Summary
Le montage d'un microscope à champ proche infrarouge pour l'imagerie des agrégats de protéines est décrite.
Abstract
Ce document vise à instruire le lecteur dans le montage et le fonctionnement d'un infrarouge microscope en champ proche pour l'imagerie delà de la limite de diffraction. Le apertureless microscope en champ proche est une dispersion de la lumière-type d'instrument qui fournit des spectres infrarouges à une résolution de 20 nm vers. Une liste complète de composants et un protocole étape par étape pour l'utilisation est prévue. Erreurs fréquentes dans l'assemblage et le réglage instrument sont discutées. Un ensemble représentatif de données qui montre la structure secondaire de fibrilles amyloïdes une est présentée.
Protocol
Contexte:
Apertureless sonde microscopie en champ proche infrarouge offre d'imagerie haute résolution spatiale. C'est une technique relativement nouvelle dans laquelle un faisceau infrarouge incident est diffusée par une forte microscopie à force atomique (AFM) pointe oscillant à la fréquence de résonance du cantilever proche de l'échantillon. Un détecteur infrarouge recueille la lumière diffusée et est démodulé à cette fréquence de résonance ou de ses harmoniques. De cette façon, le fond moucheté de l'incident faisceau laser focalisé sur le reste de la surface de l'échantillon peut être réduit et une résolution spatiale bien au-delà de la limite de diffraction de la lumière peut être réalisé à obtenir un contraste infrarouge avec une résolution spatiale nanométrique i, ii, iii . Depuis le sommet de la pointe AFM est beaucoup plus petite que la zone focale du faisceau laser, la lumière diffusée est faible. Afin d'améliorer ce domaine dispersés, détection homodyne est utilisée là où un champ de référence est ajoutée à la matière recueillie dispersée et la phase relative des champs est réglée de telle sorte que l'interférence constructive maximale se produit au niveau du détecteur. L'intensité de diffusion est alors proportionnel à l'ampleur du champ électrique de référence IV, V, VI. Une question importante dans l'imagerie en champ proche est d'éviter les artefacts produits par le z-mouvement de la pointe de l'AFM VII, VIII, IX, X, XI. Ce problème peut être réduit avec un réglage correct de la phase homodyne et excluant les grandes caractéristiques topographiques, comme précédemment démontré par Mueller et al. Cette technique est alors utilisé de manière fiable pour obtenir le spectre de diffusion expérimentale de matériaux avec une résolution spatiale inférieure à 30 nm 15 . L'utilisation de microscopie en champ proche pour les matériaux biologiques a été démontré précédemment, en particulier pour des macromolécules telles que la mosaïque du tabac du virus XII et XIII bactéries E. Coli.
Dans ce rapport, nous illustrons l'assemblage d'un tel dispositif d'imagerie. Nous présentons également des informations de structure secondaire de fibrilles amyloïdes formées à partir du fragment peptidique de 21 à 31 # β 2-m obtenue par apertureless champ proche microscopie infrarouge (ANSIM). Champ proche images sont recueillies simultanément avec la topographie, permettant la détection et la collecte du spectre dispersion des fibrilles individuelles.
Notre apertureless champ proche à balayage infrarouge microscope (ANSIM) des mesures est un dispositif fait maison. Le schéma du dispositif expérimental est présenté dans le schéma 1. Un microscope AFM (multimode, Veeco Instruments, Santa Barbara, Californie) est utilisé pour mesurer la topographie de l'échantillon ainsi que la production de la dispersion en champ proche améliorée modulé à la fréquence d'oscillation pointe. Tapping mode, recouvert de platine NSC14/Ti-Pt cantilevers (MicroMasch, Estonie) sont utilisés pour améliorer la dispersion du continu, laser accordable IR (gamme de fréquence: 2000 cm -1 à 1600 cm -1, PL3 laser à gaz CO, Edinburgh Instruments, Grande-Bretagne), près de la surface. A l'hélium néon laser (Melles Griot, Albuquerque, NM) sur le terrain est utilisé comme un guide pour le rayonnement infrarouge invisible. La lumière laser infrarouge se propage vers un objectif après le passage d'un réflecteur ZnSe partielle. Il est ensuite focalisé sur l'apex de la pointe AFM oscillante, avec la polarisation du faisceau parallèle à l'axe longitudinal de la sonde. Le rayonnement IR recueillie par la lentille est ensuite ajouté à un signal homodyne référence. Un miroir parabolique est utilisé pour focaliser le rayonnement IR sur un détecteur de cadmium tellurure de mercure (MCT) infrarouge (Infrared Graseby, Orlando, Floride). Un pilote piézo (Thorlabs, Newton, NJ) est utilisée pour maximiser le signal détecté par la correction de la phase de la lumière homodyne. La plupart des composants optiques décrits ci-dessus sont solidement fixées sur une plate-forme et déplacé dans le XY ou Z en utilisant les positions une étape translationnelle. La fraction CA du signal détecté est transmis à un amplificateur lock-in (modèle SR844 RF, Stanford Research Systems, Sunnyvale, CA) qui démodule le signal à la fréquence d'oscillation pointe. L'intensité de diffusion est observée comme la pointe AFM balaye la surface échantillonnée et les données topographie est obtenu simultanément. Le logiciel utilisé pour la collecte des données et l'image est Nanoscope V5.31r1 (Veeco Instruments, Santa Barbara, Californie).
