Summary
В этой статье обсуждается процесс, используемый для формулирования и приготовления Taohong Siwu, традиционной китайской медицины, в виде диспергируемой таблетки. Мы провели однофакторные и ортогональные эксперименты для скрининга рецептурных вспомогательных веществ, оптимизации процесса составления рецептуры и производства диспергируемых таблеток Taohong Siwu.
Abstract
Здесь мы оптимизируем процесс, используемый для разработки и приготовления диспергируемых таблеток Taohong Siwu, и обеспечиваем основу для расширения их клинического применения. Взяв однородность дисперсии и время распада в качестве показателей для исследования, мы использовали однофакторный тест для сопоставления и фильтрации категорий вспомогательных веществ для таблеток Taohong Siwu. Рецептура была оптимизирована с помощью ортогонального теста. Содержание и скорость растворения эффективных веществ в диспергируемых таблетках Taohong Siwu при приготовлении по оптимизированным рецептам были определены с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (UPLC), и был определен оптимальный процесс приготовления.
Оптимальный состав диспергируемых таблеток Taohong Siwu состоял из 17% порошка экстракта Taohong Siwu, 1% стеарата магния, 49% микрокристаллической целлюлозы, 20% сшитого поливинилпирролидона и 13% карбоксиметилкрахмала натрия. Когда диспергируемые таблетки Taohong Siwu были приготовлены путем прямого прессования, а оптимизированный рецептурный порошок был равномерно диспергирован в течение 3 минут, скорость растворения достигла более 90% в течение 50 минут. При приготовлении в соответствии с оптимизированными методами диспергируемые таблетки Taohong Siwu быстро распадаются в воде с хорошей однородностью дисперсии и контролируемым качеством.
Introduction
Отвар Taohong Siwu - это рецепт, состоящий из персикового ядра, сафлора, дягиля, белого пиона, ligusticum chuanxiong и rehmannia 1,2, который можно использовать для улучшения кровотока и уменьшения детумесценции и боли 3,4. Предыдущие исследования показали, что Taohong Siwu Tang трудно сохранить и легко поражается плесенью и другими факторами. Кроме того, обычно используемый клинический отвар неудобен в транспортировке, в то время как процедура отвара трудоемка и подвержена различиям в качестве. Поэтому существует острая необходимость в разработке новой рецептуры для таблеток Taohong Siwu.
Диспергируемые таблетки - это те, которые могут быстро распадаться в воде и распределяться в виде однородных суспензий5. В традиционной китайской медицине (ТКМ) основное лекарственное средство в диспергируемых таблетках обычно готовят из сырья порошка ТКМ, экстрактов и других соответствующих вспомогательных веществ6. По сравнению с обычными жидкими препаратами и обычными таблетками, диспергируемые таблетки, как новая лекарственная форма, быстрее всасываются в организме человека, проявляют лучшую стабильность, их легко принимать и транспортировать, а также они обладают рядом полезных характеристик, таких как быстрый распад, высокая биодоступность и хорошая однородность дисперсии 7,8.
Метод проектирования ортогонального теста использует ортогональную таблицу для научного выбора условий испытаний, составления разумного плана испытаний, а затем использования математических концепций диапазона и дисперсии для анализа результатов испытаний и создания оптимального плана 9,10. В данном исследовании нас особенно интересуют некоторые ключевые характеристики: однородность дисперсии, аккуратность и сопоставимость. Ортогональные экспериментальные проекты также могут быть адаптированы для включения дробного и факториального дизайна. В настоящем исследовании мы используем ортогональный экспериментальный дизайн для скрининга и оптимизации типов вспомогательных веществ, соотношений вспомогательных веществ и данных о нагрузке лекарств для диспергируемых таблеток Taohong Siwu. По сравнению с традиционными отварами китайской медицины диспергируемые таблетки Таохун Сиу, приготовленные по методике, описанной в настоящем описании, просты в приеме, легко сохраняются и обладают высокой устойчивостью к плесени.
Protocol
1. Приготовление экстракта Таохун
- Отмерьте 39,6 г подготовленного корня реманнии (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Либош. ex Fisch. et Mey.), 29,7 г ядра персика (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 г сафлора (Carthamus tinctorius L.), 29,7 г дягиля (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 г корня пиона белого (Cynanchum otophyllum Schneid) и 19,8 г ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), всего 168,3 г лекарственного сырья11, и поместите эти ингредиенты в отварную запеканку.
