje runda, tillsätt 1,683 ml vatten och koka ingredienserna i 1,5 timmar.
- Kombinera filtratet och filtrera den resulterande vätskan med gasväv. Koncentrera vätskan i en roterande indunstare till en slutlig volym på 400 ml.
- Häll koncentratet jämnt i en indunstningsskål och lägg i ett vattenbad vid 90 °C för att torka överflödigt vatten.
- Placera det förtjockade extraktet i en vakuumtorkugn vid 85 °C och torka i 8 timmar så att ett torrt extrakt erhålls.
- Mal sedan det torkade extraktet till pulver i en murbruk och sikta sedan med en 80-maskig sikt.
OBS: Det resulterande torra extraktet var i form av ett rosa örtpulver innehållande de fyra medicinska ingredienserna.
2. Screening av fyllmedel
- Använd laktos, pre-gelatiniserad stärkelse och mikrokristallin cellulosa som fyllmedel.
- Använd tvärbunden polyvinylpyrrolidon (PVPP) som disintegrant och magnesiumstearat som smörjmedel.
OBS: Tre formler användes för att generera recept för testning. - Förbered formel 1: 0,5 g medicinskt pulver och 3,4 g mikrokristallin cellulosa (MCC) för att producera fyllmedlet och 1 g PVPP och 0,1 g magnesiumstearat för att producera smörjmedlet.
- Förbered formel 2: 0,5 g medicinskt pulver, 3,4 g pregelatiniserad stärkelse som fyllmedel, 1 g PVPP som disintegrant och 0,1 g magnesiumstearat som smörjmedel.
- Förbered formel 3: 0,5 g medicinskt pulver, 3,4 g laktos som fyllmedel, 1 g PVPP som disintegrant och 0,1 g magnesiumstearat som smörjmedel.
- Blanda varje recept noggrant och passera genom en 80-mesh skärm. Placera det jämnt blandade pulvret i en enda stanstablettmaskin och stansa ut en tablett.
- Testa varje tablett separat. Placera tabletten i en bägare med 1 l destillerat vatten på 37 °C.
- Placera bägaren i en upplösningstestare (Materialförteckning).
- Starta upplösningstestaren och ta tid på reaktionen. När tabletterna är helt sönderdelade, stoppa timern och observera om tabletterna är jämnt fördelade.
OBS: Vi betraktade sönderfallstiden och dispersionens enhetlighet som indikatorer i de efterföljande experimenten. Uppgifterna från varje recept anges i tabell 1.
3. Val av disintegrant
- Blanda de tre hjälpämnena i par för att skapa tre olika recept och testa kombinationerna.
- Bered formulering 1 med PVPP och lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa (L-HPC) (1:1).
- Bered formulering 2 med L-HPC och karboximetylstärkelsenatrium (CMS-NA) (1:1).
- Förbered formulering 3 med PVPP och CMS-Na (1:1).
- Blanda varje recept noggrant och passera genom en 80-mesh skärm. Placera det jämnt blandade pulvret i en enda stanstablettmaskin.
- Undersök tabletternas utseende och form. Placera tabletterna på en vit bakgrund och observera om färgens utseende är enhetligt. Mät sönderfallstiden enligt steg 2.7-2.9.
OBS: Resultaten visas i tabell 2.
4. Optimering av fyllnads- och disintegrantdosering
- Optimera den specifika doseringen av fillers (steg 2) och disintegrants (steg 4) genom att utföra ett ortogonalt experiment med dosering av mikrokristallin cellulosa som faktor A, dosering av tvärbunden polyvinylpyrrolidon som faktor B, dosering av natriumkarboximetylcellulosa som faktor C och blankfelet som faktor D.
- Bered hjälpämnena enligt tabell 3. Väg hjälpämnena separat och blanda de tre formuleringarna jämnt.
- För formuleringarna genom en sil med en skärmdiameter på 0,18 mm.
- Tryck formuleringarna i tabletter. Mät sönderfallstiden enligt steg 2.7-2.9.
OBS: Tabell 3 och tabell 4 visar faktornivåarrangemanget och det ortogonala experimentarrangemanget. - Importera data som erhållits till kalkylprogram för dataanalys.
Tabell 5 visar resultaten av variansanalysen och figur 1 visar trenderna för varje testindex.
