Summary
靶向合成新的金属有机框架（MOFs）是困难的，它们的发现取决于化学家的知识和创造力。高通量方法可以快速有效地探索复杂的合成参数场，从而加快寻找晶体化合物和识别合成和结构趋势的过程。
Abstract
高通量（HT）方法是快速有效地筛选合成参数和发现新材料的重要工具。本手稿描述了使用 HT 反应器系统从溶液中合成金属有机骨架 （MOF），从而发现了各种基于 PHOFs，其组成为 [Al 2 H 12-x（PMP）3]Clx∙6H2O （H4PMP = N，N'-哌嗪双（亚甲基膦酸）），表示为 Al-CAU-60-xHCl，含三价铝离子。这是在溶剂热反应条件下通过系统筛选接头与金属的摩尔比和反应混合物的pH值对产物形成的影响来实现的。HT研究方案包括六个步骤：a）HT方法中的合成计划（DOE =实验设计），b）加样和使用内部开发的HT反应器，c）溶剂热合成，d）使用内部开发的过滤模块进行合成检查，e）通过HT粉末X射线衍射表征，以及f）数据评估。HT方法首先用于研究酸度对产物形成的影响，导致Al-CAU-60∙xHCl（x = 4或6）的发现。
Introduction
金属有机骨架（MOF）是多孔的结晶化合物，其结构由含金属节点组成，如金属离子或金属氧簇，它们通过有机分子（接头）连接1。通过改变含金属节点和接头，可以获得具有广泛性质的各种化合物，因此在不同领域具有潜在的应用1。
材料的稳定性对其应用很重要1,2,3。因此，含有三价或四价金属离子（如Al 3+、Cr3+、Ti 4+或Zr4+）的MOF与羧酸2或膦酸盐4接头分子一直是许多研究的重点5,6,7。除了直接合成稳定的MOFs外，通过合成后改性以及复合材料的形成来提高稳定性也是一个感兴趣的领域2。与基于羧酸盐的MOFs相比，基于膦酸盐的MOFs较少被报道8。一个原因是与-CO2-基相比，CPO32-基团具有更高的配位灵活性，这通常会导致致密结构的形成和更大的结构多样性8,9,10,11。此外，膦酸通常必须合成，因为它们在市场上很少有。虽然一些金属膦酸盐表现出优异的化学稳定性10，但系统地获取等网状金属膦酸盐MOFs，允许调整性能，仍然是一个高度相关的话题12,13。已经研究了合成多孔金属膦酸盐的不同策略，例如将缺陷掺入其他致密层中，例如，通过用磷酸盐配体部分替换膦酸盐4,14。然而，由于缺陷结构的可重复性差，并且孔隙不均匀，因此已经开发了其他策略。近年来，使用空间要求高或正交化的膦酸作为接头分子已成为制备多孔金属膦酸盐4,8,10,11,13,15,16,17,18的合适策略。.然而，多孔金属膦酸盐的通用合成路线尚未被发现。因此，金属膦酸盐的合成往往是一个试错的过程，需要研究许多合成参数。
反应系统的参数空间包括化学和工艺参数，可以很大19.它由诸如起始材料类型（金属盐）、起始材料的摩尔比、用于调节pH的添加剂、调节剂、溶剂类型、溶剂混合物、体积、反应温度、时间等参数组成19,20。适量的参数变化很容易导致数百个单独的反应，因此需要仔细考虑的合成计划和精心选择的参数空间。例如，使用接头与金属的六摩尔比（例如，M：L = 1：1,1：2，...到1：6）和四种不同浓度的添加剂并保持其他参数不变，已经导致6 x 4 = 24次实验。使用四种浓度、五种溶剂和三种反应温度需要进行 24 次实验 60 次，产生 1,440 次单独的反应。
高通量（HT）方法基于小型化，并行化和自动化的概念，其程度取决于要解决的科学问题19,20。因此，它们可用于加速多参数系统的研究，是发现新化合物以及合成优化的理想工具19,20。HT方法已成功应用于不同领域，从药物发现到材料科学20。它们还被用于研究溶剂热反应中的多孔材料，例如沸石和MOF，最近总结了20。用于溶剂热合成的典型HT工作流程包括六个步骤（图1）19,20,21：a）选择感兴趣的参数空间（即实验设计[DOE]），可以手动或使用软件完成;b） 将试剂加入容器中;c）溶剂热合成;d） 隔离和病情检查;e）表征，通常用粉末X射线衍射（PXRD）完成;和f）数据评估，然后再次进行第一步。
