Summary
Dyb hjernestimulering udløst af en patientspecifik neural biomarkør for en tilstand med højt symptom kan bedre kontrollere symptomer på alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med kontinuerlig stimulering i åbent kredsløb. Denne protokol giver en arbejdsgang til identifikation af en patientspecifik neural biomarkør og styring af leveringen af terapeutisk stimulering baseret på den identificerede biomarkør.
Abstract
Dyb hjernestimulering involverer administration af elektrisk stimulering til målrettede hjerneområder til terapeutisk fordel. I forbindelse med alvorlig depressiv lidelse (MDD) har de fleste undersøgelser til dato administreret kontinuerlig eller åben sløjfestimulering med lovende, men blandede resultater. En faktor, der bidrager til disse blandede resultater, kan stamme fra, når stimuleringen anvendes. Stimuleringsadministration, der er specifik for tilstande med høje symptomer på en personlig og lydhør måde, kan være mere effektiv til at reducere symptomer sammenlignet med kontinuerlig stimulering og kan undgå formindskede terapeutiske virkninger relateret til tilvænning. Derudover er en lavere samlet varighed af stimulering pr. Dag fordelagtig for at reducere enhedens energiforbrug. Denne protokol beskriver en eksperimentel arbejdsgang ved hjælp af en kronisk implanteret neurostimuleringsenhed for at opnå stimulering i lukket kredsløb for personer med behandlingsrefraktær MDD. Dette paradigme afhænger af at bestemme en patientspecifik neural biomarkør, der er relateret til tilstande med høje symptomer og programmere enhedsdetektorerne, således at stimulering udløses af denne aflæsning af symptomtilstand. De beskrevne procedurer omfatter, hvordan man får neurale optagelser samtidig med patientens symptomrapporter, hvordan man bruger disse data i en state-space-modeltilgang til at differentiere lav- og højsymptomtilstande og tilsvarende neurale funktioner, og hvordan man efterfølgende programmerer og indstiller enheden til at levere stimuleringsterapi med lukket kredsløb.
Introduction
Major depressiv lidelse (MDD) er en neuropsykiatrisk sygdom karakteriseret ved afvigende aktivitet og forbindelse på netværksniveau1. Sygdommen manifesterer en række symptomer, der varierer på tværs af individer, svinger over tid og kan stamme fra forskellige neurale kredsløb 2,3. Ca. 30% af personer med MDD er refraktære over for standardbehandlinger4, hvilket understreger et behov for nye tilgange.
Deep brain stimulation (DBS) er en form for neuromodulation, hvor elektrisk strøm leveres til målrettede områder af hjernen med det formål at modulere aktiviteten. DBS til behandling af MDD har været meget vellykket i nogle applikationer 5,6, men har heller ikke replikeret i større undersøgelser 7,8. Alle de citerede undersøgelser anvendte open-loop stimulation9, hvor leveringen af formodet terapeutisk stimulering var kontinuerlig med faste parametre. I modsætning hertil leverer stimulering i lukket kredsløb stimulering baseret på en programmeret biomarkør eller neuralt aktivitetsmønster forbundet med symptomtilstanden10. Der er to hovedimplementeringer af stimulering med lukket kredsløb: responsiv stimulering og adaptiv stimulering11. Responsiv stimulering leverer udbrud af stimulering med konstante parametre (f.eks. Frekvens, amplitude, pulsbredde), når de programmerede kriterier er opfyldt. Med adaptiv stimulering ændres stimuleringsparametre dynamisk som en funktion af den målte biomarkør i henhold til algoritmen, som kan have flere fikspunkter eller automatiseret kontinuerlig justering. Stimulering kan være kontinuerlig eller intermitterende med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har vist overlegen effekt til open-loop stimulering til at kontrollere symptomer på Parkinsons sygdom12. Responsiv neurostimulering for epilepsi 13 er Food and Drug Administration (FDA) godkendt, mens tidlige undersøgelser af responsiv stimulering for MDD 14 og adaptiv stimulering for Tourettes syndrom15 og essentiel tremor16 også viser terapeutisk fordel.
For at implementere stimulering med lukket kredsløb skal et fysiologisk signal vælges og spores for at informere om, hvornår stimulering skal leveres. Denne feedback er nøgleforskellen mellem open-loop og closed-loop stimulering og realiseres ved at vælge en biomarkør. Denne protokol giver en procedure til bestemmelse af en personlig biomarkør i henhold til konstellationen af symptomer, som et givet individ oplever. Fremtidige metaanalyser på tværs af patienter vil afsløre, om der er fælles biomarkører på tværs af individer, eller om den heterogene præsentation af MDD-symptomer og det underliggende kredsløb nødvendiggør en personlig tilgang17,18. Brug af DBS-enheder, der er i stand til både at registrere neural aktivitet og levere elektrisk stimulering, muliggør både opdagelsen af denne biomarkør og den efterfølgende implementering af lukket kredsløbsneuromodulation. Denne tilgang forudsætter et tæt tidsmæssigt forhold mellem neural aktivitet og specifikke symptomtilstande og er muligvis ikke anvendelig for alle indikationer eller symptomer.
