Summary
Dyp hjernestimulering utløst av en pasientspesifikk nevral biomarkør av høy symptomtilstand kan bedre kontrollere symptomer på alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med kontinuerlig, åpen sløyfe stimulering. Denne protokollen gir en arbeidsflyt for å identifisere en pasientspesifikk nevral biomarkør og kontrollere levering av terapeutisk stimulering basert på den identifiserte biomarkøren.
Abstract
Dyp hjernestimulering innebærer administrering av elektrisk stimulering til målrettede hjernegrupper for terapeutisk fordel. I sammenheng med alvorlig depressiv lidelse (MDD) har de fleste studier hittil administrert kontinuerlig eller åpen sløyfe stimulering med lovende, men blandede resultater. En faktor som bidrar til disse blandede resultatene kan stamme fra når stimuleringen påføres. Stimuleringsadministrasjon spesifikk for høysymptomtilstander på en personlig og responsiv måte kan være mer effektiv for å redusere symptomer sammenlignet med kontinuerlig stimulering og kan unngå reduserte terapeutiske effekter relatert til tilvenning. I tillegg er en lavere total varighet av stimulering per dag fordelaktig for å redusere enhetens energiforbruk. Denne protokollen beskriver en eksperimentell arbeidsflyt ved hjelp av en kronisk implantert nevrostimuleringsenhet for å oppnå stimulering med lukket sløyfe for personer med behandlingsrefraktær MDD. Dette paradigmet er avhengig av å bestemme en pasientspesifikk nevral biomarkør som er relatert til tilstander med høye symptomer og programmering av enhetsdetektorene, slik at stimulering utløses av denne avlesningen av symptomtilstand. De beskrevne prosedyrene inkluderer hvordan man oppnår nevrale opptak samtidig med pasientens symptomrapporter, hvordan man bruker disse dataene i en tilstandsrommodelltilnærming for å skille mellom lav- og høysymptomtilstander og tilsvarende nevrale funksjoner, og hvordan man deretter programmerer og justerer enheten for å levere stimuleringsbehandling med lukket sløyfe.
Introduction
Major depressive disorder (MDD) er en nevropsykiatrisk sykdom preget av nettverksnivå avvikende aktivitet og tilkobling1. Sykdommen manifesterer en rekke symptomer som varierer mellom individer, svinger over tid, og kan stamme fra forskjellige nevrale kretser 2,3. Omtrent 30% av personer med MDD er motstandsdyktige mot standardbehandlinger4, noe som fremhever et behov for nye tilnærminger.
Dyp hjernestimulering (DBS) er en form for nevromodulering der elektrisk strøm leveres til målrettede områder av hjernen med mål om å modulere aktiviteten. DBS for behandling av MDD har vært svært vellykket i noen applikasjoner 5,6, men har heller ikke klart å replikere i større studier 7,8. Alle de siterte studiene benyttet åpen sløyfe-stimulering9, der leveransen av antatt terapeutisk stimulering var kontinuerlig med faste parametere. I motsetning til dette gir stimulering med lukket sløyfe stimulering basert på en programmert biomarkør eller nevral aktivitetsmønster assosiert med symptomtilstanden10. Det er to hovedimplementeringer av stimulering med lukket sløyfe: responsiv stimulering og adaptiv stimulering11. Responsiv stimulering gir utbrudd av stimulering med konstante parametere (f.eks. frekvens, amplitude, pulsbredde) når de programmerte kriteriene er oppfylt. Med adaptiv stimulering endres stimuleringsparametrene dynamisk som en funksjon av den målte biomarkøren, i henhold til algoritmen, som kan ha flere fikspunkter eller automatisert kontinuerlig justering. Stimulering kan være kontinuerlig eller intermitterende med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har vist overlegen effekt av åpen sløyfe-stimulering ved å kontrollere symptomer på Parkinsons sykdom12. Responsiv nevrostimulering for epilepsi 13 er godkjent av Food and Drug Administration (FDA), mens tidlige undersøkelser av responsiv stimulering for MDD 14 og adaptiv stimulering for Tourettes syndrom15 og essensiell tremor16 også viser terapeutisk nytte.
For å implementere stimulering med lukket sløyfe, må et fysiologisk signal velges og spores for å informere når stimulering skal leveres. Denne tilbakemeldingen er nøkkelforskjellen mellom stimulering med åpen sløyfe og lukket sløyfe og realiseres ved å velge en biomarkør. Denne protokollen gir en prosedyre for å bestemme en personlig biomarkør i henhold til konstellasjonen av symptomer som oppleves av et gitt individ. Fremtidige metaanalyser på tvers av pasienter vil avsløre om det er felles biomarkører på tvers av individer, eller om den heterogene presentasjonen av MDD-symptomer og de underliggende kretsene nødvendiggjør en personlig tilnærming17,18. Bruk av DBS-enheter som er i stand til både å registrere nevral aktivitet og levere elektrisk stimulering, muliggjør både oppdagelsen av denne biomarkøren og den påfølgende implementeringen av lukket sløyfe-nevromodulering. Denne tilnærmingen forutsetter et nært tidsmessig forhold mellom nevral aktivitet og spesifikke symptomtilstander og kan ikke være anvendelig for alle indikasjoner eller symptomer.