通过使用多盘在溶剂热反应中实现并行化和小型化，通常基于生物化学和药学中最常用的成熟的 96 孔板格式 19,20,22,23。已经报道了各种反应堆设计，几个小组已经建造了自己的反应堆19,20。反应器的选择取决于感兴趣的化学体系，特别是反应温度、（自生）压力和反应器稳定性19,20。例如，在沸石咪唑酸盐框架（ZIFs）的系统研究中，Banerjee等人。25使用96孔玻璃板格式进行9600多次反应24。对于溶剂热条件下的反应，Stock组19,20描述了定制的聚四氟乙烯（PTFE）嵌段或具有24或48个独立PTFE插入件的多压罐。例如，它们通常用于合成金属羧酸盐和膦酸盐。因此，Reinsch等人。25报告了该方法在多孔铝MOFs领域的优势 25.内部制造的HT反应器系统（图2）允许同时研究24或48个反应，包含总体积分别为2.655 mL和0.404 mL的PTFE插入物（图2A，B）。通常，分别使用不超过 1 mL 或 0.1 mL。虽然这些反应器用于传统烤箱，但据报道，使用SiC块和小型玻璃容器的微波辅助加热也有报道26。
研究的自动化可以节省时间并提高可重复性，因为人为因素的影响最小化20.自动化的使用程度差异很大19,20。全自动商业系统，包括移液20或称重功能20，是已知的。最近的一个例子是使用液体处理机器人来研究ZrMOF，由Rosseinsky27小组报告。PXRD可以使用配备xy载物台的衍射仪进行自动分析。在另一个示例中，使用酶标仪筛选固态催化剂，主要是MOF，用于HT筛选神经毒剂降解28。样品可以在一次运行中表征，而无需手动更改样品或位置。自动化不能消除人为错误，但它降低了发生人为错误的可能性19,20。
理想情况下，HT 工作流程中的所有步骤都应在并行化、小型化和自动化方面进行调整，以消除可能的瓶颈并最大限度地提高效率。但是，如果无法完全建立HT工作流程，则采用选定的步骤/工具进行自己的研究可能会有所帮助。使用多组分进行24个反应在这里特别有用。本研究（以及其他）中使用的内部制造设备的技术图纸是首次发布的，可以在补充文件1，补充文件 2， 补充文件3和 补充文件4中找到。
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Protocol
在该协议中，描述了化学系统的HT研究以发现新的晶体材料，以Al-CAU-6029 为例。
1. 实验设计
注意：第一步是制定合成计划，这需要了解反应器设置（图2）、反应物和所用溶剂。该合成计划程序适用于在特定的温度-时间程序下执行24或48个反应，其中使用内部制造的钢制多压罐一次执行24个反应（图2A）或48个反应（图2B）。反应器是内部制造的PTFE插件，使用的试剂/溶剂体积为1 mL（PTFE反应器，用于在钢制多釜中进行24个反应）或100 μL（PTFE反应器，用于在钢制多釜中进行48个反应）。反应堆设置的技术图纸可分别在补充 文件1 和 补充文件2 中找到。
- 首先，确定要调查的参数空间。因此，要决定初始反应次数、金属源和接头分子，以及添加剂和溶剂的使用。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，使用AlCl3∙6H2O作为金属源和 N，N′-哌嗪-双（亚甲基膦酸）（H4PMP）作为接头分子进行24次反应。此外，使用NaOH和HCl的水溶液作为添加剂来研究反应混合物的pH值对产物形成的影响。
注意：参数的选择通常基于已发布的合成程序或基于基本化学知识的原理。然而，为了成功发现新材料，应应用更广泛的反应参数变化（即，应考虑反应参数的一定程度的多样性）。要改变的参数数量和变化的类型可以基于不同的原理。在最简单的形式中，一次只能更改一个参数。例如，固定的金属盐浓度与不同的接头分子浓度相结合，可用于研究不同的接头与金属比率。然而，研究也可以使用不同摩尔比的接头与金属和其它溶剂或添加剂。在仅使用溶液的情况下，可访问的参数空间受到起始材料溶解度（量和溶剂类型）的限制21.固体的计量扩展了可访问的参数空间20。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，使用AlCl3∙6H2O作为金属源和 N，N′-哌嗪-双（亚甲基膦酸）（H4PMP）作为接头分子进行24次反应。此外，使用NaOH和HCl的水溶液作为添加剂来研究反应混合物的pH值对产物形成的影响。
- 指定参数空间。为此，选择并计算起始材料的数量（摩尔比）和溶剂体积。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，在4：1和0.3：1之间改变H4PMP与Al3+的摩尔比，分六个步骤：4：1,3：1,2：1,1：1,0.5：1,0.3：1。以不同的添加比例进行所有六种合成;研究 NaOH 与 Al 3+ 的摩尔比 （1：1） 和 HCl 与 Al3+ 的两种摩尔比（20：1 和 40：1），以及不含任何添加剂的摩尔比。使用电子表格计算所需的起始材料数量，可在附加信息中找到。