Scheme1 
Figure 1 - montre les parties du système d'imagerie dont l'assemblage et l'utilisation que nous allons décrire 
0) table optique
1) Base de MM AFM
2) Scanner de MM AFM
3) breadboard élevés optiques
(13 "x 18" x 3 / 8 ", Thorlabs)
4) directeurs miroirs (couché d'or, 1 "dia.)
7) tube optique utilisé pour sécuriser l'installation sur la plate-forme élévatrice (17)
8) l'objectif IR
(FL 16 mm, 0,28 NA, Ealing)
9) du tube optique pour recueillies rétrodiffusée la lumière
10) Cube w / hors-axe du miroir parabolique
(90 °, Floride 5 ", Janos)
11) Cube de tenir la plaque Ge @ 45 °
12 oculaire du microscope) (x10)
13) XY monté sur la scène sténopé (0,5 mm)
14) détecteur IR MCT (Graseby infrarouge)
15) préampli détecteur IR (CA et CC)
16) XY pour déplacer la position du faisceau
17) table élévatrice à focaliser le faisceau
18) Z-scène à la position du détecteur IR
19) X-scène à la position du détecteur IR
Étape d'assemblage I.1
Assemblez la configuration optique et avec des miroirs et la position de réglage parallèle hélium-néon faisceau (HeNe) pour la table optique (0) à la hauteur à peu près correcte (H) ci-dessus la carte de test optique (3) et la distance (D) à partir du centre de la scanner (2).
Cette hauteur h et la distance D peut être estimé à partir de la hauteur (H1) de l'échantillon sur le dessus du scanner (2) de la table optique, l'angle désiré d'incidence (α), la hauteur de la partie supérieure de la planche à pain ci-dessus la table optique (h), la taille géométrique du cube optique et l'objectif IR (6 et 8 de la Figure 1) et la distance de travail de l'objectif IR (ensemble d, ici d = 1 "2" 2 ")
Figure 2 
H = H1 + d * sin (α)-H
D = D * cos (α)
I.2 étape d'assemblage
Figure 3 
Figure 3: Sans la lame séparatrice dans le cube (5) et avec tube optique allongée à l'autre bout du cube (6) directement à He-Ne faisceau à travers les iris attachés aux extrémités des tubes.
Étape d'assemblage I.3
Figure 4 
Figure 4: Avec le scanner (2) enlevé, fixez le long tube optique avec l'iris, à la fin à la place de l'objectif IR. Insérez le réflecteur ZnSe partielle de diriger le faisceau vers l'échantillon en descendant le long tube optique. Le réflecteur ZnSe partielle doit être monté de telle sorte que le faisceau HeNe frappe la surface avant du réflecteur dans le centre géométrique du cube optique tenant le réflecteur partielle.
Figure 5 
Figure 5: En tournant le réflecteur partielle, diriger le faisceau HeNe à travers l'iris de sortie est fermé. Depuis le mont du réflecteur partielle ne tenez exactement perpendiculaire, il ya deux vis de réglage maison installée, permettant un mouvement vertical de la poutre. Utilisez ces si nécessaire.
Figure 6 
Étape d'assemblage I.4
Figure 6. Montez le miroir parabolique avec joints toriques en caoutchouc dans le cube optique (voir 1, figure 5). En serrant les vis, les joints toriques compresser, permettant un réglage miroir.
Figure 7 
Avec des miroirs supplémentaires (l'un est représenté sur la figure 7) diriger le faisceau HeNe dans la direction opposée, comme illustré sur la figure 7. Régler le faisceau de passer à travers l'iris utilisée auparavant. Ce faisceau sera utilisé pour ajuster le miroir parabolique.