Mens indikasjoner som Parkinsons sykdom og essensiell tremor har symptomer som kan måles ved hjelp av perifere sensorer (f.eks. Tremor, stivhet), blir symptomer på MDD vanligvis rapportert av pasienten eller vurdert av en kliniker ved hjelp av standardiserte spørsmål og observasjon. I sammenheng med å samle tilstrekkelige data til å beregne en personlig biomarkør, er klinikervurderinger ikke praktiske, og derfor brukes pasientrapporter om symptomer gjennom vurderingsskalaer. Slike skalaer inkluderer visuelle analoge skalaer av depresjon (VAS-D), angst (VAS-A) og energi (VAS-E)19, og seksspørsmålsformen til Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Samtidige registreringer av nevral aktivitet og fullføring av disse selvrapporterte symptomvurderingene gir et sammenkoblet datasett som kan brukes til å se på forholdet mellom spektrale egenskaper i nevrale signaler relatert til eller prediktiv for høye symptomtilstander.
Beregningsmessige tilnærminger, for eksempel tilstandsrommodellering, kan brukes til å avdekke forhold mellom symptomtilstander og nevrale egenskaper. Grafteoretiske metoder er attraktive for å karakterisere et tilstandsrom21 fordi de muliggjør oppdagelsen av tilstander over forskjellige tidsskalaer ved eksplisitt å modellere den tidsmessige nærheten mellom målinger22. En symptomtilstandsrommodell identifiserer tidsperioder der det er en felles fenotype av pasientens symptomer og kan finne symptomundertilstander der rangeringene på spesifikke dimensjoner av pasientens depresjon varierer basert på miljøet eller konteksten. En lukket sløyfe-tilnærming er avhengig av påvisning av symptomtilstander basert på underliggende hjerneaktivitet. Maskinlæringsklassifisering er et siste trinn som bidrar til å identifisere en kombinasjon av statistiske trekk avledet fra hjerneaktivitetssignaler som best skiller to eller flere symptomtilstander14. Denne to-trinns tilnærmingen forklarer variabiliteten i pasientens symptomer over tid og knytter systematiske mønstre av symptomvariasjon til hjerneaktivitet.
Den nåværende protokollen benytter NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Prosedyrer for å bestemme det optimale stimuleringsstedet/parametrene er utenfor omfanget av denne protokollen. Imidlertid er stimuleringsegenskapene til en gitt enhet viktig å vurdere når man designer nevrostimulering med lukket sløyfe. For enheten som brukes i denne protokollen, er stimuleringen strømstyrt og leveres mellom anoden(e) og katoden(e). En eller flere elektrodekontakter eller Can (implanterbar nevrostimulator [INS]) kan velges som anode(r) eller katode(r). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbredde (40-1000 μs per fase) og varighet (10-5000 ms, per stim) er alle forhåndsprogrammert. De tidligere parametrene kan settes uavhengig for opptil fem stimuleringsbehandlinger; Disse terapiene leveres sekvensielt hvis deteksjonskriteriene fortsetter å være oppfylt. Det er ikke mulig å levere flere stimuleringsbølgeformer samtidig (f.eks. kan man ikke levere to forskjellige frekvenser av stimulering samtidig). Stimuleringsbølgeformen er en symmetrisk bifasisk rektangulær bølge og kan ikke endres.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Denne protokollen har blitt gjennomgått og godkjent av University of California, San Francisco Institutional Review Board.
1. Enhetsoppsett for pasientopptak hjemme
- Arbeid med en representant fra enhetsfirmaet for å angi fire konfigurerte kanaler for anskaffelse, to fra hver implanterte kundeemne.
MERK: Hver kanal registrerer et bipolart opptak. Konfigurerte kanaler kan bruke tilstøtende (f.eks. 1-2, 3-4) eller sammenflettede (f.eks. 1-3, 2-4) elektrodekontakter. Når ledninger med 10 mm avstand implanteres, brukes vanligvis tilstøtende kontakter. Når ledninger med 3,5 mm avstand er implantert, brukes enten tilstøtende eller sammenflettede kontakter. Dette bestemmes ved å undersøke rekonstruksjonen av elektrodeimplantatets plassering i forhold til anatomiske mål og undersøke amplituden til signaler. Hvis tilstøtende kontakter produserer signaler med lav amplitude, er sammenflettede kontakter å foretrekke. Hver kontakt kan bare brukes i montasjen én gang. - Forsikre deg om at pasienten er fullstendig restituert etter operasjonen etter implantasjon av utstyret med kortikale og/eller dybdeavledninger (se24 for ytterligere informasjon om implantasjonsteknikk).