Mens indikationer som Parkinsons sygdom og essentiel tremor har symptomer, der kan måles ved hjælp af perifere sensorer (fx tremor, stivhed), rapporteres symptomer på MDD typisk af patienten eller vurderes af en kliniker ved hjælp af standardiserede spørgsmål og observation. I forbindelse med indsamling af tilstrækkelige data til at beregne en personlig biomarkør er klinikervurderinger ikke praktiske, og derfor anvendes patientrapporter om symptomer gennem vurderingsskalaer. Sådanne skalaer omfatter visuelle analoge skalaer af depression (VAS-D), angst (VAS-A) og energi (VAS-E)19 og formen med seks spørgsmål af Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Samtidige optagelser af neural aktivitet og fuldførelse af disse selvrapporterende symptomvurderinger giver et parret datasæt, der kan bruges til at se på forholdet mellem spektrale træk ved det neurale signal, der er relateret til eller forudsiger tilstande med høje symptomer.
Computational tilgange, såsom state-space modellering, kan bruges til at afdække forholdet mellem symptomtilstande og neurale træk. Grafteoretiske metoder er attraktive til at karakterisere et tilstandsrum21 , fordi de muliggør opdagelse af tilstande over forskellige tidsskalaer ved eksplicit at modellere den tidsmæssige nærhed mellem målinger22. En symptomtilstandsrumsmodel identificerer perioder, hvor der er en fælles fænotype af patientens symptomer og kan lokalisere symptomundertilstande, hvor vurderingerne på specifikke dimensioner af patientens depression varierer afhængigt af miljøet eller konteksten. En lukket kredsløbstilgang er afhængig af påvisning af symptomtilstande baseret på underliggende hjerneaktivitet. Maskinlæringsklassificering er et sidste trin, der hjælper med at identificere en kombination af statistiske træk afledt af hjerneaktivitetssignaler, der bedst skelner mellem to eller flere symptomtilstande14. Denne to-trins tilgang forklarer variabiliteten i en patients symptomer over tid og forbinder systematiske mønstre af symptomvariation med hjerneaktivitet.
Denne protokol anvender NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedurer til bestemmelse af de(t) optimale stimuleringssted(er) og parametre ligger uden for denne protokols anvendelsesområde. Imidlertid er stimuleringsmulighederne for en given enhed vigtige at overveje, når man designer neurostimulering med lukket kredsløb. For den enhed, der anvendes i denne protokol, strømstyres stimulering og leveres mellem anoden (e) og katoden (e). En eller flere elektrodekontakter eller Can (implanterbar neurostimulator [INS]) kan vælges som anode (er) eller katode (er). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbredde (40-1000 μs pr. fase) og varighed (10-5000 ms pr. stim) er alle forprogrammerede. De forudgående parametre kan indstilles uafhængigt for op til fem stimuleringsterapier; Disse behandlinger leveres sekventielt, hvis detektionskriterierne fortsat er opfyldt. Det er ikke muligt at levere flere stimuleringsbølgeformer samtidigt (f.eks. kan man ikke levere to forskellige stimuleringsfrekvenser samtidigt). Stimuleringsbølgeformen er en symmetrisk bifasisk rektangulær bølge og kan ikke ændres.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Denne protokol er blevet gennemgået og godkendt af University of California, San Francisco Institutional Review Board.
1. Enhedsopsætning til patientoptagelser derhjemme
- Samarbejd med en repræsentant fra enhedsfirmaet om at indstille fire konfigurerede kanaler til anskaffelse, to fra hvert implanteret kundeemne.
BEMÆRK: Hver kanal optager en bipolar optagelse. Konfigurerede kanaler kan bruge tilstødende (f.eks. 1-2, 3-4) eller sammenflettede (f.eks. 1-3, 2-4) elektrodekontakter. Når ledninger med 10 mm afstand implanteres, bruges typisk tilstødende kontakter. Når ledninger med 3,5 mm afstand implanteres, anvendes enten tilstødende eller sammenflettede kontakter. Dette bestemmes ved at undersøge rekonstruktionen af elektrodeimplantatets placering i forhold til anatomiske mål og undersøge signalernes amplitude. Hvis tilstødende kontakter producerer signaler med lav amplitude, foretrækkes sammenflettede kontakter. Hver kontakt kan kun bruges i montagen én gang. - Sørg for, at patienten er kommet sig helt efter operationen efter implantation af enheden med kortikale og / eller dybdeledninger (se24 for yderligere oplysninger om implantationsteknik).