Figure 8 
Figure 8: Un miroir parabolique placé dans le cube optique (10) reflète la lumière vers la position du détecteur. Les vis de réglage directement le faisceau à travers le trou d'épingle placée à la sortie du cube (11), qui tiendra le germanium (Ge) fenêtre. Après que le faisceau est réglé par le sténopé, placez le d MCTetector proche du sténopé. Ajustez la position du détecteur IR telle que He-Ne le faisceau est l'élément sensible du détecteur. Déplacez le détecteur par ~ 2 mm (faisceau IR sera décalée vers le bas par la fenêtre de Ge).
Étape d'assemblage I.5
Figure 9 
Figure 9: Insertion de la fenêtre de montage avec Ge en cube optique (11). L'anti-reflet (AR) revêtu fenêtre de Ge sert un filtre IR et observations permet visuelle du cantilever et de l'échantillon. Fixez l'oculaire (12). Angle de torsion du cube (11) par rapport au cube (10) permet de souligner l'oculaire dans la direction souhaitée. En tournant la monture de la fenêtre de Ge, le faisceau HeNe est dirigé par le milieu de l'oculaire.
Figure 10 
Figure 10: Connexion IR objectif (8) et l'AFM scanner (2). Fixez le beamstop à l'extrémité de sortie du tube optique (5). Utilisez un filtre de protection lors de la visualisation du faisceau HeNe à travers l'oculaire. Position d'un échantillon sur le scanner et diriger le faisceau HeNe par le tube d'entrée optique (5). Assurez-vous que le faisceau HeNe est assez large pour déborder sur l'beamstop. Le beamstop est utilisée parce que l'objectif Cassegrain, qui ne recueille que la lumière entrante de la périphérie de la poutre. En ajustant le fil de l'oculaire d'une image nette du faisceau HeNe focalisé sur l'échantillon est obtenue.
Étape d'assemblage I.6
Un dernier ajustement du miroir parabolique est requise. Le sténopé de sortie est remplacé par l'iris à la position du foyer du miroir parabolique. Retirez la fenêtre de Ge et le détecteur IR (position de la marque de détecteur infrarouge!). Fixer un objectif supplémentaire après l'iris à la longueur approximative focale de l'objectif de l'iris. A ce moment du cantilever engagés devraient être visibles à travers la lentille. Ajustez la position du miroir parabolique au centre de l'extrémité de la pointe à travers la fermeture de l'iris. Notez que lorsque le faisceau est correctement centré HeNe sur la pointe, il fait une brillante étincelle entre la pointe et c'est une réflexion sur la surface de l'échantillon. Re-fixez la fenêtre de Ge; l'ajuster pour l'observation visuelle pratique du cantilever. Remplacer l'iris avec le sténopé et n'oubliez pas que le sténopé utilisé pour la détection IR devrait être déplacée hors du centre en raison du déplacement du faisceau infrarouge par la fenêtre de Ge. Placez le détecteur IR à la position précédemment marqués.
Enfin, diriger le faisceau infrarouge afin qu'elle chemine avec le faisceau HeNe visible utilisé pour le tuning.
Maintenant, tout devrait être prêt pour l'ajustement de routine.
Réglage de routine:
A.1 étape d'ajustement:
Alignement avec HeNe Laser
Il est plus facile d'aligner avec le HeNe visible (632nm) que dans l'invisible IR (autour de 6 microns).
Le chemin de l'HeNe et des faisceaux infrarouges sont réunis dans le miroir inclinable. Si ce miroir est incliné vers le bas l'HeNe peut passer, si le miroir est en position le faisceau infrarouge se propage à la configuration du champ proche. Pour l'alignement de l'une des poutres seulement, utiliser les deux miroirs ne pas en commun avec l'autre voie et sont situés devant le miroir inclinable. Si vous avez accidentellement déplacé un autre miroir, essayez d'abord d'apporter ce miroir de retour dans son ancienne position.
A.1.1. Alignement grossier avec deux miroirs
Utilisez les deux miroirs à proximité du laser HeNe d'aligner le faisceau à travers toutes les iris le long du chemin vers la scène en champ proche. Si vous regardez la poutre dans le bras homodyne, un profil de faisceau corona-like devrait être observé (en raison de l'inhibiteur du faisceau dans le tube optique). Cela indique que le faisceau passe directement à travers les tubes.
A1.2. Alignement avec les Beaux-Near-Field Stade
Fixez la tête de l'AFM et d'engager la pointe en porte à faux sur l'échantillon. Focaliser le faisceau HeNe sur l'extrémité du cantilever imagerie. Si faisant déplace donc le faisceau à partir du milieu du tube d'entrée optique (5) étapes tuning répétez A.1. et A.1.2. jusqu'à ce que le faisceau est centré.