- Koble telemetristaven til programmereren (klinikernettbrettet) og få pasienten til å holde tryllestaven over INS eller feste den til en tethering-hatt (skreddersydd, ikke en del av enhetssystemet; se figur 1).
- Bruk programmereren til å logge på pasientdatahåndteringssystemet (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navigere til riktig pasient og velge Programmering og deretter Endre ECoG-registrering. Sett opptaksvinduet til maksimalt 240 s for de fire konfigurerte kanalene ved hjelp av rullegardinmenyen.
MERK: Enhetens samplingsfrekvens er 250 Hz. - På samme innstillingsside setter du Reserver plass for magnetreservasjoner til to og til null for alle andre utløsertyper ved hjelp av rullegardinvalgene. Dette muliggjør prioritert lagring av to opptak utløst av magnetsveip.
MERK: Planlagt lagring kan også aktiveres, for automatisk og ikke-prioritert lagring av nevrale opptak til bestemte tider på dagen. Disse opptakene vil ikke bli brukt til å bestemme en biomarkør, men kan være nyttige for andre formål. - Synkroniser de nylig programmerte innstillingene med pasientens INS ved å velge knappen Se gjennom og program , bekrefte endringene som vises i tabellen som vises, og velge Bekreft programmering-knappen .
MERK: Deteksjon og stimulering bør begge settes til Deaktivert.
2. Symptominnsamling under pasientopptak hjemme
- Forbered den nettbaserte undersøkelsen for pasientens symptomrapport (f.eks. REDCap25), inkludert glidebrytere for VAS-D, VAS-A, VAS-E og utvalgssvar for hvert spørsmål i HAMD-6. Forsikre deg om at tidspunktet for undersøkelsens start og fullføring er logget.
- Gi pasienten den unike nettadressen generert av RedCap for å få tilgang til symptomundersøkelsene enten via tekstmelding eller e-post
3. Prosedyre for samtidige hjemme-symptomrapporter og nevrale opptak
- Be pasienten om å sette opp utstyret, inkludert en ekstern skjerm (bærbar pasient) og tryllestav, magnet og utstyr for å fullføre undersøkelsen (f.eks. smarttelefon, nettbrett eller datamaskin) (figur 1). Trinn 3.2-3.8 utføres av pasienten.
MERK: De fleste pasienter lærer raskt denne prosedyren. Personlige treningsøkter mens pasienten fortsatt er på sykehuset etter enhetsimplantasjon er nyttige for å bli kjent med komponentene. Etter at pasienten har kommet hjem, kan en videosamtale mens pasienten gjør et hjemmeopptak tjene som en nyttig oppfriskning. - Slå på fjernkontrollen og forhør enheten ved hjelp av tryllestaven, og last ned elektrokortikografiopptak (ECoG) som har skjedd siden siste avhør til fjernkontrollen.
- Sveip magneten over INS for å utløse et magnetopptak.
MERK: Magnetsveipingen utløser et opptak med 2:1 før:etter sveipeforholdet. For en ECoG-fangst som er programmert til 240 s, betyr dette at 160 s med data før sveipingen og 80 s etter sveipingen vil bli lagret. - Start en tidtaker. Bruk den unike nettadressen til å fullføre en symptomundersøkelse.
- Etter at det har gått 4 minutter eller pasienten er ferdig med undersøkelsen (avhengig av hva som skjer senere), sveiper du magneten over INS igjen for å utløse et nytt opptak.
- Etter minst 80 s, bruk tryllestaven til å forhøre enheten igjen, og overfør dataene fra de to magnetsveipene til fjernkontrollen.
MERK: På grunn av det begrensede innebygde minnet til INS (opptil 53 kanalminutter med data, avhengig av konfigurasjon13), er det ønskelig å umiddelbart overføre disse ECoG-opptakene til den eksterne skjermen slik at de ikke overskrives av påfølgende opptak. - Fullfør trinn 3.1–3.6 minst to ganger daglig.
- Minst en gang daglig, koble den eksterne skjermen til Internett via ethernet og velg Overfør data og synkroniser på den eksterne skjermen for å sende data til skyen.
Figur 1 Pasientutstyr for hjemmeregistrering. En ekstern skjerm, tryllestav bundet til en lue, magnet, og smarttelefon med RedCap undersøkelsen. Innlagte bilder viser høyre OFC (blå) og høyre SGC (oransje) elektrodeimplantatplassering lagt oppå en hvitmaterie nullet 1 mm isotrop T1-sekvens fra preoperativ magnetisk resonansavbildning (MR). Den avbildede koronalskiven er i planet til den dypeste kontakten, så de andre kontaktene kan ikke være sentrert på dette nøyaktige stykket (på grunn av at elektrodebanen ikke er i koronalplanet). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
4. Bestemme en personlig biomarkør
- Opprett en dataramme med selvrapporterte svar på spørreundersøkelser om symptomer (f.eks. PR03_Symptoms.pkl).
