Summary
Djup hjärnstimulering som utlöses av en patientspecifik neural biomarkör för ett högsymtomtillstånd kan bättre kontrollera symtom på egentlig depression jämfört med kontinuerlig, öppen stimulering. Detta protokoll tillhandahåller ett arbetsflöde för att identifiera en patientspecifik neural biomarkör och kontrollera leveransen av terapeutisk stimulering baserat på den identifierade biomarkören.
Abstract
Djup hjärnstimulering innebär administrering av elektrisk stimulering till riktade hjärnregioner för terapeutisk nytta. I samband med egentlig depression (MDD) har de flesta studier hittills administrerat kontinuerlig eller öppen stimulering med lovande men blandade resultat. En bidragande faktor till dessa blandade resultat kan bero på när stimuleringen tillämpas. Stimulering som är specifik för tillstånd med höga symtom på ett personligt och lyhört sätt kan vara mer effektivt för att minska symtomen jämfört med kontinuerlig stimulering och kan undvika minskade terapeutiska effekter relaterade till tillvänjning. Dessutom är en lägre total stimuleringstid per dag fördelaktig för att minska enhetens energiförbrukning. Detta protokoll beskriver ett experimentellt arbetsflöde med hjälp av en kroniskt implanterad neurostimuleringsanordning för att uppnå sluten stimulering för individer med behandlingsrefraktär MDD. Detta paradigm är beroende av att bestämma en patientspecifik neural biomarkör som är relaterad till tillstånd av höga symtom och programmera enhetsdetektorerna, så att stimulering utlöses av denna avläsning av symtomtillstånd. De beskrivna procedurerna inkluderar hur man får neurala inspelningar samtidigt med patientens symtomrapporter, hur man använder dessa data i en tillståndsmodell för att skilja mellan låg- och högsymtomtillstånd och motsvarande neurala egenskaper, och hur man därefter programmerar och justerar enheten för att leverera stimuleringsterapi med sluten slinga.
Introduction
Egentlig depression (MDD) är en neuropsykiatrisk sjukdom som kännetecknas av avvikande aktivitet och konnektivitet på nätverksnivå1. Sjukdomen uppvisar en mängd olika symtom som varierar mellan individer, fluktuerar över tid och kan härröra från olika neurala kretsar 2,3. Cirka 30 % av individer med egentlig depression är resistenta mot standardbehandlingar4, vilket visar på ett behov av nya tillvägagångssätt.
Djup hjärnstimulering (DBS) är en form av neuromodulering där elektrisk ström levereras till riktade områden i hjärnan med målet att modulera aktiviteten. DBS för behandling av egentlig depression har varit mycket framgångsrikt i vissa tillämpningar 5,6, men har också misslyckats med att replikera i större studier 7,8. Alla de citerade studierna använde öppen stimulering9, där leveransen av förmodad terapeutisk stimulering var kontinuerlig med fasta parametrar. Däremot ger stimulering med sluten slinga stimulering baserad på en programmerad biomarkör eller neuralt aktivitetsmönster som är associerat med symtomtillståndet10. Det finns två huvudsakliga implementeringar av sluten stimulering: responsiv stimulering och adaptiv stimulering11. Responsiv stimulering ger skurar av stimulering med konstanta parametrar (t.ex. frekvens, amplitud, pulsbredd) när de programmerade kriterierna är uppfyllda. Med adaptiv stimulering ändras stimuleringsparametrarna dynamiskt som en funktion av den uppmätta biomarkören, enligt algoritmen, som kan ha flera fixpunkter eller automatiserad kontinuerlig justering. Stimuleringen kan vara kontinuerlig eller intermittent med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har visat överlägsen effekt jämfört med öppen stimulering när det gäller att kontrollera symtom på Parkinsons sjukdom12. Responsiv neurostimulering för epilepsi 13 är godkänd av Food and Drug Administration (FDA), medan tidiga undersökningar av responsiv stimulering för MDD 14 och adaptiv stimulering för Tourettes syndrom15 och essentiell tremor16 också visar terapeutiska fördelar.
För att implementera sluten stimulering måste en fysiologisk signal väljas och spåras för att informera om när stimulering ska levereras. Denna återkoppling är den viktigaste skillnaden mellan öppen och sluten stimulering och realiseras genom att välja en biomarkör. Detta protokoll tillhandahåller en procedur för att bestämma en personlig biomarkör enligt konstellationen av symtom som upplevs av en given individ. Framtida metaanalyser av patienter kommer att avslöja om det finns gemensamma biomarkörer för olika individer eller om den heterogena presentationen av MDD-symtom och de underliggande kretsarna kräver ett personligt tillvägagångssätt17,18. Genom att använda DBS-enheter som både kan känna av neural aktivitet och leverera elektrisk stimulering möjliggörs både upptäckten av denna biomarkör och den efterföljande implementeringen av neuromodulering med sluten slinga. Detta tillvägagångssätt förutsätter ett nära tidsmässigt samband mellan neural aktivitet och specifika symtomtillstånd och kanske inte är tillämpligt för alla indikationer eller symtom.