En déplaçant la scène translationnelle optique, l'objectif du microscope est ajusté reflète pour concentrer la lumière sur le sommet de la pointe en porte à faux, où elle est dispersée.
Faites pivoter le miroir de Ge-dessous de l'oculaire (situé dans le cube optique) et regarder à travers l'oculaire. Le faisceau est focalisé à ce point (ou sur le détecteur IR lorsque le miroir de Ge est sorti du cube) par le miroir parabolique. Déplacer la scène avant ou en arrière jusqu'à une image nette de la pointe et sa réflexion sur la surface de l'échantillon est observé. Utilisez le o deuxil directions (haut / bas et gauche / droite) pour placer la pointe AFM approximativement au milieu de l'oculaire.
En regardant à travers un télescope, l'AFM et sa pointe est observée. Encore une fois, n'oubliez pas d'utiliser un filtre de protection lors de la visualisation du faisceau HeNe. Sans le faisceau HeNe, un peu de lumière rouge est toujours observée qui provient de la lumière interne de la commande à distance de l'AFM. Déplacer le stade de translation dans un droite-gauche et / ou haut-bas direction jusqu'à un éclat rouge vif est observée sur le sommet de la pointe. Si l'alignement est assez mauvaise, déplacer la scène à la gauche de l'AFM et se déplacer vers la droite lentement. Regarder une réflexion rouge se déplaçant à travers la surface de l'échantillon réfléchissant. Si la réflexion rouge n'est pas encore observée, de traduire la scène à la gauche de nouveau et déplacer d'une mode haut-bas. Gardez traduisant gauche-droite, de haut en bas jusqu'à ce qu'une étincelle rouge est observée comme vous focaliser le faisceau HeNe sur le sommet de la pointe de l'AFM.
A1.3. Le chevauchement du champ homodyne avec la lumière dispersée
Ouvrir le bras et regarder homodyne approfondie de l'oculaire. Trois ou plusieurs taches en ligne avec une intensité décroissante qui est vu et ces taches sont le résultat de multiples réflexions sur le devant et derrières des optiques différentes. Déplacer le miroir dans le bras homodyne sorte que la deuxième place (à partir du bas et en intensité) chevauche l'image lumineuse de la pointe, là où la pointe et sa réflexion se rejoignent.
A1.4. Positionner le détecteur de
Retirer le miroir de Ge et le faisceau HeNe devrait aller dans le sens où le détecteur IR est situé. Derrière le tube optique, deux taches annulaires sont observées. La deuxième place (en intensité) est l'endroit qui doit passer par le trou de la feuille de protection thermique sur la face du détecteur infrarouge. Le spot avec la plus haute intensité devrait être vu sur le bord du trou.
A1.5. Le passage d'un échantillon à l'autre
Après avoir changé l'échantillon de la pointe AFM n'est plus dans la même position que précédemment, mais ne devrait pas être trop loin. Commencez à l'étape A.1.2, puisque la différence n'est généralement pas très grande.
Remarque: Si l'alignement est hors tension, vérifier pour voir si le faisceau HeNe va encore à travers toutes les iris et crée une étincelle rouge vif sur la pointe de l'AFM. Parfois, vous ne remarquez pas que vous avez touché et donc déplacé d'un miroir de sa position initiale. Si l'alignement est toujours mauvaise, malheureusement, la procédure d'alignement dans son ensemble doit être complété à nouveau.
2 étape d'ajustement: Alignement du faisceau IR
Utilisez une ligne laser CO avec une haute intensité / puissance (moins de 100 mW) que cela rendra plus facile l'alignement. Remplissez le détecteur à l'azote liquide et laissez s'équilibrer pendant au moins 30 minutes.
2.1. Alignement grossier avec deux miroirs
Placer un mesureur de puissance derrière l'iris premier à surveiller la puissance du faisceau entrant IR. Ensuite, ajuster le miroir qui se trouve devant le miroir inclinable pour obtenir la lecture plus grande puissance. Prenez le compteur d'alimentation et maintenez derrière l'iris, qui est le plus proche de la scène en champ proche et d'ajuster le miroir inclinable jusqu'à une lecture de la puissance maximale est obtenue. Répétez cette étape à quelques reprises pour un ajustement optimal.