2. 加料和溶剂热合成
- 按照制备试剂储备溶液的标准方案，在通风橱中制备储备溶液。
注意：H4PMP、AlCl3∙6 H2O、HCl 和 NaOH 是腐蚀性物质，接触时会导致严重的皮肤灼伤和眼睛损伤。使用这些物质时，请穿戴个人防护设备。- 对于所选的Al-CAU-60示例，请根据支持信息中的电子表格（补充表1）制备以下试剂：浓度为10mol/L的盐酸溶液，浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为1mol/L的AlCl3∙6H2O溶液。
注意：产物形成还取决于添加试剂的聚集状态。对于固体，由于溶解速率，粒径可能会产生影响。应在研究开始时决定是否使用固体或溶液以进行系统评估。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，请根据支持信息中的电子表格（补充表1）制备以下试剂：浓度为10mol/L的盐酸溶液，浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为1mol/L的AlCl3∙6H2O溶液。
- 将圆盘插入样品板（图3A）。
- 将试剂、添加剂和溶剂转移到 PTFE 插入物中（图 3B）。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，首先将接头H4PMP作为固体添加到PTFE插入物中，然后根据支持信息中电子表格中计算的值，用移液器加入氯化铝溶液，软化水和添加剂溶液（NaOH或HCl）（补充表1）。
注意：PTFE嵌件的填充顺序也会影响产品形成;因此，应提前选择起始材料的顺序，并在整个研究中保持相同，以便进行系统评估。
- 对于所选的Al-CAU-60示例，首先将接头H4PMP作为固体添加到PTFE插入物中，然后根据支持信息中电子表格中计算的值，用移液器加入氯化铝溶液，软化水和添加剂溶液（NaOH或HCl）（补充表1）。
- 将填充的PTFE插件插入样品板。
- 标记反应器的接地板，以便以后识别PTFE插件。将带有填充PTFE插件的样品板插入反应器的接地板（图3C）。
- 准备两张PTFE板（厚度为0.1毫米）以覆盖样品板。
- 将PTFE片放在样品板上（图3D）。
- 确保PTFE板正确定位并使用导销（图3E）安装顶板，添加螺钉，然后用手拧紧。
- 例如，借助机械或液压机（图4A）密封初始封闭的反应器，使其足够远，使弹簧加载的压力件仍有2毫米的自由空间（图4B）。然后，再次用手拧紧螺钉（图4C）。请注意，过度拧紧会损坏（弯曲）多盘。
- 将多盘灭菌器放入可编程强制对流烤箱（图4D），然后设置并启动选定的温度时间程序。建议使用对流烤箱以确保均匀加热。
- 对于Al-CAU-60的发现，设置以下温度-时间-程序：在12小时内将烤箱加热至160°C，保持目标温度36小时，并在12小时内冷却至室温（RT）。
注意：温度-时间程序的选择会影响产品形成30。这包括形成的相，但更常见的是晶体尺寸和形态30。
- 对于Al-CAU-60的发现，设置以下温度-时间-程序：在12小时内将烤箱加热至160°C，保持目标温度36小时，并在12小时内冷却至室温（RT）。
3. 隔离和病情检查
- 当温度达到室温时，从烤箱中取出多盘。
- 例如，将多盘夹放在机械或液压机中，轻轻压缩，直到可以用手松开螺钉（图5A）。
- 将多压罐放入通风橱中并拆下反应器的顶板，然后取下PTFE板并从反应器的接地板上取下带有PTFE插件的样品板（图5B）。
- 检查PTFE嵌件并检查晶体（图5C）。如果存在，请将其中一些与一些母液一起分离。
- 接下来，组装内部高通量过滤块（图 6A）：通过两个清洗瓶将过滤器块连接到真空泵，并将两张滤纸放在两个硅胶密封垫之间，过滤器块中具有相应的凹槽（图 6B-D）。将PTFE填充块放在顶部，确保适当的凹槽与密封垫和过滤器块匹配（图6E）。使用夹紧框架拧紧各层，该夹紧架由四个双头螺栓固定到位。要正确密封设备，请在双头螺栓上使用翼形螺母并用手拧紧（图 6F）。
注意：过滤块的技术图纸显示在支持信息中（补充文件 3）。如果没有过滤器块，也可以单独过滤产品。 - 关闭填充块中不用塞子填充的凹槽（图6F）。
- 在该过程的后期，密封已经排干的凹槽。这使得其他井也可以排水。
- 打开膜式真空泵并将其设置为将泵送至最佳真空（5-12 mbar）的模式。
- 使用一次性移液器，将PTFE插入物的内容物转移到填充块的指定孔中（图7A）。