- Tilslut telemetristaven til programmøren (klinikertablet), og få patienten til at holde staven over deres INS eller fastgør den til en tøjringshat (specialfremstillet, ikke en del af enhedssystemet; se figur 1).
- Brug programmøren til at logge på patientdatastyringssystemet (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navigere til den korrekte patient og vælge Programmering og derefter Skift ECoG Capture. Indstil optagelsesvinduet til maksimalt 240 s for de fire konfigurerede kanaler ved hjælp af rullemenuen.
BEMÆRK: Enhedens samplinghastighed er 250 Hz. - På den samme indstillingsside skal du indstille Reservér plads til magnetreservationer til to og til nul for alle andre udløsertyper ved hjælp af rullemenuvalgene. Dette giver mulighed for prioriteret lagring af to optagelser udløst af magnetstrygninger.
BEMÆRK: Planlagt lagring kan også aktiveres til automatisk og ikke-prioriteret lagring af neurale optagelser på bestemte tidspunkter af dagen. Disse registreringer vil ikke blive brugt til at bestemme en biomarkør, men kan være nyttige til andre formål. - Synkroniser de nyligt programmerede indstillinger med patientens INS ved at vælge knappen Gennemgå og program , bekræfte ændringer, der vises i den præsenterede tabel, og vælge knappen Bekræft programmering .
BEMÆRK: Registrering og stimulering skal begge indstilles til Deaktiveret.
2. Symptomindsamling under patientens hjemmeoptagelser
- Forbered den webbaserede undersøgelse til patientens symptomrapport (f.eks. REDCap25), herunder skydere til VAS-D, VAS-A, VAS-E og selektionssvar for hvert spørgsmål i HAMD-6. Sørg for, at tidspunktet for undersøgelsens start og afslutning logges.
- Giv patienten den unikke URL, der genereres af REDCap, for at få adgang til symptomundersøgelserne enten via sms eller e-mail
3. Procedure for samtidige symptomrapporter i hjemmet og neurale optagelser
- Instruer patienten i at indstille udstyret, herunder en fjernskærm (patientens bærbare computer) og stav, magnet og enhed til gennemførelse af undersøgelsen (f.eks. smartphone, tablet eller computer) (figur 1). Trin 3.2-3.8 udføres af patienten.
BEMÆRK: De fleste patienter lærer hurtigt denne procedure. Personlige træningssessioner, mens patienten stadig er på hospitalet efter implantation af enheden, er nyttige til fortrolighed med komponenterne. Når patienten er vendt hjem, kan et videoopkald, mens patienten laver en hjemmeoptagelse, tjene som en nyttig genopfriskning. - Tænd for fjernbetjeningen, og forhør enheden ved hjælp af staven, download elektrokortikografi (ECoG) optagelser, der har fundet sted siden den sidste forhør til fjernbetjeningen.
- Stryg magneten over INS for at udløse en magnetoptagelse.
BEMÆRK: Magnetstrygningen udløser en optagelse med et 2:1 før:efter swipe-forholdet. I tilfælde af en ECoG-optagelse, der er programmeret til 240 s, betyder det, at 160 s data før stryg og 80 s efter stryg gemmes. - Start en timer. Brug den entydige URL-adresse til at gennemføre en symptomundersøgelse.
- Når der er gået 4 minutter, eller patienten er færdig med undersøgelsen (alt efter hvad der sker senest), skal du stryge magneten over INS igen for at udløse en anden optagelse.
- Efter mindst 80 s skal du bruge staven til at forhøre enheden igen og overføre dataene fra de to magnetstrygninger til fjernbetjeningen.
BEMÆRK: På grund af INS's begrænsede indbyggede hukommelse (op til 53 kanalminutter data afhængigt af konfiguration13) er det ønskeligt straks at overføre disse ECoG-optagelser til fjernbetjeningen, så de ikke overskrives af efterfølgende optagelser. - Udfør trin 3.1-3.6 mindst to gange dagligt.
- Mindst én gang dagligt skal du slutte fjernskærmen til internettet via ethernet og vælge Overfør data og synkroniser på fjernskærmen for at sende data til skyen.
Figur 1: Patientudstyr til hjemmeoptagelser. En fjernskærm, stav bundet til en hat, magnet og smartphone med REDCap-undersøgelse. Indlagte billeder viser højre OFC (blå) og højre SGC (orange) elektrodeimplantatplaceringer overlejret på en hvid substans nulstillet 1 mm isotrop T1-sekvens fra den præoperative magnetiske resonansbilleddannelse (MRI). Den afbildede koronale skive er i planet for den dybeste kontakt, så de andre kontakter er muligvis ikke centreret på denne nøjagtige skive (på grund af det faktum, at elektrodebanen ikke er i koronalplanet). Klik her for at se en større version af denne figur.