- Beregn spektraleffektprofiler for hver kanal for ECoG-opptak ved å konvoldere ECoG-aktivitet med en familie av Morlet wavelets (40 kjerner, 12 sykluser, log-fordelt mellom 1-120 Hz), og lage en ny dataramme (f.eks. PR03_NeuralPower.pkl).
- Knytt ECoG-opptak til symptomrapporter som skjedde innenfor et tidsvindu som strekker seg fra 5 minutter til 5 minutter etter oppstart av symptomrapporten, ved hjelp av trial_id-feltet i NeuralPower-datarammen.
- Identifiser symptomtilstander (figur 2)
- Ved hjelp av Python 3.10 kan installasjonskravene som er oppført i kravene.txt filen (tilleggsmappe 1) til et nytt miljø. Dette kan gjøres ved hjelp av pip install -r krav.txt.
- Åpne JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (tilleggsmappe 1) ved hjelp av Jupyter Notebook.
- Kontroller at kjernen er satt til miljøet der kravene.txt ble installert, og kjør JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
MERK: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb beregner den statistiske likheten mellom score på pasientundersøkelser ved hjelp av cosinuslikhetsmetrikken, som går fra 0 (ingen likhet) til 1 (identisk) og konstruerer en symptomtilstandsgraf ved å aggregere likhetsverdiene på tvers av alle mulige par av pasientsymptomrapporter hjemme. Spektraleffektfunksjoner for hver symptomtilstand beregnes ved å aggregere spektraleffektprofiler assosiert med hver antatte symptomtilstand; Denne prosedyren gir en fordeling av spektraleffektprofiler knyttet til hver symptomtilstand (figur 3).
- I scenarier der mer enn to symptomtilstander identifiseres, sammenlignes fordelingen av spektral styrke som svarer til den mest alvorlige symptomtilstanden og den minst alvorlige symptomtilstanden statistisk.
- Bruk en klyngebasert permutasjons-t-test for å identifisere spektralfrekvenser der spektralkraften til den alvorlige symptomtilstanden er signifikant større enn spektralkraften til den minst alvorlige symptomtilstanden. Utvalget av sammenhengende spektrale frekvenser som skiller symptomtilstandene betraktes som en enkelt kandidatbiomarkør.
Figur 2 Skjematisk fremstilling av metodisk tilnærming for måling av symptomtilstander, som viser resultater fra et representativt eksempel. Pasientens selvrapporterte undersøkelser oppnås og spesifiserte symptompoeng normaliseres til et område mellom 0 og 1 (mørkere farger gjenspeiler lavere symptomalvorlighetsgrad og lysere farger gjenspeiler høyere symptomalvorlighetsgrad). (1) Hver gjennomført undersøkelse representerer et øyeblikksbilde i tid av pasientens symptomer og er representert som et punkt (svart) i høydimensjonalt rom. (2) Tidspunkter er koblet sammen i en symptomundersøkelsesgraf, som relaterer cosinuslikheten mellom undersøkelsesrapporter (linjer mellom punkter). (3) Graph community detection tilordner hvert tidspunkt til et fellesskap eller symptomtilstand (fargede punkter og linjer) basert på mønsteret av grafforbindelser. (4) Symptom alvorlighetsgrad score er gjennomsnittet i henhold til statlig tildeling og gir en generell symptomfenotype for hver tilstand. (5) Forekomsten av hver tilstand kan spores over tid som et rasterplott (vertikale linjer gjenspeiler en symptomrapport som er tildelt en tilstand). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
5. Innstillinger for programmering av enhetsdetektor
- Bruk programmereren, logg deg på PDMS og velg riktig pasient, programmering og endringsdeteksjon.
- Basert på den valgte personlige biomarkøren, velg riktig kanal for å oppdage aktivitet.
- Når du oppretter et mønster for første gang, velger du først en ECoG ved å klikke på en av de som vises nedenfor, en kanal valgt fra den ECoG, og en tidsperiode uthevet.
- Når du lager et mønster fra et allerede eksisterende, endrer du kanalen ved å klikke på Mønster og velge Endre kanal-knappen .
- For Deteksjon velger du Rytmisk aktivitet, som innebærer en båndpassdetektor.
- Klikk Flere kontroller og avanserte innstillinger. Velg ønsket minimumsfrekvens og maksimumsfrekvens. Forsikre deg om at innstillingene er som følger: Bandpass: På; Linjelengde: Av; Område: Av; Inversjonslogikk: Ikke invertert.