Medan indikationer som Parkinsons sjukdom och essentiell tremor har symtom som kan mätas med hjälp av perifera sensorer (t.ex. tremor, rigiditet), rapporteras symtom på MDD vanligtvis av patienten eller bedöms av en läkare med hjälp av standardiserade frågor och observationer. I samband med att samla in tillräckligt med data för att beräkna en personlig biomarkör är klinikers bedömningar inte praktiska, och därför används patientrapporter om symtom genom skattningsskalor. Sådana skalor inkluderar visuella analoga skalor för depression (VAS-D), ångest (VAS-A) och energi (VAS-E)19, och sexfrågeformen av Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Samtidiga registreringar av neural aktivitet och slutförande av dessa självrapporterande symtombetyg ger en parad datauppsättning som kan användas för att titta på relationer mellan spektrala egenskaper hos den neurala signalen som är relaterade till eller prediktiva för höga symtomtillstånd.
Beräkningsmetoder, till exempel tillståndsutrymmesmodellering, kan användas för att avslöja relationer mellan symptomtillstånd och neurala funktioner. Grafteoretiska metoder är attraktiva för att karakterisera ett tillståndsrum21 eftersom de möjliggör upptäckten av tillstånd över olika tidsskalor genom att explicit modellera den tidsmässiga närheten mellan mätningar22. En modell för symtomtillstånd identifierar tidsperioder då det finns en gemensam fenotyp av patientens symtom och kan peka ut symtomundertillstånd där bedömningarna av specifika dimensioner av patientens depression skiljer sig åt beroende på miljö eller sammanhang. En sluten slinga bygger på detektion av symtomtillstånd baserat på underliggande hjärnaktivitet. Klassificering av maskininlärning är ett sista steg som hjälper till att identifiera en kombination av statistiska egenskaper som härrör från hjärnaktivitetssignaler som bäst särskiljer två eller flera symtomtillstånd14. Detta tvåstegstillvägagångssätt förklarar variationen i en patients symtom över tid och kopplar systematiska mönster av symtomvariation till hjärnaktivitet.
Det nuvarande protokollet använder NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedurer för att bestämma optimala stimuleringsställen och parametrar ligger utanför detta protokolls räckvidd. Stimuleringsförmågan hos en given enhet är dock viktig att ta hänsyn till när man utformar neurostimulering med sluten slinga. För enheten som används i detta protokoll är stimuleringen strömstyrd och levereras mellan anoden/noderna och katoden/katoderna. En eller flera elektrodkontakter eller Can (implanterbar neurostimulator [INS]) kan väljas som anod(er) eller katod(er). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitud (0-12 mA), pulsbredd (40-1000 μs per fas) och varaktighet (10-5000 ms, per stim) är alla förprogrammerade. De tidigare parametrarna kan ställas in oberoende för upp till fem stimuleringsterapier; Dessa behandlingar ges sekventiellt om detektionskriterierna fortsätter att uppfyllas. Det är inte möjligt att leverera flera stimuleringsvågformer samtidigt (t.ex. kan man inte leverera två olika stimuleringsfrekvenser samtidigt). Stimuleringsvågformen är en symmetrisk bifasisk rektangulär våg och kan inte ändras.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Detta protokoll har granskats och godkänts av University of California, San Francisco Institutional Review Board.
1. Enhetsinställning för patientinspelningar i hemmet
- Arbeta med en representant från enhetsföretaget för att ställa in fyra konfigurerade kanaler för förvärv, två från varje implanterad ledning.
OBS: Varje kanal spelar in en bipolär inspelning. Konfigurerade kanaler kan använda intilliggande (t.ex. 1-2, 3-4) eller interfolierade (t.ex. 1-3, 2-4) elektrodkontakter. När ledningar med 10 mm avstånd implanteras används vanligtvis intilliggande kontakter. När ledningar med 3,5 mm avstånd implanteras används antingen intilliggande eller interfolierade kontakter. Detta bestäms genom att undersöka rekonstruktionen av elektrodimplantatets placering i förhållande till anatomiska mål och undersöka amplituden av signaler. Om intilliggande kontakter producerar signaler med låg amplitud är interfolierade kontakter att föredra. Varje kontakt kan endast användas i montaget en gång. - Se till att patienten har återhämtat sig helt från operationen efter implantationen av enheten med kortikala och/eller djupledningar (se24 för ytterligare information om implantationsteknik).