注意：如果使用有害溶剂（例如二甲基甲酰胺），则应在以下步骤中用乙醇或其他毒性较小且挥发性较大的溶剂清洗产品，以减少与有害物质的接触。 - 在所有插入物为空后，再次寻找晶体并隔离它们（如果有）（图7B）。注意：建议使用光学显微镜，可以使用不同的放大倍率来确定微晶的大小。
- 排空所有孔后，小心地拆卸过滤块（图7C）。
- 滤纸上现在有一个所谓的“产品库”（图7D）。
- 通过让产品库在通风橱中风干来干燥产品库;在无毒无腐蚀性溶剂的情况下，PXRD测量可以使用湿产品进行。
4. 表征
注意：为了发现新的晶体化合物，获得的产品通过HT-PXRD表征。鉴定新的晶相并用于进一步表征。使用粉末X射线衍射仪遵循标准程序，可在操作手册中找到。也可以使用标准的粉末X射线衍射仪，这使得表征更加繁琐。
- 将产品库放在两块金属板（底板和盖板; 图7E 和 补充文件4），使板中的凹槽与产品位置相匹配，以便通过PXRD进行检查。小心地对齐板并用两个螺钉固定它们（图7F）。
- 将产品库插入衍射仪的样品架（图8A，B）。
注意：其他样品架可能需要不同的支架。有关详细信息，请参阅用户手册。 - 小心地将装载的样品架放入衍射仪的xy载物台并关闭仪器（图8C）。
- 衍射仪通过WinXPOW软件31进行控制。在衍射仪控制窗口中，通过单击范围菜单并选择扫描模式来设置测量模式。将打开一个新窗口;在这里，选择扫描模式：传输，PSD模式：移动，扫描类型：2Theta和Omega模式：固定并确认对话框。
- 要设置测量参数，请单击“范围”菜单并选择“扫描范围”。
- 将打开一个新窗口;在这里，点击 加 图标并通过双击它来编辑出现的标准设置。
- 要表征产品库，请使用以下设置对每个样品进行短短的 4 分钟测量：（a） 2Theta（开始、结束）：2、47 、（b） 步骤： 1.5、（c） 时间/PSD 步骤：2、（d） 欧米茄：0。 确认两个对话框。
- 要选择要在xy载物台上测量的样品，请单击“ 范围 ”菜单，然后选择 “扫描使用情况”。
- 将打开一个新窗口;在这里，将 扫描用法 设置为 多个样本并 选中选项 个别范围/文件.
- 接下来，单击按钮 范围/文件;将打开一个具有 48 个可选样品位置的新窗口 （“HT_Editor”）。通过单击按下“控制”键的位置，选择样品板上有样品的所有位置。
- 要激活位置，请使用右键单击 测量样本。确认两个对话框。
- 通过单击菜单中的“文件”来保存 文件 ，然后选择 “另存为”。选择目录和文件名后，单击 “保存 ”按钮。
- 通过单击菜单中的“测量”开始测量，然后选择第一个条目“数据收集”。将打开一个新窗口;单击“确定”按钮开始测量。
注意：衍射仪的默认设置和校准程序应取自用户手册。测量参数的选择（扫描角度、步长、每个扫描步骤的时间）还取决于材料的密度、衍射原子的重量等，并且可能需要进行调整。如果形成过多的样品并使用重元素，则X射线的吸收可能是一个问题。
5. 数据评估
注意：内部程序用于评估数据;其他程序是可以想象的。PXRD数据以“.raw”文件格式获得。要评估其他软件中的衍射图，必须将此文件格式转换为“.xyd”文件格式。
- 打开 WinXPOW 软件31.要打开粉末 X 射线衍射图，请使用“原始数据”菜单并选择“原始数据处理”。将打开一个新窗口。
- 单击图标 批量打开 并通过 添加文件.选择所有文件后，单击“打开”并单击“确定”进行确认。
- 通过单击 范围并选择 适应强度，将 强度归一化为最大值 10,000;将打开一个新窗口。选择选项 归一化强度到最大 Int. 并写入 10000。单击“ 确定”。
注意：WinXPOW软件31 在数据更改时覆盖原始数据;确保处理数据的副本。 - 通过“导出”图标 以 适合评估程序的文件格式 导出 文件。选择一个输出目录并使用 X/Y 文件格式。单击“ 确定 ”完成导出。
- 在合适的程序中以堆叠或分离的视图显示 PXRD 数据。通过检查反射次数、半宽（半宽全宽 [FWHM]）和信噪比来确定最结晶的产品。
注意：对于第一次分析，也可以使用具有图形子例程和搜索和匹配功能的WinXPOW软件31 。
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Representative Results