- Programmer Min amplitude og minimum varighet for detektoren. Start med en minimumsamplitude på 0,8 % og en minimumsvarighet på 0,64 s (tilsvarer en Bandpass-terskel på fem og Detect Analysis Window Size på 1280 ms).
MERK: Min amplitude er en prosentandel av den totale signalamplituden som den oppdagede aktiviteten må overskride. Bare amplituder over denne terskelen kan brukes til deteksjon. Minimumsvarighet er hvor lenge signalet med høy amplitude må opprettholdes. Dette spores som en telling av tidsintervaller med fast varighet. Nærmere bestemt må x av y 128 ms tidsintervaller oppfylle disse kriteriene, der x er Bandpass Threshold og y er [Detect Analysis Window Size / 128], som vist i Tekniske parametere. En episode (dvs. utløsing av detektoren) må avsluttes før en påfølgende utløser kan oppstå. Noen innstillinger kan være for følsomme og resultere i å forbli i en episode på ubestemt tid, og dermed forhindre påfølgende utløsere. - Når alle detektorinnstillingene er valgt, klikker du på Ferdig for å lukke alle programmeringsvinduene.
MERK: Flere detektorer kan programmeres; deteksjon kan utløses basert på OG/ELLER-logikk mellom disse detektorene. Start med en detektor for å forstå oppførselen før du introduserer en annen detektor. - Med tryllestaven plassert over pasientens INS, velg Review & Program og klikk gjennom bekreftelsesmeldingene for å initialisere denne detektorinnstillingen.
6. Titrering av enhetsdetektorinnstillinger
- Etter at enhetsdetektoren er programmert og initialisert på enheten, utfør testopptak for å vurdere om detektorens følsomhet bør justeres for å oppnå ønsket utløsningsfrekvens. Dette kan oppnås ved hjelp av Live ECoGs eller avhørsrapporten. Justeringer av detektorens følsomhet bestemmes empirisk basert på pasientens symptomrapporter, bivirkninger og utfall. Disse justeringene kan være nødvendige i løpet av behandlingen. Per dag kan 30 min stimulering brukes som et konservativt utgangspunkt for å vurdere den kliniske effekten og samtidig bevare batterilevetiden.
- Live ECoGs
- Med tryllestaven plassert over pasientens INS, velg Live ECOGs på programmereren.
- Under liveopptaket teller du antall deteksjoner som oppstår i løpet av opptaket. Dette gir en indikasjon på hvor ofte detektoren vil utløse.
MERK: Noen detektorer kan være tilstandsavhengige, spesielt detektorer satt til lave frekvenser (f.eks. mer aktive i perioder med søvn eller døsighet). Dermed har liveopptak begrensninger for å estimere hvor ofte en detektor kan utløse. Liveopptak kan også lide av elektromagnetisk interferens (f.eks. linjestøy) eller dårlig tryllestavplassering.
- Rapport fra avhør
- Minutter til timer etter innstilling av detektoren, plasser tryllestaven over pasientens INS for å forhøre enheten.
- I PDMS, naviger til Aktivitet, velg Hendelsesliste, og klikk på Første avhør fra tidspunktet for opptaket. Tabellen nederst gir en liste, med tider, over alle deteksjonshendelsene. Dette dokumentet kan eksporteres i pdf-format og analyseres for kvantifisering.
- Basert på antall deteksjoner per registrert tidsenhet kontra ønsket stimuleringstetthet, juster detektorens varighet og amplitudeparametere om nødvendig. Husk å klikke på Review & Program etter hvert sett med endringer for å initialisere disse på pasientens INS.
7. Innstillinger for programmering av enhetsstimulering
- Bruk programmereren, logg deg på PDMS og velg riktig pasient, programmering og endringsstimulering.
- Velg ønskede ledekontakter eller Can (INS) som skal anode(s) og katode(r). Velg ønsket stimuleringsstrøm, pulsbredde, varighet og frekvens.
MERK: Opptil fem stimuleringsbehandlinger kan programmeres; Hver terapi består av to utbrudd av stimulering, som kan programmeres til å være den samme eller forskjellige. En gitt detektorutløser kan føre til et variabelt antall stimuleringsterapier, avhengig av episodens vedvarende varighet. Bare program Therapy 1, med begge utbrudd har de samme parametrene, noe som vil føre til en konsistent varighet av stimulering blir levert hver gang detektoren utløses. I denne konfigurasjonen vil den totale varigheten av stimuleringen som leveres når detektoren utløses, være summen av Stim 1 Burst 1 og Stim 1 Burst 2. Hvis flere terapier er programmert og levert, kan maksimalt fem terapier leveres i løpet av en gitt episode. Episoden må avsluttes og en ny episode utløses for at påfølgende stimulering skal kunne leveres. - Hvis du ønsker å begrense den totale mengden stimulering som leveres per dag, velger du en verdi for behandlingsgrense per dag og en behandlingsgrense for tilbakestillingstid.