- Anslut telemetristaven till programmeraren (läkarens surfplatta) och låt patienten hålla staven över sin INS eller fästa den på en tethering-hatt (skräddarsydd, inte en del av enhetssystemet; se figur 1).
- Använd programmeraren, logga in på patientdatahanteringssystemet (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navigera till rätt patient och välj Programmering och sedan Ändra ECoG-fångst. Ställ in inspelningsfönstret på maximalt 240 s för de fyra konfigurerade kanalerna med hjälp av rullgardinsmenyn.
OBS: Enhetens samplingsfrekvens är 250 Hz. - På samma inställningssida ställer du in Reservera utrymme för magnetreservationer till två och till noll för alla andra utlösartyper med hjälp av rullgardinsvalen. Detta gör det möjligt att prioritera sparande av två inspelningar som utlöses av magnetsvep.
OBS: Schemalagd lagring kan också aktiveras för automatisk och icke-prioriterad lagring av neurala inspelningar vid bestämda tider på dagen. Dessa inspelningar kommer inte att användas för att bestämma en biomarkör men kan vara användbara för andra ändamål. - Synkronisera de nyprogrammerade inställningarna med patientens INS genom att välja knappen Review & Program , bekräfta ändringarna som visas i den presenterade tabellen och välja knappen Bekräfta programmering .
OBS: Detektering och stimulering bör båda vara inställda på Inaktiverad.
2. Insamling av symtom under patientens hemmainspelningar
- Förbered den webbaserade enkäten för patientens symtomrapport (t.ex. REDCap25), inklusive reglage för VAS-D, VAS-A, VAS-E och urvalssvar för varje fråga i HAMD-6. Se till att tiden för undersökningens start och slutförande loggas.
- Ge patienten den unika URL som genereras av REDCap för att få tillgång till symtomundersökningarna antingen via sms eller e-post
3. Procedur för samtidiga symtomrapporter och neurala inspelningar i hemmet
- Instruera patienten att ställa in utrustningen, inklusive en fjärrmonitor (patientens bärbara dator) och stav, magnet och enhet för att fylla i undersökningen (t.ex. smartphone, surfplatta eller dator) (Figur 1). Steg 3.2-3.8 utförs av patienten.
OBS: De flesta patienter lär sig snabbt denna procedur. Personliga utbildningssessioner medan patienten fortfarande är på sjukhuset efter implantation av enheten är till hjälp för att bekanta sig med komponenterna. När patienten har återvänt hem kan ett videosamtal medan patienten gör en inspelning hemma fungera som en användbar uppfräschning. - Slå på fjärrmonitorn och förhör enheten med staven, ladda ner elektrokortikografiska (ECoG) inspelningar som har inträffat sedan det senaste förhöret till fjärrmonitorn.
- Svep magneten över INS för att utlösa en magnetinspelning.
OBS: Magnetsvepet utlöser en inspelning med 2:1 före:efter svepförhållandet. När det gäller en ECoG-inspelning som är programmerad till 240 s innebär detta att 160 s data före svepningen och 80 s efter svepningen kommer att lagras. - Starta en timer. Använd den unika webbadressen för att fylla i en symtomundersökning.
- Efter att 4 minuter har förflutit eller patienten avslutar undersökningen (beroende på vilket som händer senare), svep magneten över INS igen för att utlösa en ny registrering.
- Efter minst 80 s, använd staven för att förhöra enheten igen och överför data från de två magnetsvepningarna till fjärrmonitorn.
OBS: På grund av INS begränsade inbyggda minne (upp till 53 kanalminuter data, beroende på konfiguration13), är det önskvärt att omedelbart överföra dessa ECoG-inspelningar till fjärrmonitorn så att de inte skrivs över av efterföljande inspelningar. - Slutför steg 3.1-3.6 minst två gånger dagligen.
- Minst en gång om dagen, anslut fjärrmonitorn till internet via Ethernet och välj Överför data och synkronisera på fjärrmonitorn för att skicka data till molnet.
Figur 1: Patientutrustning för inspelningar i hemmet. En fjärrmonitor, trollstav kopplad till en hatt, magnet och smartphone med REDCap-undersökning. Inlagda bilder visar höger OFC-elektrod (blå) och höger SGC-elektrodimplantat överlagrade på en 1 mm isotrop T1-sekvens med vit substans från den preoperativa magnetiska resonanstomografin (MRT). Den avbildade koronaskivan ligger i planet för den djupaste kontakten, så de andra kontakterna kanske inte är centrerade på just denna skiva (på grund av att elektrodbanan inte är i koronaplanet). Klicka här för att se en större version av denna figur.