5. Screening av läkemedelsladdningen
OBS: Efter fyllnads- och disintegranttesterna bestämdes det optimala innehållet av mikrokristallin cellulosa, tvärbunden polyvinylpyrrolidon, natriumkarboximetylstärkelse och magnesiumstearat till 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g respektive 0,1 g.
- Medan du håller det relativa innehållet i fyllmedlet, disintegranten och smörjmedlet konstant, förbered recept 1 med 1 g medicinskt pulver, recept 2 med 1,5 g medicinskt pulver, recept 3 med 2 g medicinskt pulver och recept 4 med 2,5 g medicinskt pulver.
- Blanda noggrant pulver, fyllnadsmedel, disintegrant och smörjmedel som används i varje recept och passera genom en 80-mesh sikt.
- Tryck på tabletterna och placera en tablett i sönderdelningstidstestaren.
- Starta instrumentet och tiden; Stoppa timern efter att tabletten har sönderfallit helt.
OBS: Receptschemat visas i tabell 6.
6. Kvalitetsutvärdering av Taohong Siwu dispergerbara tabletter
- Utseende utvärdering
OBS: Enligt kraven i 2020-upplagan av den kinesiska farmakopéns allmänna regel 010112 ska tablettens utseende vara komplett och slät och färgen ska vara enhetlig.- Välj slumpmässigt sex stycken från var och en av de tre satserna för att observera om ytan på det dispergerbara arket är slät och färgen är enhetlig.
- Viktvariation
- För utvärdering av våtvikten, ta 20 tabletter från varje sats och bestäm noggrant den totala vikten. Bestäm den genomsnittliga tablettvikten.
- Väg varje tablett separat.
- Jämför vikten på varje tablett med medelvikten.
OBS: Skillnaden mellan medelvikt och vikt för en enskild tablett bör inte överstiga 0,30 g ± 7,5%. Viktskillnaden bör inte överstiga den för två tabletter, och vikten av ingen enskild tablett bör överstiga gränsen med en faktor en.
- Deformations- och spridningsuniformitetstester
OBS: Enligt bestämmelserna i den allmänna regeln 0921 i den kinesiska farmakopén12 bestämde vi sönderdelningstiden för varje sats tabletter.- Häng en gondol på en konsol med axeln i rostfritt stål i övre änden. Sänk ner apparaten i en 1 L bägare och justera gondolens position så att skärmen är 25 mm från bägarens botten när den sjunker till sin lägsta punkt.
- Fyll bägaren med vatten vid en temperatur på 37 °C ± 1 °C och justera vattennivåns höjd så att sikten befinner sig 15 mm under vattenytan när gondolen stiger till sin högsta punkt. Se till att toppen av gondolen inte är nedsänkt i lösning när som helst.
- Ta sex tabletter från varje testsats och placera dem i ett glasrör i gondolen.
- Aktivera upplösningstestaren.
OBS: Varje tablett måste vara helt sönderdelad inom 15 minuter. - Om en tablett inte är helt sönderdelad, ta sedan ytterligare sex tabletter för omtestning. Alla tabletter måste uppfylla de nödvändiga bestämmelserna.
7. Karakterisering
- Kromatografiska förhållanden
- Använd en kromatografisk kolonn med en kolonn på 2,1 mm x 100 mm (t.ex. ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Använd en mobil fas av 100% acetonitril (A) och 0,5% fosforsyra vattenlösning (B).
- För gradienteluering, använd följande elueringsprogram: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Använd ett flöde på 0,2 ml/min, en detektionsvåglängd på 260 nm, en kolonntemperatur på 30 °C och en injektionsvolym på 2 μl.
- Beredning av lösning
- Förbered en amygdalinreferenslösning. Lös upp amygdalin i metanol i en koncentration av 0,2 mg·ml-1.
- Förbered en testlösning.
- För varje prov krossas fem tabletter med en mortel och placeras i en 25 ml mätkolv med 25 ml 80 % metanol, i stor skala.
- Ultraljud varje prov vid 150 W och 40 kHz för 30 min att lösa upp.
- Kyl varje prov till rumstemperatur och tillsätt sedan 80% metanol till en total volym på 25 ml.
- Slutligen filtreras provet med ett mikroporöst membran (0,22 μm). Använd substratet som produkt för testning.
- Linjär relationsanalys
- Ta 1 ml av referenslösningen och filtrera med ett mikroporöst filtermembran (0,22 μm).