- Выполнить отвар трижды.
- Для каждого раунда добавьте 1,683 мл воды и кипятите ингредиенты в течение 1,5 часа.
- Смешайте фильтрат и отфильтруйте полученную жидкость марлей. Сконцентрируйте жидкость во роторном испарителе до конечного объема 400 мл.
- Равномерно вылейте концентрат в испарительную посуду и поставьте на водяную баню при температуре 90 °C, чтобы высушить лишнюю воду.
- Поместите загустевший экстракт в вакуумную сушильную печь при температуре 85 °C и высушите в течение 8 часов, чтобы получить сухой экстракт.
- Затем высушенный экстракт измельчить в порошок в ступке, а затем просеять ситом на 80 меш.
ПРИМЕЧАНИЕ: Полученный сухой экстракт был в форме розового травяного порошка, содержащего четыре лекарственных ингредиента.
2. Скрининг филлеров
- В качестве наполнителей используйте лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу.
- Используйте сшитый поливинилпирролидон (ПВПП) в качестве разрыхлителя и стеарат магния в качестве смазки.
ПРИМЕЧАНИЕ: Для составления рецептов на тестирование использовались три формулы. - Приготовьте формулу 1: 0,5 г лекарственного порошка и 3,4 г микрокристаллической целлюлозы (MCC) для получения наполнителя и 1 г PVPP и 0,1 г стеарата магния для производства смазки.
- Приготовьте формулу 2: 0,5 г лекарственного порошка, 3,4 г предварительно желатинизированного крахмала в качестве наполнителя, 1 г ПВПП в качестве разрыхлителя и 0,1 г стеарата магния в качестве смазки.
- Приготовьте формулу 3: 0,5 г лекарственного порошка, 3,4 г лактозы в качестве наполнителя, 1 г ПВПП в качестве разрыхлителя и 0,1 г стеарата магния в качестве смазки.
- Тщательно перемешайте каждый рецепт и пропустите через 80-сетчатое сито. Поместите равномерно перемешанный порошок в одну таблеточную машину и выдавите таблетку.
- Тестируйте каждую таблетку отдельно. Поместите таблетку в стакан с 1 л дистиллированной воды с температурой 37 °C.
- Поместите стакан в тестер растворения (Таблица материалов).
- Запустите тестер растворения и засеките время реакции. Когда таблетки полностью распадутся, остановите таймер и посмотрите, равномерно ли диспергированы таблетки.
ПРИМЕЧАНИЕ: В последующих экспериментах мы рассматривали время распада и равномерность дисперсии в качестве показателей. Данные, вытекающие из каждого рецепта, приведены в таблице 1.
3. Выбор дезинтегратора
- Смешайте три вспомогательных вещества попарно, чтобы создать три разных рецепта, и протестируйте комбинации.
- Приготовьте рецептуру 1 с ПВПП и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой (L-HPC) (1:1).
- Приготовьте рецептуру 2 с L-HPC и карбоксиметилкрахмалом натрия (CMS-NA) (1:1).
- Приготовьте рецептуру 3 с PVPP и CMS-Na (1:1).
- Тщательно перемешайте каждый рецепт и пропустите через 80-сетчатое сито. Поместите равномерно перемешанный порошок в одну таблеточную машину.
- Исследуйте внешний вид и форму таблеток. Поместите таблетки на белый фон и наблюдайте, является ли внешний вид цвета однородным. Измерьте время распада в соответствии с шагами 2.7-2.9.
ПРИМЕЧАНИЕ: Результаты приведены в таблице 2.
4. Оптимизация дозировки наполнителя и разрыхлителя
- Оптимизируйте удельную дозировку наполнителей (этап 2) и разрыхлителей (этап 4), проведя ортогональный эксперимент с использованием дозировки микрокристаллической целлюлозы в качестве фактора А, дозировки сшитого поливинилпирролидона в качестве фактора В, дозировки карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве фактора С и пустой ошибки в качестве фактора D.
- Подготовьте вспомогательные вещества в соответствии с таблицей 3. Взвесьте вспомогательные вещества отдельно и равномерно перемешайте три состава.
- Пропустите составы через сито с диаметром сита 0,18 мм.
- Спрессовать составы в таблетки. Измерьте время распада в соответствии с шагами 2.7-2.9.