4. Bestämning av en personlig biomarkör
- Skapa en dataram med självrapporterade svar på symtomundersökningar (t.ex. JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Beräkna spektrala effektprofiler för varje kanal av ECoG-inspelning genom att konvolvera ECoG-aktivitet med en familj av Morlet-wavelets (40 kärnor, 12 cykler, log-spaced mellan 1-120 Hz), vilket skapar en ny dataram (t.ex. JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Associera ECoG-registreringar med symptomrapporter som inträffade inom ett tidsfönster som sträcker sig från 5 minuter före till 5 minuter efter initiering av symtomrapporten, med hjälp av fältet trial_id i NeuralPower-dataramen.
- Identifiera symtomtillstånd (figur 2)
- Använd Python 3.10 och installera kraven som anges i requirements.txt filen (tilläggsmapp 1) i en ny miljö. Detta kan göras med hjälp av pip install -r requirements.txt.
- Öppna JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (tilläggsmapp 1) med hjälp av Jupyter Notebook.
- Kontrollera att kerneln är inställd på den miljö där kraven .txt installerades och kör JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb beräknar den statistiska likheten mellan poäng på patientenkäter med hjälp av cosinuslikhetsmåttet, som sträcker sig från 0 (ingen likhet) till 1 (identisk) och konstruerar en symtomtillståndsgraf genom att aggregera likhetsvärdena över alla möjliga par av symtomrapporter för hemmapatienter. Spektrala effektegenskaper för varje symptomtillstånd beräknas genom att aggregera spektrala effektprofiler som är associerade med varje härlett symtomtillstånd; Denna procedur ger en fördelning av spektrala effektprofiler kopplade till varje symtomtillstånd (figur 3).
- I scenarier där fler än två symtomtillstånd identifieras jämförs statistiskt de fördelningar av spektral effekt som motsvarar det allvarligaste symtomtillståndet och det minst allvarliga symtomtillståndet.
- Använd ett klusterbaserat permutations-t-test för att identifiera spektralfrekvenser där den spektrala kraften för det allvarliga symtomtillståndet är betydligt större än den spektrala kraften för det minst allvarliga symtomtillståndet. Intervallet av sammanhängande spektralfrekvenser som differentierar symtomtillstånden betraktas som en enda kandidatbiomarkör.
Figur 2: Schematisk bild av metoden för mätning av symtomtillstånd, med resultat från ett representativt exempel. Patienternas självrapporterade enkäter erhålls och specificerade symtompoäng normaliseras till ett intervall mellan 0 och 1 (mörkare färger återspeglar lägre svårighetsgrad av symtomen och ljusare färger återspeglar högre svårighetsgrad av symtomen). (1) Varje ifylld undersökning representerar en ögonblicksbild i tiden av patientens symtom och representeras som en punkt (svart) i det högdimensionella rummet. (2) Tidpunkter länkas samman i en symtomundersökningsgraf, som relaterar cosinuslikheten mellan undersökningsrapporter (linjer mellan punkter). (3) Grafgemenskapsdetektering tilldelar varje tidpunkt till ett samhälls- eller symptomtillstånd (färgade punkter och linjer) baserat på mönstret av grafanslutningar. (4) Symtomens svårighetsgrad beräknas i genomsnitt enligt tillståndstilldelning och ger en allmän symtomfenotyp för varje tillstånd. (5) Förekomsten av varje tillstånd kan spåras över tid som ett rasterdiagram (vertikala linjer återspeglar en symtomrapport som tilldelats ett tillstånd). Klicka här för att se en större version av denna figur.
5. Programmering av inställningar för enhetsdetektor
- Använd programmeraren, logga in på PDMS och välj rätt patient, programmering och ändringsdetektering.
- Baserat på den valda personliga biomarkören, välj rätt kanal för att detektera aktivitet.
- När du skapar ett mönster för första gången, välj först en ECoG genom att klicka på en av de som visas nedan, en kanal vald från den ECoG och en tidsperiod markerad.
- När du skapar ett mönster från ett befintligt mönster byter du kanal genom att klicka på Mönster och välja knappen Byt kanal .
- För Detect väljer du Rhythmic Activity, som innebär en bandpassdetektor.
- Klicka på Fler kontroller och Adv-inställningar. Välj önskad lägsta frekvens och högsta frekvens. Se till att inställningarna är följande: Bandpass: På; Linjelängd: Av; Område: Av; Inversionslogik: Inte inverterad.