PXRD 数据如图 9 所示。对于第一次评估，获得的结果与所研究参数空间的综合参数相关联。该研究使用六种不同的连接剂与金属的摩尔比和四种不同的NaOH / HCl与Al3+的摩尔比进行。通过将此信息与获得的PXRD数据（图9）相关联，可以看出低结晶度的产物是从摩尔比为1：1的NaOH：Al3+ （A1至A6系列）和不含NaOH或HCl（C1至C6系列）的情况下合成获得的。这反映在反射次数少、信噪比高和反射的大半宽（FWHM）上。反射的数量和位置在单个粉末图案中有所不同，这表明不同产物或相混合物的形成。在这些系列中，接头与金属的中低摩尔比（2：1、1：1、0.5：1）的合成尤其显示出更高的结晶度产品。
在以20：1和40：1的HCl：Al3+ 两个最高摩尔比进行的反应中，形成非常相似的反应产物。从数据系列E1至E6（HCl：Al3+ = 20：1）来看，在具有高接头与金属摩尔比制备的产品的PXRD数据中观察到较低的信噪比。此外，使用较低的接头与金属摩尔比（E5和E6）获得的产物的衍射图显示出额外的反射，表明存在不同的相或相混合物。分析G1至G6系列（HCl：Al3+ = 40：1），在所有反应中获得相同的晶相。同样，信噪比随着接头与金属摩尔比的降低而增加。
在下一步中，将信噪比最高、半宽最小的PXRD图案（此处为E1至E6系列和G1至G6系列的样本G1）与计算出的粉末图案进行比较。为此，可以在晶体学数据库中搜索具有相同接头分子的化合物。例如，可以使用CCDC的CSD数据库的MOF子集32。CSD数据库可以使用ConQuest33 程序或直接从CCDC网站32进行搜索。除其他功能外，使用ConQuest33允许将搜索限制为MOF子集和晶体结构，例如，包含或明确不包含某些元素或官能团。在这种情况下，含有三价金属离子和接头分子的化合物是感兴趣的，Al-MIL-9134 是一种感兴趣的化合物。下载匹配条目并在WinXPOW软件31中计算PXRD模式。在 图10中，将计算出的Al-MIL-91的PXRD模式与测量的PXRD模式进行比较。通过比较反射位置，可以识别一些粉末图案，其中可能会出现可能分配给Al-MIL-91的反射（图10;例如;A4），但不是任何合成中的纯相。使用HCl作为添加剂获得的产物的PXRD模式与MIL-91和其他含有接头分子的化合物的PXRD模式完全不同。 图 11 总结了此信息，可以称为发现库。 表1 列出了试剂的摩尔比、溶液浓度、使用的体积和接头的量。实验表和仅显示摩尔比的配色方案的简化形式分别表示在 表2 和 补充图1中。
以NaOH为添加剂（A1至A6）或不含添加剂（C1至C6）获得的样品的PXRD模式不适用于识别明确的反应趋势。然而，根据经验，人们可以提取一些信息。例如：a） 在 A 和 C 系列中观察到相同的 PXRD 模式（例如，A2 和 C2），并且 b） 发现相混合物（A3 可能是 A2 和 A4 的混合物，C3 可能是 C2 和 C4 的混合物）。因此，在下一步的研究中，应修改参数空间，以便使用配体与金属到添加剂的摩尔比变化的较小步骤。
总之，在以HCl作为添加剂进行的一系列合成中可以看到明显的趋势。过量的接头（接头与金属的摩尔比为4：1）和HCl与金属的高摩尔比（40：1）导致新的高结晶化合物。进一步的研究使我们能够获得适合单晶X射线衍射的单晶，从而阐明了新化合物的结构。
从这里给出的结果来看，成功使用HT方法的一个关键因素是合理选择要研究的参数空间以及实验设计（参数空间）与表征数据的链接。
图 1：HT 工作流程中的步骤。 1） DOE，选择感兴趣的参数空间;2）试剂的投加;3）溶剂热合成;4）隔离和病情检查;5）表征，通常使用PXRD完成;6）数据评估，随后再次进行步骤1。请点击此处查看此图的大图。
图 2：左侧是设备的各个部件，右侧是组装的设备。 （A）用于24个反应的内部制造的HT反应器由一个底板组成，底板两侧是短边的两个导针，并有一个凹槽，样品板凹入其中以容纳24个PTFE插件， 可以插入。支持信息包含技术图纸（补充文件1）。（B） 用于48个合成的内部制造的钢制多压罐。设计与24反应反应器基本相同。支持信息包含技术图纸（补充文件2）。（C） 内部制造的过滤块，用于过滤48种反应混合物;各个零件显示在左侧，组装好的过滤器块显示在右侧。支持信息包含技术图纸（补充文件3）。 请点击此处查看此图的大图。
图 3：组装 HT 反应器 。 （A） 将总共 24 个高度为 2 mm 的圆盘插入样品板以覆盖孔。这使得PTFE插件能够正确安装并易于拆卸。（B）用固体填充PTFE插件后，使用移液器添加溶液。然后组装反应器。（C） 将带有 PTFE 插件的样品板插入底板。底板有标记以识别PTFE插件（左上角）。（D）将PTFE片放置在样品板上。（E）顶板放置在包含样品板和两块PTFE板的底板上。 请点击此处查看此图的大图。