- Överför 0,5 μl, 1 μl, 1,5 μl, 2 μl, 2,5 μl och 3 μl av referenslösningen till kromatografikolonnen och utför kromatografi enligt beskrivningen i avsnitt 7.1.
- Injicera provet och registrera toppområdet.
- Utför linjär regression med topparean (y) och injektionsvolymen (x) som variabler.
OBS: Den erhållna regressionsekvationen var y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), vilket indikerar att amygdalin uppvisar ett bra linjärt förhållande i intervallet 0,0492-0,3101 mg. Figur 2 visar standardkurvan.
- Precisionsprovning
- Injicera 2 μl av referenslösningen (beredd enligt beskrivningen i avsnitt 5.2.1) i kromatografen sex gånger i följd.
- Registrera topparean och beräkna det relativa standardavvikelsevärdet (RSD).
OBS: Det uppmätta RSD-värdet för topparean av amygdalin var 2,7%, vilket indikerar att instrumentet uppvisade god precision.
- Experiment med repeterbarhet
- För att utvärdera repeterbarheten, slipa 30 dispergerbara tabletter till ett fint pulver och blanda de resulterande pulvret tillsammans.
- Dela det poolade pulvret i sex satser som väger ca 1 g vardera.
- Bered provlösningen enligt beskrivningen i avsnitt 7.2.2.
- Injicera 2 μl av varje prov, registrera topparean och beräkna RSD-värdet.
OBS: Det uppmätta RSD-värdet för topparean var 1,8 %, vilket indikerar att metoden uppvisade god repeterbarhet.
- Stabilitetsexperiment
- Injicera med samma testlösning 2 μl lösning vid 0 timmar, 2 timmar, 4 timmar, 6 timmar, 8 timmar, 12 timmar och 14 timmar.
- Registrera toppområdet och beräkna RSD-värdet.
OBS: Det uppmätta RSD-värdet för topparean av amygdalin var 2,8 %, vilket indikerar att testlösningen var stabil i 24 timmar vid rumstemperatur.
- Test av provåterställning
- Ta sex prover av dispergerbara tabletter och bered testlösningar enligt den metod som beskrivs i avsnitt 7.2.2.
- Tillsätt 1 ml av kontrollämnet till samma injektionsflaska, mät provinnehållet enligt de förhållanden som beskrivs i avsnitt 7.1 och beräkna återvinningshastigheten.
OBS: Analysen visade att den genomsnittliga återhämtningsgraden för amygdalin (n = 6) var 101% och att RSD-värdet var 2,8%, vilket indikerar att metoden uppvisade god noggrannhet.
- Bestämning av provinnehållet
- Använd tre satser dispergerbara tabletter för att bereda testlösningar enligt den metod som anges i avsnitt 7.2.2.
- Injicera 2 μl av varje prov under de kromatografiska förhållanden som beskrivs i punkt 7.1.
- Registrera toppområdet och mät innehållet.
OBS: Det genomsnittliga innehållet av amygdalin i de tre satserna dispergerbara tabletter var 0,257 mg/tablett.
- Beslut om upplösning
- Ta sex satser dispergerbara tabletter och mät upplösningshastigheten enligt metoden med små koppar för upplösningsbestämning som beskrivs i 2020 års utgåva av Chinese Pharmacopoeia12.
- Använd 0,1 M saltsyra (250 ml) som upplösningsmedium och utför testet vid 37 °C ± 0,5 °C och 100 rpm i 50 minuter.
- För omedelbart proverna genom ett mikroporöst membran (0,22 μm).
- Injicera och testa enligt de kromatografiska betingelser som beskrivs i avsnitt 7.1.
- Registrera toppområdet och upplösningshastigheten.
OBS: Upplösningsgraden för de sex provsatserna var 98%, 99%, 96%, 97%, 97% respektive 98%.
Representative Results
I denna studie använde vi en traditionell metod för att förbereda flytande extrakt av Taohong Siwu-avkok och förberedde ett örtpulver genom koncentration och torkning. Genom att hålla örtpulvret, disintegranten och smörjmedlet oförändrat screenade vi r-laktos, pregelatiniserad stärkelse och mikrokristallin cellulosa som fyllmedel för att bestämma sönderdelningstiden. Även om sönderdelningstiden med laktos som disintegrant var bättre än den med pregelatiniserad stärkelse och mikrokristallin cellulosa, uppfyllde hårdheten och ytfinishen inte de erforderliga standarderna; Således valdes mikrokristallin cellulosa som fyllmedel.