MERK: Tidssonen for tilbakestilling av behandlingsgrense er satt til pasientens primære senter. Hvis pasienter har flyttet, kan dette være annerledes enn pasientens hjemmetidssone. - Nærmere bestemt, hvis ingen stimulering over natten er ønsket, sett behandlingsgrensen per dag og behandlingsgrensen for tilbakestillingstid slik at detektoren oppnår behandlingsgrensen mellom tilbakestillingstiden og pasientens sengetid.
- Med tryllestaven plassert over pasientens INS, velg Review & Program og klikk gjennom bekreftelsesmeldingene for å initialisere stimuleringsinnstillingene.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Data som samles inn og presenteres her, er fra én pasient med firekanals avledninger implantert i høyre orbitofrontale cortex (OFC) og høyre subgenuale cingulat (SGC) (figur 1). En bly med 10 mm senter-til-senter-stigning ble brukt til OFC for å målrette både mediale og laterale aspekter, mens en bly med 3,5 mm stigning ble brukt til SGC for å få mer romlig konsentrert dekning. Fire bipolare opptakskanaler ble programmert ved hjelp av tilstøtende kontakter: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 og SGC3-SGC4. Disse kontaktene ble valgt for å hjelpe til med tolkningen av hvor signalene ble registrert fra, og fordi ECoG-amplitudene var tilstrekkelige til å løse spektraleffekt. Etter rekonvalesens etter operasjonen utløste pasienten ECoG-opptak hjemme på sitt kronisk implanterte nevrostimuleringsapparat samtidig med utfylling av symptomundersøkelsesrapporter via REDCap (figur 1), som vurderte flere aspekter ved symptomatologi. I løpet av uker skapte dette et datasett som var tilstrekkelig til å kartlegge distinkte symptomtilstander (figur 2). Tilstandsromanalyse viste fire symptomtilstander. Basert på manuell inspeksjon av varmekartbasert fordeling av gjennomsnittlig symptomskår (figur 2, nederst til høyre), ble tilstand 3 og 0 valgt som henholdsvis lav- og høydepresjonssymptomtilstander. Spektraleffektegenskaper ble deretter beregnet ut fra ECoG-registreringer utført i nær tidsmessig nærhet til når pasienten fylte ut en symptomundersøkelsesrapport. Kanalvise potenstrekk ble aggregert basert på de minste og mest alvorlige symptomtilstandene, referert til som henholdsvis lavdepresjonstilstand og høydepresjonstilstand (lavdepresjonstilstand n = 140; høy depresjonstilstand n = 660). Fordelingen av spektraleffekt som funksjon av spektralfrekvens ble plottet for lav- og høydepresjonstilstandene (figur 3). På grunn av iboende begrensninger i deteksjonsterskellogikken til det implanterte utstyret, bør en valgt spektral biomarkør vise større kraft i høydepresjonstilstanden og lavere effekt i lavdepresjonstilstanden. Tidligere forskning har vist at aktivitet i frekvensområdet 1-5 Hz (kanonisk deltabånd) ofte er forbundet med tilstander av økt døsighet eller søvn; En biomarkør i dette frekvensområdet kan være sterkt partisk av denne tilstanden. Derfor er det beste valget for en frekvensspesifikk biomarkør i dette eksemplet 13-30 Hz OFC 3-4. Detektoren for nevrostimuleringsenheten ble programmert ved hjelp av disse frekvensene, som viste en separasjon i spektral kraft mellom symptomtilstandene. Ved hjelp av denne prosedyren ble en personlig, symptomtilstandsspesifikk biomarkør for kontroll av stimulering med lukket sløyfe valgt og implementert. Denne pasienten deltar for tiden aktivt i en dobbeltblind overkrysning for å vurdere stimulering med lukket sløyfe, så publisering av omfattende informasjon om stimuleringsparametere og utfall vil komme. Vi observerte imidlertid en gradvis reduksjon i VAS-D-skår under optimalisering av stimuleringsparametere og testing med lukket sløyfe-stimulering (tilleggsfigur 1).
Figur 3: Biomarkøroppdagelse av symptomtilstander basert på nevral spektralkraft. Fordeling av spektral effekt (y-aksen) som funksjon av spektralfrekvens (x-akse) sammenlignes mellom lavdepresjonstilstanden (rød) og høydepresjonstilstanden (blå). Den tykke linjen tilsvarer gjennomsnittet og det skyggelagte området tilsvarer standardavviket. Vist her er den tilstandsavhengige fordelingen av spektralkraft i fire ECoG-kanaler hentet fra to forskjellige anatomiske hjernegrupper. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Tilleggsfigur 1: VAS-D-skår. En gradvis reduksjon i VAS-D-score under optimalisering av stimuleringsparametere og testing ved bruk av stimulering med lukket sløyfe ble observert. Klikk her for å laste ned denne filen.