图 4：密封反应器并将其放置在强制对流烤箱中。 （A）将多压罐放置在压力机中，该压力机向反应器施加足够的压力，以在弹簧加载的压力片中留下2毫米的自由空间（用红色循环标记）。（B）在压力机中，对反应器施加压力，使弹簧加载的压力件具有2毫米的自由空间。（C） 施加压力后，用手拧紧螺钉。（四）将反应器置于强制对流烘箱中。这确保了均匀和连续的加热。 请点击此处查看此图的大图。
图 5：卸下多压罐并检查晶体 。 （A）在压力机中，反应器被加压到可以用手松开螺钉的程度。（B）反应器在通风橱中小心拆卸。（C）现在检查PTFE嵌件是否存在微晶;如果存在，应用一些母液隔离。 请点击此处查看此图的大图。
图 6：组装 HT 过滤模块 。 （A） 过滤块和反应器的部件。切割两张滤纸以适合过滤器块。过滤块也连接到真空泵。（B） 将密封垫（由硅胶制成）插入过滤器块中。（C）将两张滤纸放在密封垫的顶部。 （D）将第二个密封垫（硅胶制成）插入过滤器块中。（E）将填充块（由PTFE制成）放置在密封垫的顶部进入过滤器块。（F）顶部放置钢架并用翼螺钉固定。未使用的过滤器开口用橡胶塞封闭。 请点击此处查看此图的大图。
图 7：转移 PTFE 插件的内容物，拆卸过滤模块，并准备产品库以使用 PXRD 进行表征。 （A） 带有 PTFE 插件的样品架现在放置在过滤器块的前面。在一次性移液器的帮助下，PTFE插件的内容物被转移到过滤块的相应孔中。（B） 再次检查PTFE嵌件是否有未转移的微晶。（C） 过滤块现在被小心地拆卸。必须特别注意不要污染相邻的样品。如果过滤块没有垂直抬起，或者一半的滤纸仍然附着在过滤块上，就会发生这种情况。（四）过滤纸上的产品库。（五）将产品库小心地从过滤块上取出，放在金属板上（配套信息包含技术图纸;补充文件4）以使孔与样品的位置对齐。两个螺钉用于将顶部固定到底板上。（F）产品库现在固定在两块金属板之间。现在可以在光学显微镜下第三次检查单个反应产物是否存在微晶。请点击此处查看此图的大图。
图 8：HT-PXRD 测量值。 （A）对于HT-PXRD测量，金属板（底部）之间的产品库通过两个螺钉连接到样品架（顶部）。（B） HT-PXRD样品架中的产品库。（C） 带xy载物台的粉末X射线衍射仪。X射线管在底部，探测器在左上角。 请点击此处查看此图的大图。
图 9：所有测量的 PXRD 模式的堆叠图。衍射图根据表1进行标记，表1包含试剂的摩尔比。表1中的信息作为条形添加到图的右侧，突出显示添加剂-蓝色：NaOH;绿色：无添加剂;红色：HCl-in符合表2中使用的配色方案。请点击此处查看此图的大图。
图 10：大多数晶相的 PXRD 图谱与计算出的 Al-MIL-9134 PXRD 图样的比较。图右侧的条形突出显示了使用的添加剂-蓝色：NaOH;绿色：无添加剂;红色：HCl（根据表 2 中使用的配色方案）。请点击此处查看此图的大图。
图 11：发现库和化学体系 AlCl3∙6H 2 O/H4PMP/NaOH/HCl/H2O 中的首次 HT 研究结果。编号遵循衍射仪软件的编号，对应于表 1、图 9 和图 10。请点击此处查看此图的大图。
表1：试剂的摩尔比、溶液浓度、使用的体积和接头的量。 完整表格可在支持信息中找到（补充表1）。 请按此下载此表格。
表2：实验表的简化形式，仅显示摩尔比。合成1-6以NaOH为添加剂（显示为蓝色和白色条纹）。合成7-12在没有任何添加剂（绿色和白色条纹）的情况下进行，合成13-24以HCl作为添加剂以两种不同的摩尔比与金属进行（均带有红色和白色条纹）。请按此下载此表格。
补充图1：表示摩尔比的配色方案。请点击此处下载此文件。
补充表1：包含摩尔比、浓度、使用体积和用于制备试剂的接头量的完整表格。请点击此处下载此文件。
补充文件1：24反应反应器的技术图纸。请点击此处下载此文件。
补充文件2：48反应反应器技术图纸。请点击此处下载此文件。
补充文件3：过滤块的技术图纸。请点击此处下载此文件。
补充文件4：HT-PXRD样品架的技术图纸。请点击此处下载此文件。
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Discussion
由于HT方法的复杂性，以下各节将讨论各个步骤和方法本身。第一部分介绍了HT工作流程的每个工作步骤的关键步骤（图1），可能的修改以及技术的局限性（如果适用）。最后，还进行了一般性讨论，包括HT方法相对于现有方法和未来应用的重要性。