4. Bestemmelse af en personlig biomarkør
- Opret en dataramme med selvrapporterede svar på symptomundersøgelser (f.eks. JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Beregn spektrale effektprofiler for hver kanal af ECoG-optagelse ved at sammenkoble ECoG-aktivitet med en familie af Morlet-wavelets (40 kerner, 12 cyklusser, log-mellemrum mellem 1-120 Hz), hvilket skaber en ny dataramme (f.eks. JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Knyt ECoG-optagelser til symptomrapporter, der opstod inden for et tidsvindue, der spænder fra 5 min før til 5 minutter efter initiering af symptomrapporten, ved hjælp af feltet trial_id i NeuralPower-datarammen.
- Identificer symptomtilstande (figur 2)
- Brug Python 3.10 til at installere krav, der er angivet i krav.txt filen (supplerende mappe 1) til et nyt miljø. Dette kan gøres ved hjælp af pip install -r krav.txt.
- Åbn JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (supplerende mappe 1) ved hjælp af Jupyter Notebook.
- Kontroller, at kernen er indstillet til det miljø, hvor kravene.txt blev installeret, og kør JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
BEMÆRK: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb beregner den statistiske lighed mellem scorer på patientundersøgelser ved hjælp af cosinuslighedsmetrikken, som spænder fra 0 (ingen lighed) til 1 (identisk) og konstruerer en symptomtilstandsgraf ved at aggregere lighedsværdierne på tværs af alle mulige par af hjemmepatientsymptomrapporter. Spektrale effektegenskaber for hver symptomtilstand beregnes ved at aggregere spektrale effektprofiler, der er knyttet til hver udledt symptomtilstand; denne procedure giver en fordeling af spektraleffektprofiler knyttet til hver symptomtilstand (figur 3).
- I scenarier, hvor mere end to symptomtilstande identificeres, sammenlignes fordelingen af spektralstyrke svarende til den mest alvorlige symptomtilstand og den mindst alvorlige symptomtilstand statistisk.
- Brug en klyngebaseret permutation t-test til at identificere spektralfrekvenser, hvor spektralstyrken af den alvorlige symptomtilstand er signifikant større end spektralkraften af den mindst alvorlige symptomtilstand. Området af sammenhængende spektralfrekvenser, der adskiller symptomtilstandene, betragtes som en enkelt kandidatbiomarkør.
Figur 2: Skematisk oversigt over den metodologiske tilgang til måling af symptomtilstande, der viser resultater fra et repræsentativt eksempel. Patientens selvrapporterede undersøgelser opnås, og specificerede symptomscore normaliseres til et interval mellem 0 og 1 (mørkere farver afspejler lavere symptomsværhedsgrad, og lysere farver afspejler højere symptomsværhedsgrad). (1) Hver afsluttet undersøgelse repræsenterer et øjebliksbillede i tid af patientens symptomer og er repræsenteret som et punkt (sort) i højdimensionelt rum. (2) Tidspunkter er knyttet sammen i en symptomundersøgelsesgraf, der relaterer cosinusligheden mellem undersøgelsesrapporter (linjer mellem punkter). (3) Registrering af graffællesskab tildeler hvert tidspunkt et fællesskabs- eller symptomtilstand (farvede punkter og linjer) baseret på mønsteret af grafforbindelser. (4) Symptom sværhedsgrad score er gennemsnit i henhold til tilstand tildeling og giver en generel symptom fænotype for hver tilstand. (5) Forekomsten af hver tilstand kan spores over tid som et rasterplot (lodrette linjer afspejler en symptomrapport, der er tildelt en tilstand). Klik her for at se en større version af denne figur.
5. Indstillinger for programmering af enhedsdetektor
- Brug programmøren til at logge på PDMS og vælge den korrekte patient, programmering og registrering af ændringer.
- Baseret på den valgte personlige biomarkør skal du vælge den korrekte kanal til registrering af aktivitet.
- Når du opretter et mønster for første gang, skal du først vælge en ECoG ved at klikke på en af dem, der er vist nedenfor, en kanal valgt fra den ECoG og en tidsperiode fremhævet.
- Når du opretter et mønster fra et allerede eksisterende, skal du ændre kanalen ved at klikke på Mønster og vælge knappen Skift kanal .
- For Registrer skal du vælge Rytmisk aktivitet, som angiver en båndpasdetektor.
- Klik på Flere kontroller og Adv-indstillinger. Vælg den ønskede minimumsfrekvens og maksimale frekvens. Sørg for, at indstillingerne er som følger: Båndpas: Til; linjelængde: fra; Område: Fra; Inversionslogik: Ikke inverteret.