För att välja en lämplig disintegrant fastställde vi tre recept med samma växtbaserade pulver, fyllmedel och smörjmedel: recept 1 (tvärbunden polyvinylpyrrolidon och lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa), recept 2 (lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa och natriumkarboximetylstärkelse) och recept 3 (tvärbunden polyvinylpyrrolidon och natriumkarboximetylstärkelse); Förhållandet var 1: 1 i varje fall. Med utseende, sönderdelningstid och dispersionsenhetlighet som inspektionsindikatorer fann vi att den kombinerade sönderdelningstiden och dispersionsenhetligheten hos tvärbunden polyvinylpyrrolidon och natrium var optimal. Därefter utförde vi ortogonala tester för att identifiera det optimala fyllnads- och disintegrantinnehållet. De bästa resultaten erhölls med 4,4 g mikrokristallin cellulosa (MCC, faktor A), 1,8 g tvärbunden polyvinylpyrrolidon (PVPP, faktor B) och 1,2 g natriumkarboximetylstärkelse (CMS-Na, faktor C). När vi hade identifierat den optimala dosen och proportionerna av fyllmedel och disintegrant, identifierade vi nästa den optimala mängden örtpulver genom att undersöka sönderdelningstiden, dispersionsjämnheten och hårdheten i olika proportioner. Figur 3 visar att de fyra recepten klarade bedömningen av spridningens enhetlighet. Men med en större läkemedelsbelastning observerade vi en längre sönderfallstid och en minskning av sele. Det slutliga receptet identifierades som 1,5 g medicinskt pulver, 4,4 g mikrokristallin cellulosa, 1,8 g tvärbunden polyvinylpyrrolidon, 1,2 g natriumkarboximetylstärkelse och 0,1 g magnesiumstearat. Den slutliga specifikationen var 0,30 g per tablett och fyra tabletter per administrering (tre gånger per dag); Detta motsvarade 1,068 g av det råa läkemedlet.
Innehållsbestämning och upplösningstest visade att innehållet av amygdalin i varje dispergerbar tablett var 0,257 mg. I upplösningstestet var upplösningshastigheterna för de sex satserna dispergerbara tabletter vid 50 minuter 98%, 99%, 96%, 97%, 97% respektive 98%, vilket indikerar att upplösningshastigheten för dispergerbara Taohong Siwu tabletter var god.
Figur 1: Den genomsnittliga trenden för testindexen. Det genomsnittliga trenddiagrammet för testindikatorerna. Faktor A i figuren är innehållet i Taohong Siwu-medicinpulver, faktor B är innehållet i PVPP, faktor C är innehållet i CMS-Na och faktor D är den tomma felgruppen. Siffrorna i varje faktor representerar olika innehåll (se tabell 3 för detaljer). Värdet på y-axeln representerar K-värdet och lägre K-värden indikerar bättre resultat. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 2: Laetrile standardkurva. Standardkurvan för amygdalin, där x-axeln representerar injektionsvolymen och y-axeln representerar topparean. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 3: Resultat av screening av narkotikabelastning. Denna figur visar resultaten av drogbelastningen; Den vänstra y-axeln är tiden, den högra y-axeln är hårdheten och de fyra recepten på x-axeln representerar olika läkemedelsbelastningsvolymer. Klicka här för att se en större version av denna figur.
| serienummer | Medicinskt pulver (g) | PVPP (g) | MCC (g) | Pregelatiniserad stärkelse (g) | laktos (g) | Tidsgräns för sönderfall | Yttre |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | ren | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | ren | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | gemensam |
Tabell 1: Resultat av val av fyllmedel. Huvudinnehållet och PVPP-doseringen i de tre recepten förblev oförändrade; recept 1 använde MCC som fyllmedel, recept 2 använde pregelatiniserad stärkelse som fyllmedel och recept 3 använde laktos som fyllmedel. Av dessa hade laktos som fyllmedel den kortaste sönderfallstiden, men glansen var inte upp till standard.