- Programmera min amplitud och minsta varaktighet för detektorn. Börja med en minsta amplitud på 0.8 % och en minsta varaktighet på 0.64 s (motsvarande en bandpasströskel på fem och detekteringsanalysfönsterstorlek på 1280 ms).
OBS: Min Amplitud är en procenttage av den totala signalen amplitud som den detekterade aktiviteten måste överskrida. Endast amplituder över detta tröskelvärde kan användas för detektion. Minsta varaktighet är hur länge den höga amplitudsignalen måste upprätthållas. Detta spåras som antalet lagerplatser med fast varaktighet. Mer specifikt måste x av y 128 ms tidsintervall uppfylla dessa kriterier, där x är Bandpass Threshold och y är [Detect Analysis Window Size/128], som visas i Tekniska parametrar. En episod (dvs. utlösning av detektorn) måste avslutas innan en efterföljande utlösare kan inträffa. Vissa inställningar kan vara för känsliga och resultera i att man stannar kvar i ett avsnitt på obestämd tid, vilket förhindrar efterföljande utlösare. - När alla detektorinställningar är valda klickar du på Klar för att stänga alla programmeringsfönster.
OBS: Flera detektorer kan programmeras; detektering kan utlösas baserat på OCH/ELLER-logik mellan dessa detektorer. Börja med en detektor för att förstå beteendet innan du introducerar en andra detektor. - Med staven placerad över patientens INS, välj Review & Program och klicka dig igenom bekräftelsemeddelandena för att initiera denna detektorinställning.
6. Inställningar för titrerande enhetsdetektor
- Efter att enhetsdetektorn har programmerats och initierats på enheten, utför testinspelningar för att bedöma om detektorns känslighet ska justeras för att uppnå önskad utlösningsfrekvens. Detta kan åstadkommas med hjälp av Live ECoGs eller förhörsrapporten. Justeringar av detektorns känslighet bestäms empiriskt baserat på patientsymtomrapporter, biverkningar och resultat. Dessa justeringar kan behövas under hela behandlingen. Per dag kan 30 minuters stimulering användas som en konservativ utgångspunkt för att bedöma den kliniska effekten samtidigt som batteriets livslängd bevaras.
- Levande ECoGs
- Med staven placerad över patientens INS, välj Live ECOGs på programmeraren.
- Under liveinspelningen räknar du antalet identifieringar som inträffar under inspelningens varaktighet. Detta ger en indikation på hur ofta detektorn kommer att utlösas.
OBS: Vissa detektorer kan vara tillståndsberoende, särskilt detektorer inställda på låga frekvenser (t.ex. mer aktiva under perioder av sömn eller dåsighet). Liveinspelningar har alltså begränsningar för att uppskatta hur ofta en detektor kan utlösas. Liveinspelningar kan också drabbas av elektromagnetiska störningar (t.ex. linjebrus) eller dålig placering av staven.
- Förhörsrapport
- Minuter till timmar efter att du har ställt in detektorn, placera staven över patientens INS för att förhöra enheten.
- I PDMS navigerar du till Aktivitet, väljer Händelselista och klickar på Inledande förhör från tidpunkten för inspelningen. Tabellen längst ned innehåller en lista med tider över alla identifieringshändelser. Detta dokument kan exporteras i pdf-format och analyseras för kvantifiering.
- Baserat på antalet detektioner per registrerad tidsenhet kontra den önskade stimuleringstätheten, justera detektorns varaktighet och amplitudparametrar om det behövs. Var noga med att klicka på Review & Program efter varje uppsättning ändringar för att initiera dessa på patientens INS.
7. Inställningar för programmering av stimulering av enheter
- Använd programmeraren, logga in på PDMS och välj rätt patient, programmering och ändringsstimulering.
- Välj önskade ledningskontakter eller Can (INS) som anod(er) och katod(er). Välj önskad stimuleringsström, pulsbredd, varaktighet och frekvens.
OBS: Upp till fem stimuleringsterapier kan programmeras; Varje behandling består av två stimuleringar, som kan programmeras att vara samma eller olika. En given detektorutlösare kan leda till ett varierande antal stimuleringsterapier, beroende på episodens varaktighet. Programmera endast terapi 1, där båda skurarna har samma parametrar, vilket kommer att leda till att en konsekvent stimuleringstid levereras varje gång detektorn utlöses. I denna konfiguration kommer den totala stimuleringstiden som levereras när detektorn utlöses att vara summan av Stim 1 Burst 1 och Stim 1 Burst 2. Om flera behandlingar är programmerade och administrerade kan högst fem behandlingar ges under en given episod. Episoden måste avslutas och en ny episod utlösas för att efterföljande stimulering ska kunna levereras. - Om du vill begränsa den totala mängden stimulering som ges per dag, välj ett värde för Terapigräns per dag och en Återställningstid för terapigräns.