- Programmér min. amplitude og mindste varighed for detektoren. Start med en minimumsamplitude på 0,8% og en minimumsvarighed på 0,64 s (svarende til en båndpastærskel på fem og detekteringsanalysevinduesstørrelse på 1280 ms).
BEMÆRK: Min amplitude er en procentdel af den samlede signalamplitude, som den detekterede aktivitet skal overstige. Kun amplituder over denne tærskel kan bruges til detektion. Mindste varighed er, hvor længe signalet med høj amplitude skal opretholdes. Dette spores som en optælling af tidsbeholdere med fast varighed. Specifikt skal x af y 128 ms tidsbeholdere opfylde disse kriterier, hvor x er båndpastærskel og y er [Registrer analysevinduesstørrelse/128], som vist i Tekniske parametre. En episode (dvs. udløsning af detektoren) skal forlades, før en efterfølgende udløser kan forekomme. Nogle indstillinger kan være for følsomme og resultere i at forblive i en episode på ubestemt tid og derved forhindre efterfølgende udløsere. - Når alle detektorindstillingerne er valgt, skal du klikke på Udført for at lukke alle programmeringsvinduerne.
BEMÆRK: Flere detektorer kan programmeres; detektion kan udløses baseret på OG/ELLER-logik mellem disse detektorer. Start med en detektor for at forstå adfærden, før du introducerer en anden detektor. - Når staven er placeret over patientens INS, skal du vælge Gennemgå og program og klikke gennem bekræftelsesmeddelelserne for at initialisere denne detektorindstilling.
6. Indstillinger for titrering af enhedsdetektor
- Når enhedsdetektoren er programmeret og initialiseret på enheden, skal du udføre testoptagelser for at vurdere, om detektorens følsomhed skal justeres for at opnå den ønskede udløsningsfrekvens. Dette kan opnås ved hjælp af Live ECoGs eller forhørsrapporten. Justeringer af detektorens følsomhed bestemmes empirisk baseret på patientens symptomrapporter, bivirkninger og resultater. Disse justeringer kan være nødvendige i løbet af behandlingen. Om dagen kan 30 minutters stimulering bruges som et konservativt udgangspunkt for at vurdere den kliniske effekt og samtidig bevare batteriets levetid.
- Live ECoG'er
- Når staven er placeret over patientens INS, skal du vælge Live ECOG'er på programmøren.
- Under liveoptagelsen skal du tælle antallet af registreringer, der forekommer i løbet af optagelsen. Dette giver en indikation af, hvor ofte detektoren vil udløses.
BEMÆRK: Nogle detektorer kan være tilstandsafhængige, især detektorer indstillet til lave frekvenser (f.eks. mere aktive i perioder med søvn eller døsighed). Således har liveoptagelser begrænsninger for at estimere, hvor ofte en detektor kan udløses. Liveoptagelser kan også lide af elektromagnetisk interferens (f.eks. linjestøj) eller dårlig stavpositionering.
- Forhørsrapport
- Minutter til timer efter indstilling af detektoren skal du placere staven over patientens INS for at forhøre enheden.
- I PDMS skal du navigere til Aktivitet, vælge Begivenhedsliste og klikke på Indledende forhør fra tidspunktet for optagelsen. Tabellen nederst indeholder en liste med tidspunkter for alle registreringshændelser. Dette dokument kan eksporteres i pdf-format og analyseres til kvantificering.
- Baseret på antallet af detekteringer pr. registreret tidsenhed versus den ønskede stimuleringstæthed justeres detektorens varighed og amplitudeparametre, hvis det er nødvendigt. Sørg for at klikke på Review &; Program efter hvert sæt ændringer for at initialisere disse på patientens INS.
7. Indstillinger for programmering af stimulering af enhed
- Brug programmøren til at logge på PDMS og vælge den korrekte patient, programmering og ændringsstimulering.
- Vælg de ønskede blykontakter eller Can (INS) for at være anode (er) og katode (er). Vælg den ønskede stimuleringsstrøm, pulsbredde, varighed og frekvens.
BEMÆRK: Op til fem stimuleringsterapier kan programmeres; Hver terapi består af to udbrud af stimulering, som kan programmeres til at være den samme eller forskellig. En given detektorudløser kan føre til et variabelt antal stimuleringsterapier afhængigt af episodens vedvarende varighed. Kun programterapi 1, hvor begge udbrud har de samme parametre, hvilket vil føre til en ensartet varighed af stimulering, der leveres hver gang detektoren udløses. I denne konfiguration vil den samlede varighed af stimulering, der leveres, når detektoren udløses, være summen af Stim 1 Burst 1 og Stim 1 Burst 2. Hvis flere behandlinger programmeres og leveres, kan maksimalt fem terapier leveres i løbet af en given episode. Episoden skal afsluttes og en ny episode udløses, for at efterfølgende stimulering kan leveres. - Hvis det ønskes at begrænse den samlede mængde stimulering, der leveres pr. dag, skal du vælge en værdi for Terapigrænse pr. dag og en Nulstillingstid for terapigrænse.