ПРИМЕЧАНИЕ: В таблицах 3 и 4 показано расположение на уровне факторов и ортогональное расположение экспериментов. - Импортируйте полученные данные в программное обеспечение для работы с электронными таблицами для анализа данных.
ПРИМЕЧАНИЕ: В таблице 5 показаны результаты дисперсионного анализа, а на рисунке 1 показаны тенденции для каждого тестового индекса.
5. Скрининг лекарственной нагрузки
ПРИМЕЧАНИЕ: После испытаний наполнителя и разрыхлителя оптимальное содержание микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилкрахмала натрия и стеарата магния было определено как 4,4 г, 1,8 г, 1,2 г и 0,1 г соответственно.
- Сохраняя при постоянном относительном содержании наполнителя, разрыхлителя и смазки, приготовьте рецепт 1 с 1 г лекарственного порошка, рецепт 2 - с 1,5 г лекарственного порошка, рецепт 3 - с 2 г лекарственного порошка и рецепт 4 - с 2,5 г лекарственного порошка.
- Тщательно перемешайте порошок, наполнитель, разрыхлитель и смазку, используемые в каждом рецепте, и пропустите через сито на 80 меш.
- Нажмите на планшеты и поместите планшет в тестер времени распада.
- Запустите прибор и время; Остановите таймер после того, как планшет полностью распадется.
ПРИМЕЧАНИЕ: График рецептов приведен в таблице 6.
6. Оценка качества диспергируемых таблеток Taohong Siwu
- Оценка внешнего вида
ПРИМЕЧАНИЕ: В соответствии с требованиями издания 2020 года Общего правила Китайской фармакопеи 010112 внешний вид таблетки должен быть полным и гладким, а цвет должен быть однородным.- Случайным образом выберите шесть штук из каждой из трех партий, чтобы наблюдать, является ли поверхность диспергируемого листа гладкой, а цвет однородным.
- Изменение веса
- Для оценки сырого веса возьмите 20 таблеток из каждой партии и точно определите общий вес. Определите средний вес таблетки.
- Взвешивайте каждую таблетку отдельно.
- Сравните вес каждой таблетки со средним весом.
ПРИМЕЧАНИЕ: Разница между средним весом и весом отдельной таблетки не должна превышать 0,30 г ± 7,5%. Разница в весе не должна превышать разницу в весе двух таблеток, а вес ни одной таблетки не должен превышать предел в один раз.
- Испытания на однородность распада и дисперсии
ПРИМЕЧАНИЕ: В соответствии с положениями Общего правила 0921 Китайской фармакопеи12 мы определили время распада для каждой партии таблеток.- Повесьте гондолу на кронштейн с валом из нержавеющей стали на верхнем конце. Погрузите аппарат в стакан объемом 1 л и отрегулируйте положение гондолы так, чтобы экран находился на расстоянии 25 мм от дна стакана, когда он опускается в самую нижнюю точку.
- Наполните стакан водой температурой от 37 °C ± 1 °C и отрегулируйте высоту уровня воды таким образом, чтобы сито было на 15 мм ниже поверхности воды, когда гондола поднимается до самой высокой точки. Следите за тем, чтобы верхняя часть гондолы ни в коем случае не была погружена в раствор.
- Возьмите шесть таблеток из каждой тестовой партии и поместите их в стеклянную трубку в гондоле.
- Активируйте тестер растворения.
ПРИМЕЧАНИЕ: Каждая таблетка должна быть полностью разложена в течение 15 минут. - Если одна таблетка не полностью распалась, то возьмите еще шесть таблеток для повторного тестирования. Все планшеты должны соответствовать требуемым нормам.
7. Характеристика
- Хроматографические условия
- Используйте хроматографическую колонку с колонкой размером 2,1 мм x 100 мм (например, ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 мкм).
- Используют подвижную фазу 100% ацетонитрила (А) и 0,5% водного раствора фосфорной кислоты (В).
- Для градиентного элюирования используйте следующую программу элюирования: 0-4 мин (10%-30%), 4-10 мин (30%-60%), 10-15 мин (60%-85%), 15-17 мин (85%-50%), 17-20 мин (50%-110%), 20-22 мин (10%-10%).
- Используйте скорость потока 0,2 мл/мин, длину волны детектирования 260 нм, температуру колонки 30 °C и объем впрыска 2 мкл.
- Приготовление раствора
- Приготовьте эталонный раствор амигдалина. Растворите амигдалин в метаноле в концентрации 0,2 мг·мл-1.