OBS: Tidszonen för återställning av behandlingsgräns är inställd på patientens primära centrum. Om patienter har flyttat kan detta skilja sig från patientens hemtidszon. - Specifikt, om ingen stimulering över natten önskas, ställ in terapigränsen per dag och terapigränsåterställningstiden så att detektorn uppnår behandlingsgränsen mellan återställningstiden och patientens sänggående.
- Med staven placerad över patientens INS, välj Review & Program och klicka dig igenom bekräftelsemeddelandena för att initiera stimuleringsinställningarna.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Data som samlas in och presenteras här är från en enda patient med fyrkanaliga avledningar implanterade i höger orbitofrontala cortex (OFC) och höger subgenuala cingulate (SGC) (Figur 1). En bly med 10 mm centrum-till-mitt-delning användes för OFC för att rikta in sig på både de mediala och laterala aspekterna, medan en bly med 3,5 mm delning användes för SGC för att få en mer rumsligt koncentrerad täckning. Fyra bipolära inspelningskanaler programmerades med intilliggande kontakter: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 och SGC3-SGC4. Dessa kontakter valdes ut för att hjälpa till med tolkningen av varifrån signalerna spelades in och för att ECoG-amplituderna var tillräckliga för att upplösa spektral effekt. Efter att ha återhämtat sig från operationen utlöste patienten ECoG-registreringar i hemmet på sin kroniskt implanterade neurostimuleringsenhet samtidigt som de fyllde i symtomundersökningsrapporter via REDCap (figur 1), som bedömde flera aspekter av symtomatologi. Under loppet av några veckor skapade detta en datauppsättning som var tillräcklig för att kartlägga distinkta symtomtillstånd (figur 2). Tillståndsanalys avslöjade fyra symtomtillstånd. Baserat på manuell inspektion av den värmekartebaserade fördelningen av genomsnittliga symtompoäng (figur 2, nederst till höger) valdes tillstånd 3 och 0 som symtomtillstånd med låg respektive hög depression. Spektrala effektegenskaper beräknades sedan från ECoG-registreringar som utfördes i nära tidsmässig närhet till när patienten fyllde i en symtomundersökningsrapport. Kanalvisa effektegenskaper aggregerades baserat på de minst och allvarligaste symtomtillstånden, kallade lågdepressionstillstånd respektive högdepressionstillstånd (lågdepressionstillstånd n = 140; högdepressionstillstånd n = 660). Fördelningen av spektral effekt som en funktion av spektralfrekvensen plottades för låg- och högtryckstillstånden (Figur 3). På grund av inneboende begränsningar i detektionströskellogiken för den implanterade enheten, bör en vald spektral biomarkör uppvisa större effekt i högdepressionstillstånd och lägre effekt i lågdepressionstillstånd. Tidigare forskning har visat att aktivitet i frekvensområdet 1-5 Hz (kanoniskt deltaband) ofta är förknippad med tillstånd av ökad dåsighet eller sömn; En biomarkör i detta frekvensområde kan vara starkt partisk av detta tillstånd. Därför är det bästa valet för en frekvensspecifik biomarkör i detta exempel 13-30 Hz av OFC 3-4. Neurostimuleringsdetektorn programmerades med hjälp av dessa frekvenser, som uppvisade en separation i spektral kraft mellan symtomtillstånden. Med hjälp av denna procedur valdes och implementerades en individanpassad, symtomtillståndsspecifik biomarkör för kontroll av sluten loopstimulering. Denna patient deltar för närvarande aktivt i en dubbelblind crossover för att bedöma sluten stimulering, så publicering av omfattande information om stimuleringsparametrar och resultat kommer att komma. Vi observerade dock en gradvis minskning av VAS-D-poängen under optimering av stimuleringsparametrar och testning med sluten stimulering (kompletterande figur 1).