BEMÆRK: Tidszonen Nulstilling af terapigrænse er indstillet til patientens primære center. Hvis patienterne er flyttet, kan dette være anderledes end patientens egen tidszone. - Specifikt, hvis der ikke ønskes stimulering natten over, skal du indstille terapigrænsen pr. dag og terapibegrænsningsnulstillingstiden, så detektoren opnår terapigrænsen mellem nulstillingstiden og patientens sengetid.
- Når staven er placeret over patientens INS, skal du vælge Gennemgå og program og klikke gennem bekræftelsesmeddelelserne for at initialisere stimuleringsindstillingerne.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Data indsamlet og præsenteret her er fra en enkelt patient med firekanalsledninger implanteret i højre orbitofrontale cortex (OFC) og højre subgenual cingulate (SGC) (figur 1). En ledning med 10 mm center-til-center pitch blev brugt til OFC for at målrette både de mediale og laterale aspekter, mens en bly med 3,5 mm pitch blev brugt til SGC for at få mere rumligt koncentreret dækning. Fire bipolære optagekanaler blev programmeret ved hjælp af tilstødende kontakter: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 og SGC3-SGC4. Disse kontakter blev valgt for at hjælpe med fortolkningen af, hvor signalerne blev optaget fra, og fordi ECoG-amplituderne var tilstrækkelige til at løse spektraleffekt. Efter bedring efter operationen udløste patienten ECoG-optagelser derhjemme på deres kronisk implanterede neurostimuleringsenhed samtidig med at de udfyldte symptomundersøgelsesrapporter via REDCap (figur 1), som vurderede flere aspekter af symptomatologi. I løbet af uger skabte dette et datasæt, der var tilstrækkeligt til at kortlægge forskellige symptomtilstande (figur 2). State-space analyse afslørede fire symptomtilstande. Baseret på manuel inspektion af den heatmap-baserede fordeling af gennemsnitlige symptomscore (figur 2, nederst til højre) blev tilstande 3 og 0 valgt som henholdsvis symptomtilstande med lav og høj depression. Spektrale effektegenskaber blev derefter beregnet ud fra ECoG-optagelser udført tæt på det tidspunkt, hvor patienten udfyldte en symptomundersøgelsesrapport. Kanalvise effektfunktioner blev aggregeret baseret på de mindst og mest alvorlige symptomtilstande, kaldet henholdsvis lavdepressionstilstand og højdepressionstilstand (lavdepressionstilstand n = 140; højdepressionstilstand n = 660). Fordelingen af spektralkraft som funktion af spektralfrekvensen blev plottet for lav- og højdepressionstilstandene (figur 3). På grund af iboende begrænsninger i detektionstærskellogikken for det implanterede udstyr bør en udvalgt spektral biomarkør udvise større effekt i tilstanden med høj depression og lavere effekt i tilstanden med lav depression. Tidligere forskning har vist, at aktivitet i 1-5 Hz frekvensområdet (kanonisk deltabånd) ofte er forbundet med tilstande med øget døsighed eller søvn; En biomarkør i dette frekvensområde kan være stærkt forudindtaget af denne tilstand. Derfor er det bedste valg til en frekvensspecifik biomarkør i dette eksempel 13-30 Hz OFC 3-4. Neurostimulationsenhedens detektor blev programmeret ved hjælp af disse frekvenser, som udviste en adskillelse i spektral kraft mellem symptomtilstandene. Ved hjælp af denne procedure blev en personlig, symptomtilstandsspecifik biomarkør til kontrol af stimulering i lukket kredsløb valgt og implementeret. Denne patient deltager i øjeblikket aktivt i en dobbeltblind crossover for at vurdere stimulering i lukket kredsløb, så offentliggørelse af omfattende information om stimuleringsparametre og resultat vil komme. Vi observerede imidlertid et gradvist fald i VAS-D-score under optimering og test af stimuleringsparametre ved hjælp af stimulering med lukket kredsløb (supplerende figur 1).
Figur 3: Biomarkøropdagelse af symptomtilstande baseret på neural spektral kraft. Fordelingen af spektraleffekt (y-aksen) som funktion af spektralfrekvensen (x-aksen) sammenlignes mellem tilstanden med lav depression (rød) og høj depression (blå). Den tykke linje svarer til middelværdien, og det skraverede område svarer til standardafvigelsen. Her vises den tilstandsafhængige fordeling af spektralkraft i fire ECoG-kanaler opnået fra to forskellige anatomiske hjerneområder. Klik her for at se en større version af denne figur.