Tilleggsmappe 1: Eksempel på data- og behandlingsskript. Klikk her for å laste ned denne filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dyp hjernestimulering har blitt en etablert terapi for Parkinsons sykdom, essensiell tremor, dystoni og epilepsi, og blir aktivt undersøkt i en rekke andre nevropsykiatriske tilstander26,27,28,29. De aller fleste DBS leveres i åpen sløyfe-modus, der stimulering leveres kontinuerlig. For symptomer som er paroksysmale i naturen, kan kontinuerlig stimulering føre til uønskede bivirkninger eller redusere terapeutisk effekt30. Mens terapeutisk stimulering ofte vil forbedre humøret etter hvert som depresjonssymptomene avtar, er episoder av hypomani ansett relatert til kontinuerlig stimulering rapportert31. Insomni under kontinuerlig stimulering er også rapportert31. Derfor kan stimulering med lukket sløyfe der levering av terapi sammenfaller med forekomsten av symptomer, gi større klinisk nytte. Protokollen som presenteres her beskriver programmering og innstilling av lukket sløyfe nevrostimulering for behandling av MDD.
Et kritisk skritt for implementering av lukket sløyfe nevrostimulering er identifisering av en passende symptombiomarkør, som brukes til å programmere enhetsdetektoren. Ideelt sett bør en biomarkør for nevrostimulering være en nevral funksjon eller funksjoner som er spesifikke for symptomet som spores. For å identifisere en slik biomarkør gir pasienten nevrale opptak sammenfallende med depresjonssymptomrapporter. State-space modellering er ansatt for å differensiere symptomtilstander. Symptomtilstandsgrafen indikerer fenotypisk likhet på tvers av symptomvurderingsskalaer mellom to tidspunkter. En enkelt node i diagrammet representerer en enkelt symptomrapport i tid, og en kant som forbinder to noder i grafen, representerer likheten mellom rapporter, målt ved cosinuslikhetsmetrikken. Graph community detection identifiserer grupper av noder, eller samfunn, i symptomtilstandsgrafen ved å maksimere likheten mellom noder i en gruppe og minimere likheten mellom noder i forskjellige grupper. Noder som tilhører samme samfunn sies å tilhøre samme temporale tilstand. For å finne fellesskap sammenligner deteksjonsalgoritmen strukturen til den sanne grafen med strukturen til en tilfeldig graf, som definerer tilfeldige forhold mellom noder. En tidsmessig nærhetsmodell, som definerer likheten mellom to noder basert på hvor nært to symptomrapporter forekommer i tid, brukes til å definere den tilfeldige grafen. Denne tilnærmingen oppfordrer algoritmen til å oppdage færre, mer temporalt globale symptomtilstander ved å straffe påvisning av flere, mer tidsmessig lokale symptomtilstander. Med andre ord gir en strengere straff tidsmessige tilstander som strekker seg over lengre tidsperioder. De tilsvarende nevrale effektspektrene sammenlignes deretter for å identifisere frekvensområder som skiller symptomstadiene og kan derfor brukes til å identifisere tilfeller når pasienten er i en bestemt (symptom) tilstand og administrere stimulering tilsvarende.
Utviklingen av en passende biomarkør er avhengig av nøyaktig oppkjøp av atferdssymptomtilstander. Andre målinger enn selvrapportering undersøkes for potensiell nytte ved identifisering av biomarkører for symptomtilstand, inkludert perifer fysiologi og semantisk analyse av skriftlig eller muntlig språk. I noen tilfeller kan det være uobserverte variabler i tillegg til symptomtilstanden som bidrar til forskjeller i spektral effekt. Det kan også være tilfeller der symptomrapportene ikke er følsomme nok til å skille tilstander og tilsvarende nevrale trekk.
Faktisk bør påliteligheten og validiteten av målinger relatert til biomarkøroppdagelse evalueres32. Over tid kan enkeltpersoner vise et skifte i hvordan de vurderer symptomene sine (f.eks. enten en oppadgående eller nedadgående forskyvning i alvorlighetsgrad på en VAS-skala). Ulike individer kan vurdere symptomene sine idiosynkratisk, eller noen spørsmål i undersøkelser gjelder kanskje ikke for en person basert på symptomene de opplever. Mange av de selvrapporterte beregningene som er brukt, har blitt administrert samtidig med validerte kliniker-administrerte tester, som viser validitet ved individuelle tidspunkter. Bruken av slike beregninger for å spore symptomer i lengderetningen kan eller ikke vise samme gyldighet. Tilsvarende kan varigheten som kreves for å samle inn tilstrekkelige data for beregning av en personlig biomarkør, variere fra uker til måneder. En nøkkelfaktor som påvirker denne varigheten er omfanget av symptomtilstander som fanges opp av pasientens symptomrapporter og tilsvarende nevrale registreringer. Disse symptomtilstandene kan variere over forskjellige tidsskalaer. Beregninger av biomarkøroppdagelser utføres vanligvis ettersom data samles inn og anses som stabile når tillegg av nye data ikke endrer resultatene på en meningsfull måte. Imidlertid er den langsiktige stabiliteten til biomarkører også ukjent, så stabilitet av biomarkører bør ikke være nødvendig for å gå videre med lukket sløyfe nevrostimulering. Biomarkører bør periodisk revurderes mens feltet fortsatt lærer om hvordan disse aktivitetsmønstrene endres med langtidsbehandling.