Figur 3: Biomarkörupptäckt av symtomtillstånd baserat på neural spektral kraft. Fördelningen av spektraleffekt (y-axeln) som en funktion av spektralfrekvensen (x-axeln) jämförs mellan lågdepressionstillståndet (rött) och högdepressionstillståndet (blått). Den tjocka linjen motsvarar medelvärdet och det skuggade området motsvarar standardavvikelsen. Här visas den tillståndsberoende fördelningen av spektral kraft i fyra ECoG-kanaler erhållna från två olika anatomiska hjärnregioner. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Kompletterande figur 1: VAS-D-poäng. En gradvis minskning av VAS-D-poängen observerades under optimering av stimuleringsparametrar och testning med sluten slinga. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Tilläggsmapp 1: Exempel på data- och bearbetningsskript. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Djup hjärnstimulering har blivit en etablerad behandling för Parkinsons sjukdom, essentiell tremor, dystoni och epilepsi, och undersöks aktivt vid många andra neuropsykiatriska tillstånd26,27,28,29. Den stora majoriteten av DBS levereras i öppet loop-läge, där stimulering levereras kontinuerligt. För symtom som är paroxysmala till sin natur kan kontinuerlig stimulering leda till oönskade biverkningar eller minska den terapeutiska effekten30. Även om terapeutisk stimulering ofta förbättrar humöret när depressionssymtomen avtar, har episoder av hypomani som anses relaterade till kontinuerlig stimuleringrapporterats. Sömnlöshet under kontinuerlig stimulering har också rapporterats31. Därför kan sluten stimulering där tillförseln av behandlingen sammanfaller med förekomsten av symtom ge större klinisk nytta. Protokollet som presenteras här beskriver programmering och inställning av sluten neurostimulering för behandling av MDD.
Ett kritiskt steg för implementeringen av neurostimulering med sluten slinga är identifieringen av en lämplig symtombiomarkör, som används för att programmera enhetsdetektorn. Helst bör en biomarkör för neurostimulering vara en eller flera neurala egenskaper som är specifika för det symtom som spåras. För att identifiera en sådan biomarkör tillhandahåller patienten neurala inspelningar som sammanfaller med rapporter om depressionssymtom. Tillståndsutrymmesmodellering används för att särskilja symptomtillstånd. Grafen för symtomtillstånd visar den fenotypiska likheten mellan symtomskattningsskalor mellan två tidpunkter. En enskild nod i diagrammet representerar en enskild symptomrapport i tid och en kant som länkar två noder i diagrammet representerar likheten mellan rapporterna, mätt med cosinuslikhetsmåttet. Identifiering av grafcommunityn identifierar grupper av noder, eller communities, i symptomtillståndsdiagrammet genom att maximera likheten mellan noder i en grupp och minimera likheten mellan noder i olika grupper. Noder som tillhör samma samhälle sägs tillhöra samma temporala tillstånd. För att hitta gemenskaper jämför detekteringsalgoritmen strukturen för den sanna grafen med strukturen för en slumpmässig graf, som definierar slumpmässiga relationer mellan noder. En temporal närhetsmodell, som definierar likheten mellan två noder baserat på hur nära två symptomrapporter inträffar i tid, används för att definiera slumpdiagrammet. Den här metoden uppmuntrar algoritmen att identifiera färre, mer tidsmässigt globala symptomtillstånd genom att straffa identifieringen av flera, mer tidsmässigt lokala symptomtillstånd. Med andra ord ger ett strängare straff temporala tillstånd som sträcker sig över längre tidsperioder. Motsvarande neurala kraftspektra jämförs sedan för att identifiera frekvensområden som separerar symtomstadierna och kan därför användas för att identifiera tillfällen då patienten befinner sig i ett specifikt (symtom) tillstånd och administrera stimulering därefter.
Utvecklingen av en lämplig biomarkör är beroende av korrekt förvärv av beteendemässiga symtomtillstånd. Andra mätvärden än självrapportering undersöks för potentiell användbarhet för att identifiera biomarkörer för symtomtillstånd, inklusive perifer fysiologi och semantisk analys av skrivet eller talat språk. I vissa fall kan det finnas oobserverade variabler utöver symtomtillståndet som bidrar till skillnader i spektral styrka. Det kan också finnas fall där symtomrapporterna inte är tillräckligt känsliga för att särskilja tillstånd och motsvarande neurala funktioner.