- Приготовьте тестовый раствор.
- Для каждого образца раздавите пять таблеток ступкой и поместите в мерную колбу объемом 25 мл с 25 мл 80% метанола, объемную до масштаба.
- Ультразвук каждого образца при 150 Вт и 40 кГц в течение 30 минут для растворения.
- Охладите каждый образец до комнатной температуры, а затем добавьте 80% метанола к общему объему 25 мл.
- Наконец, отфильтруйте образец с помощью микропористой мембраны (0,22 мкм). Используйте подложку в качестве продукта для тестирования.
- Анализ линейных зависимостей
- Возьмите 1 мл эталонного раствора и отфильтруйте с помощью микропористой фильтрующей мембраны (0,22 мкм).
- Перенесите 0,5 мкл, 1 мкл, 1,5 мкл, 2 мкл, 2,5 мкл и 3 мкл эталонного раствора в хроматографическую колонку и выполните хроматографию, как описано в разделе 7.1.
- Введите образец и запишите область пика.
- Выполните линейную регрессию, используя площадь пика (y) и объем впрыска (x) в качестве переменных.
ПРИМЕЧАНИЕ: Полученное уравнение регрессии было y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), что указывает на то, что амигдалин проявляет хорошую линейную зависимость в диапазоне 0,0492-0,3101 мг. На рисунке 2 показана стандартная кривая.
- Прецизионное тестирование
- Введите 2 мкл эталонного раствора (приготовленного, как описано в разделе 5.2.1) в хроматограф шесть раз подряд.
- Запишите область пика и рассчитайте значение относительного стандартного отклонения (RSD).
ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD для пиковой площади амигдалина составило 2,7%, что указывает на то, что прибор показал хорошую точность.
- Эксперименты по повторяемости
- Чтобы оценить повторяемость, измельчите 30 диспергируемых таблеток в мелкий порошок и смешайте полученные порошки вместе.
- Разделите объединенный порошок на шесть партий весом примерно 1 г каждая.
- Приготовьте тестовый раствор, как описано в разделе 7.2.2.
- Введите 2 мкл каждого образца, запишите площадь пика и рассчитайте значение RSD.
ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD пиковой площади составило 1,8%, что указывает на то, что метод показал хорошую повторяемость.
- Эксперименты по стабильности
- Используя тот же тестовый раствор, вводят 2 мкл раствора через 0 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч и 14 ч.
- Запишите область пика и рассчитайте значение RSD.
ПРИМЕЧАНИЕ: Измеренное значение RSD пиковой площади амигдалина составило 2,8%, что указывает на то, что испытуемый раствор был стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре.
- Тестирование образцов для восстановления
- Отбирают шесть образцов диспергируемых таблеток и готовят тестовые растворы в соответствии с методом, описанным в разделе 7.2.2.
- Добавьте 1 мл контрольного вещества в тот же флакон для инъекций, измерьте содержание образца в соответствии с условиями, описанными в разделе 7.1, и рассчитайте скорость извлечения.
ПРИМЕЧАНИЕ: Анализ показал, что средняя скорость восстановления амигдалина (n = 6) составила 101%, а значение RSD составило 2,8%, что указывает на то, что метод показал хорошую точность.
- Определение содержания образца
- Для приготовления тестовых растворов используют три партии диспергируемых таблеток в соответствии с методом, приведенным в разделе 7.2.2.
- Вводят 2 мкл каждого образца в хроматографических условиях, описанных в разделе 7.1.
- Запишите пиковую область и измерьте содержимое.
ПРИМЕЧАНИЕ: Среднее содержание амигдалина в трех партиях диспергируемых таблеток составляло 0,257 мг/таблетка.
- Определение растворения
- Возьмите шесть партий диспергируемых таблеток и измерьте скорость растворения в соответствии с методом определения растворения маленькой чашки, описанным в издании12 Китайской фармакопеи 2020 года.
- Используйте 0,1 М соляной кислоты (250 мл) в качестве среды для растворения и проводите испытания при 37 ° C ± 0,5 ° C и 100 об/мин в течение 50 мин.
- Немедленно пропустите образцы через микропористую мембрану (0,22 мкм).
- Вводите и тестируйте в соответствии с хроматографическими условиями, описанными в разделе 7.1.
- Запишите площадь пика и скорость растворения.