I noen tilfeller kan den beskrevne protokollen ikke lykkes med å identifisere en symptomrelatert biomarkør som kan brukes til nevrostimulering med lukket sløyfe. Begrensninger som bidrar til dette er både enhetsspesifikke og enhetsagnostiske. Den beskrevne protokollen bruker tidsgjennomsnittlige spektra fra bipolare kanaler, da dette ligner hva denne enheten er i stand til å implementere. Denne protokollen beskriver også å identifisere en biomarkør der en høyere symptomtilstand er assosiert med større nevral kraft, da enhetsdetektoren er utformet for å identifisere forekomster av tilstedeværelsen av et mønster (f.eks. Økt frekvensspesifikk aktivitet) i stedet for fraværet. Enhetsagnostiske begrensninger ved denne tilnærmingen inkluderer begrenset romlig dekning av ECoG-elektroder. Det kan være en nevral funksjon i et ikke-samplet hjerneområde som nærmere sporer symptomer. EcoG er imidlertid romlig begrenset, og antall ledninger som kan implanteres kronisk og overvåkes av en enhet er ekstremt begrenset.
I tilfeller der en personlig symptomspesifikk biomarkør ikke er lett tilgjengelig, kan en dummybiomarkør som kan brukes for å administrere tilfeldig intermitterende stimulering eller kontinuerlig åpen sløyfe-stimulering være bedre enn ingen terapi. I sammenheng med MDD har det ennå ikke blitt publisert rapporter som direkte sammenligner biomarkørutløst responsiv DBS med tilfeldig eller planlagt intermitterende DBS. Denne sammenligningen gjøres for tiden i en pågående klinisk studie (NCT04004169), og resultatene vil gi viktig klarhet i den relative betydningen av å identifisere en symptomspesifikk biomarkør.
Etter hvert som implanterbar nevrostimuleringsenhetsteknologi forbedres, vil signalene og beregningene som kan brukes til biomarkører bli mer sofistikerte. Sammen med en bedre forståelse av nevrofysiologi underliggende sykdom, vil dette gi en mulighet for en mer skreddersydd og spesifikk anvendelse av terapeutisk stimulering, mot målet om bedre symptomkontroll med færre bivirkninger. Neste generasjons nevrostimuleringsenheter med lukket sløyfe, spesielt for nevropsykiatriske indikasjoner, vil ideelt sett registrere lengre perioder med nevral aktivitet (i størrelsesorden timer eller kontinuerlig). Dette vil lette undersøkelsen av biomarkører som kan være prediktive for forestående symptomatiske tilstander. Trender over lengre perioder med data kan også være mer robuste mot påvirkning av ulike ikke-relaterte kognitive prosesser. Automatisert integrering av data fra andre datakilder, for eksempel bevegelsessporing eller perifer fysiologi, kan også gi en mer robust differensiering av symptomtilstander. Overføring av bakgrunnsdata uten pasientintervensjon vil i stor grad redusere pasientbyrden og sannsynligvis øke den totale datatilgjengeligheten for analyse. I tillegg vil mer avansert signalbehandling på enheten for å utvide nevrale funksjoner som kan brukes som biomarkører, øke sjansen for å finne en symptomspesifikk biomarkør; Slike funksjoner kan omfatte koherens, kryssfrekvenskobling og fase-amplitudekobling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ADK konsulterer for Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals og Neurawell Therapeutics. ADK anerkjenner støtte fra Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (nr. AXS-05-301), og avsløre biosensorer. KWS sitter i det rådgivende styret i Nesos. UCSF og EFC har patenter knyttet til hjernestimulering for behandling av nevropsykiatriske lidelser. De øvrige forfatterne oppgir ingen konkurrerende interesser.
Acknowledgments
Dette arbeidet ble støttet av Ray og Dagmar Dolby Family Fund gjennom Institutt for psykiatri ved UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), av en National Institutes of Health pris nr. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator stipend fra Brain & Behavior Research Foundation (KWS), og 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R.
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D.
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J.
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