Supplerende figur 1: VAS-D-scorer. Et gradvist fald i VAS-D-score under stimuleringsparameteroptimering og test ved hjælp af stimulering med lukket kredsløb blev observeret. Klik her for at downloade denne fil.
Supplerende mappe 1: Eksempel på data og behandling af scripts. Klik her for at downloade denne fil.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dyb hjernestimulering er blevet en etableret terapi for Parkinsons sygdom, essentiel tremor, dystoni og epilepsi og undersøges aktivt i mange andre neuropsykiatriske tilstande26,27,28,29. Langt størstedelen af DBS leveres i open-loop mode, hvor stimulering leveres kontinuerligt. For symptomer, der er paroxysmale i naturen, kan kontinuerlig stimulering føre til uønskede bivirkninger eller nedsætte terapeutisk effekt30. Mens terapeutisk stimulering ofte vil forbedre humøret, når depressionssymptomer aftager, er episoder af hypomani, der anses for relateret til kontinuerlig stimulering, blevet rapporteret31. Søvnløshed under kontinuerlig stimulering er også blevet rapporteret31. Derfor kan stimulering med lukket kredsløb, hvor levering af terapi falder sammen med forekomsten af symptomer, give større klinisk fordel. Protokollen, der præsenteres her, beskriver programmering og tuning af lukket kredsløbsneurostimulering til behandling af MDD.
Et kritisk skridt for implementeringen af lukket kredsløbsneurostimulering er identifikationen af en passende symptombiomarkør, som bruges til at programmere enhedsdetektoren. Ideelt set bør en biomarkør for neurostimulering være en neural funktion eller funktioner, der er specifikke for det symptom, der spores. For at identificere en sådan biomarkør giver patienten neurale optagelser, der falder sammen med depressionssymptomrapporter. State-space modellering anvendes til at differentiere symptomtilstande. Symptomtilstandsgrafen angiver den fænotypiske lighed på tværs af symptomvurderingsskalaer mellem to tidspunkter. En enkelt node i grafen repræsenterer en enkelt symptomrapport i tid, og en kant, der forbinder to noder i grafen, repræsenterer ligheden mellem rapporter, målt ved cosinuslighedsmetrikken. Registrering af graffællesskab identificerer grupper af noder eller fællesskaber inden for symptomtilstandsgrafen ved at maksimere ligheden mellem noder i en gruppe og minimere ligheden mellem noder i forskellige grupper. Noder, der tilhører det samme samfund, siges at tilhøre den samme tidsmæssige tilstand. For at finde fællesskaber sammenligner detektionsalgoritmen strukturen af den sande graf med strukturen af en tilfældig graf, som definerer tilfældige forhold mellem noder. En tidsmæssig nærhedsmodel, der definerer ligheden mellem to noder baseret på, hvor tæt to symptomrapporter forekommer i tid, bruges til at definere den tilfældige graf. Denne tilgang tilskynder algoritmen til at opdage færre, mere tidsmæssigt globale symptomtilstande ved at straffe påvisning af flere, mere tidsmæssigt lokale symptomtilstande. Med andre ord giver en stærkere straf tidsmæssige tilstande, der spænder over længere perioder. De tilsvarende neurale kraftspektre sammenlignes derefter for at identificere frekvensområder, der adskiller symptomstadierne og derfor kan bruges til at identificere tilfælde, hvor patienten er i en bestemt (symptom) tilstand og administrere stimulering i overensstemmelse hermed.
Udviklingen af en passende biomarkør er afhængig af nøjagtig erhvervelse af adfærdsmæssige symptomtilstande. Andre målinger end selvrapportering undersøges for potentiel nytte til at identificere biomarkører for symptomtilstand, herunder perifer fysiologi og semantisk analyse af skriftligt eller talt sprog. I nogle tilfælde kan der være uobserverede variabler ud over symptomtilstanden, som bidrager til forskelle i spektraleffekt. Der kan også være tilfælde, hvor symptomrapporterne ikke er følsomme nok til at skelne mellem tilstande og tilsvarende neurale træk.