| Disintegrant recept | Yttre | Tidsgräns för sönderfall | Dispersionens enhetlighet (er) |
| PVPP+L-HPC | ren | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-NA | ren | 40 | 52 |
| PVPP+CMS-Na | ren | 42 | 40 |
Tabell 2: Disintegrant kombinationsscreening. Under förhållanden där huvudläkemedlet och fillern förblev oförändrade testades olika disintegrantkombinationer med avseende på deras tidsgräns för sönderfall och spridningsenhetlighet. Recept 1 var PVPP + L-HPC, recept 2 var L-HPC + CMS-Na och recept 3 var PVPP + CMS-Na, bland vilka kombinationen PVPP + CMS-Na hade den kortaste tidsgränsen för sönderdelning.
| Nivå | A (g) | B (g) | C (g) | D (g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | blank |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | blank |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | blank |
Tabell 3: Faktornivåer för ortogonala konstruktioner. Doseringen av huvudläkemedlet för varje recept förblev oförändrad. Faktor A är doseringen av fyllmedel MCC, faktor B är doseringen av PVPP, faktor C är doseringen av CMS-Na och faktor D är blankfelet.
| Numrering | A (g) | B (g) | C (g) | D (tomt) | Tidsgräns för sönderfall |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| primär och sekundär | RA>RD>RB>RC |
Tabell 4: Ortogonalt experimentellt arrangemang och experimentella resultat.
| Källa till varians | summan av kvadratavvikelser | frihetsgrader | medelkvadrat | F-värde | framträdande |
| A | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0,05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0,05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0,05 |
| D (fel) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabell 5: Resultat av variansanalys.
| Recept | Medicinskt pulver (g) | MCC (g) | PVPP (g) | CMS-NA (g) | Magnesiumstearat (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabell 6: Formuleringar av läkemedelsbelastning. Doseringen av MCC, PVPP och CMS-Na för varje recept förblev oförändrad. Doseringen av huvudläkemedlet i recept 1 var 1 g, i recept 2 var 1,5 g, i recept 3 var 2 g och i recept 4 var 2,5 g.
| Partinummer | Yttre | Genomsnittlig arkvikt (g) | Viktskillnad (g) | Genomsnittlig hårdhet (N) | Tidsgräns för sönderfall | Dispersionens enhetlighet (er) |
| 20220710 | ren | 0.1978 | kvalificerad | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | ren | 0.186 | kvalificerad | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | ren | 0.1948 | kvalificerad | 18 | 29 | 32 |
Tabell 7: Kvalitetsutvärdering för de dispergerbara Taohong Siwu-tabletterna. En utseendeanalys, analys av genomsnittlig vikt, viktskillnadskontroll, hårdhetskontroll, tidsgränskontroll för sönderdelning och kontroll av dispersionens enhetlighet utfördes för de tre provsatserna.
Discussion
I denna studie testade vi effekten av filler, disintegrant och medicinsk pulverdosering på sönderdelningstiden och dispersionsenhetligheten hos dispergerbara tabletter med hjälp av en ortogonal design. Vi fann att den föredragna formuleringen sönderdelades snabbt. När vi valde det lämpligaste fyllmedlet fann vi att även om laktos uppvisade den kortaste sönderdelningstiden var hårdheten hos dessa tabletter inte tillräcklig. Dessutom var tabletternas yta inte tillräckligt slät, och det fanns tecken på pulverförlust och lösa tabletter. Som sådan uppfyllde laktos inte kraven på ett lämpligt fyllmedel; Därför valde vi mikrokristallin cellulosa som det optimala fyllmedlet. Mikrokristallin cellulosa är en polymer i form av pulver eller korta stavar med stark fluiditet och utan fibrös struktur13. Dessutom är mikrokristallin cellulosa luktfri, giftfri, lätt att sönderfalla och icke-reaktiv med läkemedel. Denna polymer är ett viktigt hjälpämne inom läkemedelsindustrin och kan effektivt binda läkemedelskomponenter för att främja läkemedelsgjutning14. Vidare kan denna polymer underlätta nedbrytningen av läkemedelskomponenter samtidigt som läkemedelsstyrkan förbättras och används huvudsakligen som hjälpämne, fyllmedel eller läkemedelsfrisättningsmodifierare för beredning av läkemedelstabletter, läkemedelsgranuler och läkemedelskapslar15,16.