在HT工作流程的第一步，即DOE，人们必须为研究选择相关参数，以获得有关某个实验的最大信息，因为“设计不佳的实验将以前所未有的速度和大量提供不良信息”35。一旦参数固定，电子表格软件通常用于计算起始材料的量以及溶剂质量和体积。小错误，例如摩尔质量、公式等，会导致一组意想不到的反应参数：“如果有的话，必须更加仔细地进行规划，因为我们现在有可能比以往任何时候都更快地朝着错误的方向前进”35。使用内部制造的多盘釜将HT方法应用于溶剂热合成对可以进行的实验类型有一些一般限制。PTFE嵌件的工作温度受到限制，不仅因为PTFE表现出高蠕变，而且还由于降解过程36。有关最高工作温度的信息，必须解决PTFE制造商的技术信息。此外，还必须考虑反应温度下的自生压力或挥发性反应产物的形成。对于密封件来说，压力可能变得过高，并且可能会发生泄漏。对于多盘反应堆的一般限制，应该质疑制造反应堆的制造车间。材料科学的未来发展可以扩大PTFE容器和多压罐的可访问温度和压力范围。
HT 工作流程的第二步是少量试剂的加样。在将起始材料添加到反应容器之前，必须准确制备规定浓度的储备溶液，因为小的加样误差加上少量加样的误差会导致与起始材料的指定摩尔比19,20的较大偏差。以毫克尺度计量固体是非常具有挑战性的，因此必须使用高精度的计量。此外，必须记录与指定金额（定义见第 1 节）的偏差。试剂和溶剂的加药顺序应始终保持不变。应仅使用高纯度的起始材料，并且应新鲜制备试剂溶液（或至少应记录制备的日期），因为老化会导致缩聚反应或金属物质沉淀。在某些情况下，反应混合物的均质化是强制性的，尽管通常不会这样做。最容易犯的错误是在填充高压灭菌器时粗心;由于在24或48个反应容器中添加两种或多种不同量的反应物可能非常单调，因此必须非常准确和小心。使用计量机器人的自动化将消除这种错误来源，但合适的设备很复杂，因此价格昂贵，并且需要大量维护。
第三步，溶剂热合成，导致在一定的温度-时间程序下形成产物。在系统研究中，单个PTFE嵌件以及整个多盘夹都应以相同的方式处理。不同的老化时间（例如，从组装高压釜到将其放入烤箱之间的等待时间）会对产品的形成产生影响。此外，由于烤箱内的温度梯度，多压罐在烤箱中的位置也会发挥作用。在使用强制对流烤箱的情况下，这一点不太重要。还建议定期校准烤箱。关于温度-时间程序，必须记住，将钢制多压罐加热到所需的反应温度需要数小时，因此不建议仅几个小时的短反应时间。
第四步，产品分离和后处理，手动进行。过滤步骤中的交叉污染可能导致无法解释的趋势异常值。特别是在合成多孔材料时，包括洗涤溶剂类型或不同干燥方法在内的后处理程序应在整个研究中保持不变。还应目视检查反应容器壁底部的微晶，因为它们有时不会在过滤步骤中转移。
HT工作流程的第五步，产物表征，对第4节的反应产物进行。通过 PXRD 鉴定晶相和数据质量可能会受到产物的数量、形态和结晶度的阻碍19,20。少量会产生具有较大信噪比的数据，而大量会导致X射线吸收，特别是当反应产物含有重元素时。当出现高度各向异性的晶体形状时，首选取向可能是一个问题，因为这会导致PXRD图案中相对强度的显着变化。这同样适用于大晶体，但通常会观察到高强度的尖锐反射。因此，建议在数据收集之前在光学显微镜下检查样品，如果存在较大的晶体，则研磨样品。将测量的PXRD图样与从结构数据库中的已知晶体结构计算的图样进行比较时要考虑的另一个方面是，某些结构可能尚未公布。有时，已经公布了具有不同细胞参数的结构或含有不同溶剂或抗衡离子的化合物的结构。MOF特有的一种罕见情况是它们可能的结构灵活性（即，客体分子的数量和类型导致框架的强烈变化），这反映在PXRD模式的位置和相对强度的巨大变化中。在这些情况下，必须以相同的方式处理样品。此外，还报道了其他HT表征方法（催化反应，气体吸附测量），但PXRD对于发现新的晶体化合物是强制性的。
HT 工作流程的最后一步是数据评估。由于数据量很大，在这种情况下是PXRD模式的数量，因此必须仔细评估，特别是当存在相混合物时。随着新化合物的形成，这变得更加困难，但通过一些实践，可以识别相混合物。这需要将第一部分的化学参数与产生的反应产物（PXRD模式）相关联;通常，可以在它们之间识别趋势。虽然可以通过目视检查PXRD模式来进行数据评估，但也可以使用定性相位分析软件。