Pålideligheden og validiteten af målinger i forbindelse med opdagelse af biomarkører bør evalueres32. Over tid kan enkeltpersoner udvise et skift i, hvordan de vurderer deres symptomer (f.eks. Enten et opadgående eller nedadgående skift i sværhedsgrad på en VAS-skala). Forskellige personer kan bedømme deres symptomer idiosynkratisk, eller nogle spørgsmål i undersøgelser gælder muligvis ikke for en person baseret på de symptomer, de oplever. Mange af de anvendte selvrapporteringsmålinger er blevet administreret sammen med validerede klinikeradministrerede tests, hvilket viser validitet på individuelle tidspunkter. Brugen af sådanne målinger til at spore symptomer i længderetningen udviser måske eller måske ikke den samme gyldighed. I forbindelse hermed kan den varighed, der kræves for at indsamle tilstrækkelige data til beregning af en personlig biomarkør, variere fra uger til måneder. En nøglefaktor, der påvirker denne varighed, er rækken af symptomtilstande, der er fanget af patientens symptomrapporter og tilsvarende neurale optagelser. Disse symptomtilstande kan svinge over forskellige tidsskalaer. Biomarkøropdagelsesberegninger udføres typisk, når data indsamles og betragtes som stabile, når tilføjelsen af nye data ikke ændrer resultaterne væsentligt. Imidlertid er biomarkørernes langsigtede stabilitet også ukendt, så biomarkørers stabilitet bør ikke være påkrævet for at komme videre med lukket neurostimulering. Biomarkører bør regelmæssigt revurderes, mens feltet stadig lærer om, hvordan disse aktivitetsmønstre ændrer sig med langvarig terapi.
I nogle tilfælde kan den beskrevne protokol muligvis ikke med succes føre til identifikation af en symptomrelateret biomarkør, der kan anvendes til neurostimulering i lukket kredsløb. Begrænsninger, der bidrager til dette, er både enhedsspecifikke og enhedsagnostiske. Den beskrevne protokol bruger tidsgennemsnitlige spektre fra bipolære kanaler, da dette ligner, hvad denne særlige enhed er i stand til at implementere. Denne protokol beskriver også identifikation af en biomarkør, hvor en højere symptomtilstand er forbundet med større neural kraft, da enhedsdetektoren er designet til at identificere forekomster af tilstedeværelsen af et mønster (f.eks. Øget frekvensspecifik aktivitet) snarere end dets fravær. Enhedsagnostiske begrænsninger ved denne tilgang omfatter begrænset rumlig dækning af ECoG-elektroder. Der kan være en neural funktion i et unsampled hjerneområde, der nærmere sporer symptomer. EcoG er imidlertid rumligt begrænset, og antallet af ledninger, der kan implanteres kronisk og overvåges af en enhed, er ekstremt begrænset.
I tilfælde, hvor en personlig symptomspecifik biomarkør ikke er let tilgængelig, kan en dummy-biomarkør, der kan anvendes til at administrere tilfældig intermitterende stimulering eller kontinuerlig open-loop-stimulering, være bedre end ingen terapi. I forbindelse med MDD er der endnu ikke offentliggjort rapporter, der direkte sammenligner biomarkørudløst responsiv DBS med tilfældig eller planlagt intermitterende DBS. Denne sammenligning udføres i øjeblikket i et igangværende klinisk forsøg (NCT04004169), og resultaterne vil give vigtig klarhed over den relative betydning af at identificere en symptomspecifik biomarkør.
Efterhånden som implanterbar neurostimuleringsenhedsteknologi forbedres, vil de signaler og beregninger, der kan bruges til biomarkører, blive mere sofistikerede. Sammen med en bedre forståelse af neurofysiologi underliggende sygdom, vil dette give mulighed for en mere skræddersyet og specifik anvendelse af terapeutisk stimulering, mod målet om bedre symptomkontrol med færre bivirkninger. Næste generations lukkede neurostimuleringsenheder, især til neuropsykiatriske indikationer, ville ideelt set registrere længere perioder med neural aktivitet (i størrelsesordenen timer eller kontinuerligt). Dette ville lette undersøgelsen af biomarkører, der kan forudsige forestående symptomatiske tilstande. Tendenser over længere perioder med data kan også være mere robuste over for påvirkningen af forskellige ikke-relaterede kognitive processer. Automatiseret integration af data fra andre datakilder, såsom bevægelsessporing eller perifer fysiologi, kan også give en mere robust differentiering af symptomtilstande. Overførsel af baggrundsdata uden patientintervention vil i høj grad reducere patientbyrden og sandsynligvis øge den samlede datatilgængelighed til analyse. Derudover vil mere avanceret signalbehandling på enheden for at udvide de neurale funktioner, der kan bruges som biomarkører, øge chancen for at finde en symptomspecifik biomarkør; Sådanne egenskaber kan omfatte kohærens, tværfrekvenskobling og faseamplitudekobling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ADK rådgiver for Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical og Neurawell Therapeutics. ADK anerkender støtte fra Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (nej. AXS-05-301), og afsløre biosensorer. KWS sidder i det rådgivende udvalg for Nesos. UCSF og EFC har patenter relateret til hjernestimulering til behandling af neuropsykiatriske lidelser. De øvrige forfattere erklærer ingen konkurrerende interesser.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af Ray og Dagmar Dolby Family Fund gennem Department of Psychiatry ved UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), af en National Institutes of Health award nr. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator bevilling fra Brain &; Behavior Research Foundation (KWS), og 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R.
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D.
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J.
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