Tillförlitligheten och validiteten hos mätningar i samband med upptäckt av biomarkörer bör utvärderas32. Med tiden kan individer uppvisa en förändring i hur de bedömer sina symtom (t.ex. antingen en uppåt- eller nedåtgående förskjutning av svårighetsgraden på en VAS-skala). Olika individer kan skatta sina symtom idiosynkratiskt, eller så kanske vissa frågor i undersökningar inte gäller för en individ baserat på de symtom de upplever. Många av de självrapporteringsmått som används har administrerats tillsammans med validerade klinikeradministrerade tester, vilket visar validitet vid enskilda tidpunkter. Användningen av sådana mått för att spåra symtom longitudinellt kan uppvisa samma giltighet eller inte. Den tid som krävs för att samla in tillräckligt med data för beräkning av en personlig biomarkör kan variera från veckor till månader. En viktig faktor som påverkar denna varaktighet är intervallet av symtomtillstånd som fångas upp av patientens symtomrapporter och motsvarande neurala inspelningar. Dessa symtomtillstånd kan fluktuera över olika tidsskalor. Beräkningar för upptäckt av biomarkörer utförs vanligtvis när data samlas in och anses vara stabila när tillägget av nya data inte ändrar resultaten på ett meningsfullt sätt. Den långsiktiga stabiliteten hos biomarkörer är dock också okänd, så stabilitet hos biomarkörer bör inte krävas för att gå vidare med neurostimulering med sluten slinga. Biomarkörer bör regelbundet omvärderas medan fältet fortfarande lär sig om hur dessa aktivitetsmönster förändras med långtidsbehandling.
I vissa fall kan det beskrivna protokollet inte leda till identifiering av en symtomrelaterad biomarkör som kan användas för neurostimulering med sluten slinga. Begränsningar som bidrar till detta är både enhetsspecifika och enhetsoberoende. Det beskrivna protokollet använder tidsmedelspektra från bipolära kanaler, eftersom detta liknar vad just den här enheten kan implementera. Detta protokoll beskriver också att identifiera en biomarkör där ett högre symtomtillstånd är förknippat med större neural kraft, eftersom enhetsdetektorn är utformad för att identifiera fall av närvaron av ett mönster (t.ex. ökad frekvensspecifik aktivitet) snarare än dess frånvaro. Enhetsagnostiska begränsningar för detta tillvägagångssätt inkluderar begränsad rumslig täckning av ECoG-elektroder. Det kan finnas en neural funktion i ett osamplat hjärnområde som närmare spårar symtom. EcoG är dock rumsligt begränsat, och antalet avledningar som kan implanteras kroniskt och övervakas av en enhet är extremt begränsat.
I de fall där en personlig symtomspecifik biomarkör inte är lättillgänglig kan en overksam biomarkör som kan användas för att administrera slumpmässig intermittent stimulering eller kontinuerlig öppen stimulering vara bättre än ingen behandling. I samband med MDD har det ännu inte publicerats några rapporter som direkt jämför biomarkörutlöst responsiv DBS med slumpmässig eller schemalagd intermittent DBS. Denna jämförelse genomförs för närvarande i en pågående klinisk studie (NCT04004169), och resultaten kommer att ge viktig klarhet i den relativa betydelsen av att identifiera en symtomspecifik biomarkör.
I takt med att tekniken för implanterbara neurostimuleringsenheter förbättras kommer signalerna och beräkningarna som kan användas för biomarkörer att bli mer sofistikerade. Tillsammans med en bättre förståelse för neurofysiologi som ligger till grund för sjukdomen kommer detta att ge en möjlighet till en mer skräddarsydd och specifik tillämpning av terapeutisk stimulering, mot målet om bättre symtomkontroll med färre biverkningar. Nästa generations neurostimuleringsenheter med sluten slinga, särskilt för neuropsykiatriska indikationer, skulle helst registrera längre perioder av neural aktivitet (i storleksordningen timmar eller kontinuerligt). Detta skulle underlätta undersökningen av biomarkörer som kan förutsäga förestående symtomatiska tillstånd. Trender över längre dataperioder kan också vara mer robusta mot påverkan av olika orelaterade kognitiva processer. Automatiserad integrering av data från andra datakällor, t.ex. rörelsespårning eller perifer fysiologi, kan också ge en mer robust differentiering av symtomtillstånd. Överföring av bakgrundsdata utan patientingripande skulle avsevärt minska patientbördan och sannolikt öka den totala datatillgängligheten för analys. Dessutom skulle mer avancerad signalbehandling på enheten för att utöka de neurala funktioner som kan användas som biomarkörer öka chansen att hitta en symtomspecifik biomarkör; Sådana egenskaper kan innefatta koherens, korsfrekvenskoppling och fas-amplitudkoppling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ADK är konsult för Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals och Neurawell Therapeutics. ADK bekräftar stöd från Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (nr. AXS-05-301) och Reveal Biosensors. KWS sitter i Nesos rådgivande styrelse. UCSF och EFC har patent relaterade till hjärnstimulering för behandling av neuropsykiatriska störningar. De övriga författarna uppger att de inte har några motstridiga intressen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av Ray och Dagmar Dolby Family Fund genom Department of Psychiatry vid UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), genom ett National Institutes of Health-pris nr. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator-stipendium från Brain & Behavior Research Foundation (KWS) och 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R.
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D.
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J.
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