2.2. Regardent le signal 1f
La référence de l'amplificateur lock-in doit être réglé à l'isolat de la fréquence de la fréquence d'oscillation la pointe en la fixant à 1F (ext.), qui est la fréquence d'oscillation de l'AFM. Régler la taille de la numérisation en mode graphique vigueur dans le logiciel Nanoscope à 3 um. Après ajustement grossier en 2.1., Chercher la bonne forme du signal de 1F. Ensuite, optimisez la phase entre la lumière diffusée recueillies auprès de la pointe et la lumière homodyned du bras homodyne en ajustant le conducteur piézoélectrique. Cela conduit le miroir dans le bras homodyne En changeant la tension de la piézo sorte que le premier minimum du signal 1F est autour de 500 nm à partir de zéro. Parce que chaque changement dans l'alignement va changer la longueur des deux chemins de lumière et donc de leurs phases relatives, la phase doit être corrigé avec le piézo.
| Que ferez-vous voir (1f signal)? | |
| Mauvais alignement: | Deux bosses sur la taille de 3 microns z scan sera observée. |
| Alignement moyen: | La courbure de la première bosse ressemble un peu plus concave que convexe et la bosse seconde est plus petite que la première. |
| (Presque) bon alignement: | Deux bosses seront observées. La première bosse est plus élevé que la bosse seconde, et la courbure sur le côté droit de la première bosse sera négative (concave). |
| Que faire pour l'alignement? | |
| Mauvais alignement: | Répétez la procédure d'alignement à l'étape 2.1 si nécessaire. Parce que le diamètre du faisceau infrarouge est grande, plus le faisceau va passer l'iris, même si elle n'est pas parfaitement alignée. Même si les deux bosses sont encore observées, le montant du signal 1F peut être augmentée par un ou deux réglages des miroirs d'alignement. Regardez pour de légers changements dans la courbure de la première bosse. La plupart de tous, être patient puisque c'est la partie la plus difficile de l'alignement. |
| Alignement moyen: | Essayez de régler l'un ou l'autre des miroirs d'alignement pour obtenir un alignement presque bon. Essayez de déplacer le stade de XYZ translationnelle ainsi, mais en l'adaptant par incréments très petits. |
| (Presque) bon alignement: | Réglez les rétroviseurs et d'essayer d'augmenter le maximum de la première bosse. 1F signaux sont généralement autour de 8 à 16 V, pour des puissances faibles intrants, il est moins. Changer la phase en changeant la tension en utilisant le pilote piézo sorte que le premier minimum se rapproche de zéro. S'il ya un signal significatif 1F, passer la référence de l'amplificateur lock-in pour isoler le signal 2F. Certains de ces signaux doivent être observées et essayer de l'améliorer un peu plus par les très légèrement tuning les miroirs et le changement de phase. |
2.3. Le passage d'un échantillon à l'autre
Exécutez l'étape A.1.5 sous l'alignement du faisceau HeNe. Engager la pointe de l'AFM et de propager le faisceau infrarouge à travers le microscope. Regarder le signal 1F. Si un signal 1F est toujours observée, régler le miroir inclinable et régler la phase. Un bon signal FI et donc un bon signal 2F peuvent encore être observées. Si non, finement aligner le faisceau en utilisant l'étape 2.2.
Les résultats représentatifs:
Préparation des échantillons Le peptide # 21-31 a été synthétisé au Center for Biotechnology and Bioengineering à l'Université de Pittsburgh et purifiées (> 95%) par HPLC. Pour synthétiser les fibrilles amyloïdes, 0,8 mg d'OTMA (Sigma-Aldrich) a été ajouté à une solution de 1 mM # 21-31 peptide dans 18 MQ eau, semblable à une procédure exécutée par Yang et al. Xiv
Ultraplat d'or substrats XV ont été faites. 40 ul de la solution à un mois (incubation température ambiante, pH 5,5) a été déposé pendant plusieurs minutes sur des substrats d'or frais ultraplat. Ils ont été brièvement rincés avec un jet de 18 MQ eau, séchées avec un courant de gaz N 2 et positionné dans l'instrument ANSIM.
La figure 11 montre la topographie et des images en champ proche collectées pour les fibrilles # 21-31 peptide. A) l'image de topographie obtenue simultanément avec ses correspondants en champ proche de l'image. Les étiquettes représentent fibrilles individuelles et sont utilisés pour fonction du type de conformation secondaire chaque fibrille a. B et C) correspondant en champ proche des images recueillies à deux les nombres d'ondes différentes: 1631 et 1691 cm -1. La surface de chaque image est de 1 x 1 um 2. Échelle de gauche représente la hauteur, échelle de droite est le champ dispersé par l'amplificateur lock-in.
Figure 11 
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Acknowledgments
Nous remercions la NSF, le CRSNG, le NIH et l'ONR.
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