ПРИМЕЧАНИЕ: Скорость растворения шести партий образцов составила 98%, 99%, 96%, 97%, 97% и 98% соответственно.
Representative Results
В этом исследовании мы использовали традиционный метод приготовления жидких экстрактов отвара Таохун Сиу и приготовили травяной порошок путем концентрирования и сушки. Сохраняя растительный порошок, разрыхлитель и смазку без изменений, мы проверили r-лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителей, чтобы определить время распада. Хотя время распада с лактозой в качестве разрыхлителя было лучше, чем с прежелатинизированным крахмалом и микрокристаллической целлюлозой, твердость и чистота поверхности не соответствовали требуемым стандартам; Таким образом, в качестве наполнителя была выбрана микрокристаллическая целлюлоза.
Чтобы выбрать подходящий разрыхлитель, мы установили три рецепта с одним и тем же травяным порошком, наполнителем и смазкой: рецепт 1 (сшитый поливинилпирролидон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), рецепт 2 (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилкрахмал натрия) и рецепт 3 (сшитый поливинилпирролидон и карбоксиметилкрахмал натрия); Соотношение составляло 1:1 в каждом случае. Взяв внешний вид, время распада и однородность дисперсии в качестве показателей контроля, мы обнаружили, что комбинированное время распада и однородность дисперсии сшитого поливинилпирролидона и натрия были оптимальными. Далее мы провели ортогональное тестирование, чтобы определить оптимальное содержание наполнителя и разрыхлителя. Наилучшие результаты были получены с 4,4 г микрокристаллической целлюлозы (MCC, фактор A), 1,8 г сшитого поливинилпирролидона (PVPP, фактор B) и 1,2 г карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na, фактор C). После того, как мы определили оптимальную дозировку и пропорции наполнителя и разрыхлителя, мы определили оптимальное количество травяного порошка, исследуя время распада, однородность дисперсии и твердость различных пропорций. На рисунке 3 показано, что четыре предписания прошли оценку однородности дисперсии. Однако при большей лекарственной нагрузке мы наблюдали более длительное время распада и уменьшение жгута. Окончательный рецепт был идентифицирован как 1,5 г лекарственного порошка, 4,4 г микрокристаллической целлюлозы, 1,8 г сшитого поливинилпирролидона, 1,2 г карбоксиметилкрахмала натрия и 0,1 г стеарата магния. Окончательная спецификация составляла 0,30 г на таблетку и четыре таблетки на введение (три раза в день); Это было эквивалентно 1,068 г сырого препарата.
Определение содержания и тестирование растворения показали, что содержание амигдалина в каждой диспергируемой таблетке составляло 0,257 мг. В тесте на растворение скорость растворения шести партий диспергируемых таблеток через 50 минут составляла 98%, 99%, 96%, 97%, 97% и 98% соответственно, что указывает на то, что скорость растворения диспергируемых таблеток Taohong Siwu была хорошей.
Рисунок 1: Средний тренд для тестовых индексов. График среднего тренда для тестовых индикаторов. Фактор A на рисунке — это содержание лекарственного порошка Taohong Siwu, фактор B — содержание PVPP, фактор C — содержание CMS-Na, а фактор D — пустая группа ошибок. Числа в каждом множителе представляют различное содержание (подробнее см. Таблицу 3 ). Значение на оси Y представляет собой значение K, а более низкие значения K указывают на лучшие результаты. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Стандартная кривая амигдалином. Стандартная кривая амигдалина, где ось X представляет объем инъекции, а ось Y представляет площадь пика. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Результаты скрининга лекарственной нагрузки. На этом рисунке показаны результаты лекарственной нагрузки; Левая ось Y — это время, правая ось Y — твердость, а четыре рецепта по оси X представляют различные объемы лекарственной нагрузки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| порядковый номер | Лекарственный порошок (г) | ПВПП (г) | ЦУП (г) | Прежелатинизированный крахмал (г) | Лактоза (г) | Предельный(ые) срок (ы) распада | Внешний |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | чистый | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | чистый | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | общий |
Таблица 1: Результаты выбора наполнителя. Основное содержание препарата и дозировка ПВПП в трех рецептах остались неизменными; В рецепте 1 в качестве наполнителя использовался MCC, в рецепте 2 в качестве наполнителя использовался прежелатинизированный крахмал, а в рецепте 3 в качестве наполнителя использовалась лактоза. Из них лактоза в качестве наполнителя имела наименьшее время распада, но блеск был не на должном уровне.