Disintegrants har goda vattenabsorptions- och svullnadsegenskaper och kan främja en jämn spridning av dispergerbara tabletter i vatten. För närvarande är de vanligaste disintegranterna i dispergerbara tabletter L-HPC, tvärbunden PVPP och CMS-Na17. I detta experiment uppvisade kombinationen av tvärbunden PVPP och CMS-Na den kortaste sönderfallstiden. De flesta dispergerbara tabletter använder två eller flera sönderdelningsmedel. Kombinationer av disintegrants kan förbättra upplösningseffekten och minska kostnaderna18. Vid screening av läkemedelsbelastning fann vi att när läkemedelsbelastningen ökade minskade tabletternas hårdhet; Denna effekt kan vara relaterad till läkemedelspulverets natur19. Slutligen optimerades processen som användes för att bereda de dispergerbara tabletterna (innehållande fyra ingredienser) genom formulering. Detta följdes av indexering av sönderfallstiden och spridningens enhetlighet. De slutliga ingredienserna var medicinskt pulver (17%), mikrokristallin cellulosa (49%), tvärbunden polyvinylpyrrolidon (20%), natriumkarboximetylstärkelse (13%) och magnesiumstearatredovisning (1%).
Jämfört med traditionell kinesisk medicin avkok kan dispergerbara tabletter utöva goda terapeutiska effekter med hög biotillgänglighet, god stabilitet och enkel bärbarhet, särskilt för patienter som har svårt att ta avkok och upplever svårigheter med att svälja20,21. I traditionell kinesisk medicin är huvuddrogen i dispergerbara tabletter vanligtvis inte en enda förening; Snarare består läkemedlet av en komplex blandning av ingredienser. Vidare har sådana pulver en relativt hög viskositet och kan vanligtvis absorbera fukt. Vanliga tabletter som innehåller kinesiskt örtmedicinpulver som huvudläkemedel är förknippade med en mängd olika problem, inklusive en lång sönderdelningstid och dålig dispersionsenhetlighet, vilket påverkar den härdande effekten. Därför utformade vi i den aktuella forskningen en ny formulering, dispergerbara tabletter, för Taohong Siwu-avkoket för att lösa problemen i samband med traditionella avkok, vilket utökar användningsområdet och främjar absorption i kroppen22. I denna forskning extraherade vi ett torrt pulver från medicinska material genom att tillämpa vattenutvinningsmetoden. Traditionella avkokningsmetoder involverar komplexa ingredienser som kan extraheras enligt de effektiva komponenterna och egenskaperna hos de aktiva ingredienserna. Vidare kan innehållet av de aktiva ingredienserna ökas i dispergerbara tabletter. Separationen av föroreningar i medicinska material och bevarandet av deras aktiva ingredienser är ett problem som bör övervägas noggrant under beredningen. Det är också viktigt att ge gynnsamma förhållanden för framställning av efterföljande dispergerbara tabletter. Traditionella avkok som Taohong Siwu-avkoket har i allmänhet en hög sockerhalt. Växtbaserade pulver kan lätt framställas så att de absorberar fukt. Därför är det viktigt att vidta försiktighetsåtgärder vid torkning under beredningen. Dessutom bör de färdiga tabletterna vara resistenta mot fukt.
Det bör noteras att denna studie endast undersökte en indexkomponent i innehållsbestämningsexperimenten; Detta utgör en anmärkningsvärd begränsning för denna studie, även om vårt arbete ger en viktig grund för efterföljande fördjupad forskning. Att omvandla ett avkok av Taohong Siwutill en dispergerbar tablett som är bekväm för patienter, mer praktisk och mer genomförbar är också i linje med utvecklingstrenderna i traditionella kinesiska medicinpreparat.
Disclosures
Författarna deklarerar inga intressekonflikter.
Acknowledgments
Denna forskning stöddes av National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82074059), Open Fund for Key Laboratory of Xin'an Medical Ministry of Education, Anhui University of Traditional Chinese Medicine (No.2022XAYX07), Anhui Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Compound Open Fund-finansierat projekt (No.2019AKLCMF03), Anhui Province Academic Leader Reserve Candidate Funding Project (No. 2022H287), och Anhui Provincial Health Research Key Project (AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
References
- Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
- Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936 (2018).
- Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
- Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453 (2020).
- Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
- Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
- Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
- Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
- Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005 (2002).
- Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4 (2010).
- Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
- Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
- Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
- Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151 (2019).
- Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
- Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
- Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
- Huba, K., István, A.
- Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181 (2020).
- Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
- Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
- Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).