最后，关于HT方法的使用有一些一般性的评论。它们允许对复杂参数场进行系统研究，并提取有关形成和合成趋势场的信息。根据可用的 HT 设置，这可以通过不同程度的并行化、小型化和自动化来完成19,20。在所有情况下，研究都加快了速度，减少了起始材料的消耗，并通过减少人为错误提高了可重复性19,20。许多数据点的一个重要优点是异常值（即不符合趋势的结果）表明起始材料的剂量可能存在一些错误（例如，错误的量）或反应器中不需要的杂质。后者在重复使用PTFE反应器时很容易发生。然而，可能会出现一些陷阱，这些陷阱与HT工作流程的六个步骤有关，如上所述。通常，建议谨慎使用，因为错误会传播，这使得重现性具有挑战性。需要考虑的其他一般方面是反应的放大和其他反应器系统的使用，这些也必须被视为额外的反应参数。这些可以改变反应的动力学，但在其他情况下，例如，对于CAU-10 37，已经使用PTFE或玻璃反应器37完成了从毫升到升范围的放大和使用其他反应器。这里介绍的研究只是一个例子。该方法可以应用于溶液中的任何反应，只要注意极限参数即可。
虽然已经报道了各种反应堆设计19,20，但通常适应HT方法是管理大量实验参数空间的唯一方法。反应容器和多压罐的未来发展将通过可访问的温度和压力范围来扩展可访问的参数空间。此外，随着其他超线程系统（如加样机器人或超线程表征系统和新的软件工具）变得更加经济实惠和易于使用，HT工作流程的越来越多的步骤将得到优化，从而加速发现新化合物或已知化合物的未知特性。
通过这一贡献，我们希望与科学界详细分享我们的方法。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了克里斯蒂安-阿尔布雷希特大学、石勒苏益格-荷尔斯泰因州和德国研究协会（特别是STO-643/2、STO-643/5和STO-643/10）的支持。
Norbert Stock要感谢 B.Sc.，M.Sc.和博士生，以及使用高通量方法开展许多有趣项目的合作伙伴，特别是慕尼黑路德维希 - 马克西米利安大学的Bein教授，他在反应堆的开发中发挥了重要作用。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| AlCl3·6H2O | Grüssing | N/A | 99% |
| Filter block for filtration of max. 48 reaction mixtures | In-house made | N/A | Technical drawings in the supplementary files |
| Hydrochloric acid | Honeywell | 258148 | Conc. 37 %, p.a. |
| Multiclaves with 24 individual Teflon inserts | In-house made | N/A | Technical drawings in the supplementary files |
| N,N ‘-piperazine bis(methylenephosphonic acid | Prepared by coworkers | N/A | H4PMP, Prepared by coworkers with the method reported by Villemin et al.: D. Villemin, B. Moreau, A. Elbilali, M.-A. Didi, M.’h. Kaid, P.-A. Jaffrès, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2010, 185, 2511. |
| Sample Plate for PXRD | In-house made | N/A | Technical drawings in the supplementary files |
| Sodium hydroxide | Grüssing | N/A | 99% |
| Stoe Stadi P Combi | STOE | Stadi P Combi | Cu-Kα1 radiation (λ = 1.5406 Å); transmission geometry; MYTHEN2 1K detector; opening angle 18°; curved monochromator; xy-table |
| Forced convection oven | Memmert | UFP400 |
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