| Рецепт разрыхлителя | Внешний | Предельный(ые) срок (ы) распада | Равномерность дисперсии (с) |
| ПВПП+Л-HPC | чистый | 39 | 39 |
| L-HPC+CMS-Na | чистый | 40 | 52 |
| ПВПП+КМС-На | чистый | 42 | 40 |
Таблица 2: Скрининг комбинаций дезинтеграторов. В условиях, когда основной препарат и филлер оставались неизменными, были испытаны различные комбинации разрыхлителей с точки зрения их предела времени распада и однородности дисперсии. Рецепт 1 был PVPP + L-HPC, рецепт 2 - L-HPC + CMS-Na, а рецепт 3 - PVPP + CMS-Na, среди которых комбинация PVPP + CMS-Na имела самый короткий предел времени распада.
| Уровень | А (ж) | В (г) | С (г) | D (г) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | пустой |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | пустой |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | пустой |
Таблица 3: Уровни факторов для ортогональных конструкций. Дозировка основного препарата каждого рецепта оставалась неизменной. Фактор А — дозировка наполнителя MCC, фактор B — дозировка PVPP, фактор C — дозировка CMS-Na, а фактор D — пустая ошибка.
| Нумерация | А (ж) | В (г) | С (г) | D (пустой) | Предельный(ые) срок (ы) распада |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| К1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| К2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| К3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| К1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| К2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| К3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| первичная и вторичная | РА>РД>РБ>РК |
Таблица 4: Ортогональное расположение экспериментов и результаты экспериментов.
| Источник дисперсии | Сумма квадратов отклонений | Степени свободы | Средний квадрат | Значение F | выступ |
| A | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0,05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0,05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0,05 |
| D (ошибка) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Таблица 5: Результаты дисперсионного анализа.
| Рецепт | Лекарственный порошок (г) | ЦУП (г) | ПВПП (г) | CMS-Na (г) | Стеарат магния (г) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Таблица 6: Лекарственная нагрузка составов. Дозировка MCC, PVPP и CMS-Na для каждого рецепта оставалась неизменной. Дозировка основного препарата в рецепте 1 составляла 1 г, в рецепте 2 - 1,5 г, в рецепте 3 - 2 г, а в рецепте 4 - 2,5 г.
| Номер партии | Внешний | Средний вес листа (г) | Разница в весе (г) | Средняя твердость (N) | Предельный(ые) срок (ы) распада | Равномерность дисперсии (с) |
| 20220710 | чистый | 0.1978 | квалифицированный | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | чистый | 0.186 | квалифицированный | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | чистый | 0.1948 | квалифицированный | 18 | 29 | 32 |
Таблица 7: Оценка качества диспергируемых таблеток Taohong Siwu. Для трех партий образцов были проведены анализ внешнего вида, анализ среднего веса, проверка разницы в весе, проверка твердости, проверка предельного времени распада и проверка однородности дисперсии.
Discussion
В этом исследовании мы проверили влияние дозировки наполнителя, разрыхлителя и лекарственного порошка на время распада и однородность дисперсии диспергируемых таблеток с использованием ортогонального дизайна. Мы обнаружили, что предпочтительный состав быстро распадается. При выборе наиболее подходящего наполнителя мы обнаружили, что, хотя лактоза проявляла наименьшее время распада, твердость этих таблеток была недостаточной. Кроме того, поверхность таблеток была недостаточно гладкой, и были признаки потери порошка и сыпучих таблеток. Таким образом, лактоза не соответствовала требованиям, предъявляемым к соответствующему наполнителю; Поэтому в качестве оптимального наполнителя мы выбрали микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой полимер в виде порошка или коротких стержней с высокой текучестью и без волокнистой структуры13. Кроме того, микрокристаллическая целлюлоза не имеет запаха, нетоксична, легко распадается и не вступает в реакцию с лекарствами. Этот полимер является важным вспомогательным веществом в фармацевтической промышленности и может эффективно связывать компоненты лекарств, способствуя формованию лекарств14. Кроме того, этот полимер может способствовать разложению компонентов лекарственного средства при одновременном повышении силы лекарственного средства и используется главным образом в качестве эксципиента, наполнителя или модификатора высвобождения лекарственного средства для приготовления лекарственных таблеток, лекарственных гранул и лекарственных капсул15,16.
Разрыхлители обладают хорошими водопоглощающими и набухающими свойствами и могут способствовать равномерному диспергированию диспергируемых таблеток в воде. В настоящее время наиболее часто используемыми разрыхлителями в диспергируемых таблетках являются L-HPC, сшитый PVPP и CMS-Na17. В этом эксперименте комбинация сшитого PVPP и CMS-Na показала наименьшее время распада. В большинстве диспергируемых таблеток используются два или более разрыхлителя. Комбинации разрыхлителей могут улучшить эффект распада и снизить затраты18. При скрининге лекарственной нагрузки мы обнаружили, что по мере увеличения лекарственной нагрузки твердость таблеток уменьшалась; Этот эффект может быть связан с природой лекарственного материала порошка19. Наконец, процесс, используемый для приготовления диспергируемых таблеток (содержащих четыре ингредиента), был оптимизирован по рецептуре. Затем последовала индексация времени распада и равномерности дисперсии. Конечными ингредиентами были лекарственный порошок (17%), микрокристаллическая целлюлоза (49%), сшитый поливинилпирролидон (20%), карбоксиметилкрахмал натрия (13%) и стеарат магния (1%).
По сравнению с отварами традиционной китайской медицины диспергируемые таблетки могут оказывать хорошее терапевтическое действие с высокой биодоступностью, хорошей стабильностью и легкой переносимостью, особенно для пациентов, которым трудно принимать отвары и которые испытывают трудности с глотанием20,21. В традиционной китайской медицине основным лекарственным средством в диспергируемых таблетках обычно не является одно соединение; Скорее, препарат состоит из сложной смеси ингредиентов. Кроме того, такие порошки имеют относительно высокую вязкость и обычно способны впитывать влагу. Обычные таблетки, содержащие порошок китайской травяной медицины в качестве основного препарата, связаны с широким спектром проблем, включая длительное время распада и плохую равномерность дисперсии, которые влияют на лечебный эффект. Поэтому в настоящем исследовании мы разработали новую рецептуру, диспергируемые таблетки, для отвара Таохун Сиу, чтобы решить проблемы, связанные с традиционными отварами, тем самым расширив спектр применения и способствуя усвоению в организме22. В этом исследовании мы извлекли сухой порошок из лекарственных материалов, применив метод экстракции водой. Традиционные методы отваров включают сложные ингредиенты, которые могут быть извлечены в соответствии с эффективными компонентами и характеристиками активных ингредиентов. Кроме того, содержание активных ингредиентов может быть увеличено в диспергируемых таблетках. Отделение примесей в лекарственных материалах и сохранение их активных ингредиентов - проблема, которую следует тщательно учитывать при приготовлении. Также важно обеспечить благоприятные условия для приготовления последующих диспергируемых таблеток. Традиционные отвары, такие как отвар Таохун Сиу, обычно имеют высокое содержание сахара. Травяные порошки можно легко приготовить так, чтобы они впитывали влагу. Поэтому важно соблюдать меры предосторожности при сушке во время приготовления. Кроме того, готовые таблетки должны быть устойчивы к влаге.
Следует отметить, что в этом исследовании изучался только один компонент индекса в экспериментах по определению содержания; Это представляет собой заметное ограничение для данного исследования, хотя наша работа обеспечивает ключевую основу для последующих углубленных исследований. Превращение отвара Таохун Сиву в диспергируемую таблетку, удобную для пациентов, более практичную и осуществимую, также соответствует развивающимся тенденциям в препаратах традиционной китайской медицины.
Disclosures
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Acknowledgments
Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (грант No 82074059), Открытым фондом для ключевой лаборатории Синьаньского медицинского министерства образования, Аньхойским университетом традиционной китайской медицины (No 2022XAYX07), проектом, финансируемым Открытым фондом Комплексной комплексной лаборатории традиционной китайской медицины провинции Аньхой (No 2019AKLCMF03), Проектом финансирования резерва академических лидеров провинции Аньхой (No 2022H287), и ключевой проект исследований в области здравоохранения провинции Аньхой (AHWJ2022a013)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
| Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
| Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
| Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
References
- Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
- Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936 (2018).
- Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
- Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453 (2020).
- Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
- Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
- Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
- Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
- Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005 (2002).
- Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4 (2010).
- Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
- Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
- Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
- Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151 (2019).
- Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
- Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
- Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
- Huba, K., István, A.
- Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181 (2020).
- Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
- Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
- Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).
