Summary
不同电极涂层通过改变电化学，化学和机械性能影响神经的记录性能。 在体外电极比较是比较简单的，但是在体内响应的比较通常是并发的变化极/神经元的距离与动物之间。本文提供了一个可靠的方法来比较神经记录电极。
Abstract
新的材料和用于神经假体的设计通常被单独测试，与性能的示范，但不参考其他植入物的特性。这排除了一个合理的选择一个特定的植入体作为最适合于特定的应用程序，并基于该最重要的性能参数的新材料的开发。本文开发了一个协议，用于在体外和神经记录电极的体内试验。电化学和电生理检测推荐参数记录与讨论的关键步骤和潜在的问题。这种方法消除或减少存在于简单的活体测试范例，在电极/神经元的距离和动物模型之间的差异尤其是许多系统误差的影响。其结果是在体外和体内反应，如阻抗和Si的临界之间有很强的相关性GNAL噪比。这个协议可以很容易地适用于测试其它电极材料和设计。的体外技术可扩展到任何其他非破坏性方法来确定进一步重要的性能指标。用于在听觉通道的外科手术方法的原理也可以被修改为其它的神经区域或组织。
Introduction
神经植入物被越来越多地用于研究，控制假肢和治疗疾病，如帕金森氏病，癫痫，和感觉丧失1,2。测量和/或控制了化学和大脑的电组合物的基础是所有神经植入物。然而，它管理一个治疗只有当神经组织是在异常状态下，以减少副作用3是非常重要的。例如，脑深部电刺激治疗癫痫的治疗应只适用于电脉冲到大脑中癫痫发作。有些副作用可能是肌张力障碍，记忆力，定向力障碍，认知功能受损，诱发幻觉，抑郁或抗抑郁3,4损失。在许多器件中，构成一个闭环系统，因此有必要记录的电活动与触发刺激检测到异常状态时。记录电极也用于控制亲sthetic设备。关键是要具有尽可能高的信号 - 噪声比，以获得最准确的触发和设备控制记录目标的神经活动。一个大的信号 - 噪声比也是用于研究应用中是非常理想的，因为更可靠的数据能够获得，从而减少所需的测试对象。这也将让参与神经刺激和记录的机制和途径更深入的了解。
后一个神经植入物已被放置入脑，免疫应答被触发5,6。响应的时间过程一般分为急性和慢性阶段，每个阶段由不同的生物过程7。免疫应答可以对植入物的性能显着影响，如从由包封在目标神经元中的神经胶质瘢痕的植入材料8的或化学降解的电极隔离。这可以减少一个记录电极的信号-噪声比和功率输出的激励电极，并且引线与电极失效9。谨慎选择植入物的设计和材料是必要的，以防止故障在植入物的使用寿命。
许多不同的材料和植入物的设计近来已经开发来改善信号噪声比和植入物的稳定性为神经记录。电极材料包括铂，铱，钨，氧化铱，氧化钽，氧化石墨烯，碳纳米管，掺杂的导电聚合物，以及最近的水凝胶。测试的基体材料还包括硅，氧化硅，氮化硅，丝，聚四氟乙烯，聚酰亚胺和聚硅氧烷。各个电极的修改也进行了研究，使用涂料如层粘连蛋白，神经营养因子，或自组装采用电化学，等离子体和光学技术的单层和治疗。假体设计竟可以是1 - ，2 - 或3 - 维与电极通常在绝缘探针的末端或沿着柄部为贯通电极或在一个2维数组为皮质表面植入物的边缘。无论电极设计或材料的，以前的文献中通常表现出新的植入物在不参考其他植入物构建体的性能。这可以防止他们的财产进行了系统评价。
这个协议提供了经由各种分析和电生理技术比较不同电极材料的方法。它是基于最近发表的文章相比，其中4种不同掺杂的导电聚合物涂层（聚吡咯（PPY）和聚-3,4 -亚乙二氧基（PEDOT）掺有硫酸（SO 4）或对 -甲苯磺酸盐（PTS））和4不同的涂层厚度10。这篇文章发现一种材料，PEDOT-PTS有45秒的沉积时间，具有最高信号噪声比和穗计数具有最小背景噪声，并且这些参数都依赖于电极的阻抗。相比其他掺杂导电聚合物和裸铱电极PEDOT-PTS也显示优异的生物稳定性急。该协议允许的临界参数，用于控制所述信号的信噪比和稳定性，以确定并用于进一步改善神经记录电极的性能。
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Protocol
该协议已获得拉筹伯大学（09-28P）和RMIT大学动物伦理委员会（1315）。
1。 体外测试电极的制备及初步
- 制备电极涂层沉积的解决方案;例如10mM的3,4 -乙烯二氧噻吩（EDOT）和0.1M钠对 -甲苯磺酸盐（钠2点 ），以形成聚-3,4 -亚乙二氧基-PTS（PEDOT-PTS）。
- 电极阵列连接到恒电位仪。
- 小心地将电极阵列成沉积溶液并夹紧到位。
- 放置一个铂网状反电极和Ag / AgCl参比电极浸入沉积溶液，并连接到恒电位仪。
- 使用恒电位仪，存款涂料到所需的电极。沉积条件（电位，电流和时间）将取决于所期望的涂层而变化。对于PEDOT-PTS涂层，外加POTE1 V为15，30，45，或60秒微分方程边值问题已被使用。在阵列上的四个电极，应涂覆有涂层以交错构造（ 图1）。
- 从沉积溶液中取出电极阵列，并与去离子水轻轻冲洗。
- 随意与其它材料重复该涂层过程。
- 准备在体外测试溶液（0.3M的二磷酸钠（ 磷酸氢二钠），在去离子水中）。
- 电极阵列连接到恒电位仪。
- 小心地将电极阵列到测试解决方案并夹紧到位。
- 放置一个铂网状反电极和Ag / AgCl参比电极浸入测试溶液中并连接到恒电位仪。
- 使用恒电位仪，进行连续的电化学阻抗谱（EIS）（潜在的偏移量为0 V，振幅10毫伏，频率范围10〜100,000 Hz）和循环伏安法（1个周期，电位范围00.8到-0.8 V，扫描速率100毫伏/秒）上的所有电极。未经测试的电极保持在开路电位和1秒的安静时间是用来测试每一个之间。所有32个电极与1小时的全面测试环节的溶液接触。
- 从试验溶液中取出电极阵列，并与去离子水轻轻冲洗。
- 执行任何其他所需的分析，例如光学显微镜。
- 店铺探针在干燥的保护容器，防止电极表面的损伤和劣化。
2。电极植入
- 称量大鼠。
- 注入聚氨酯（20％w / v的蒸馏水，1.3克/千克IP）为nonrecovery麻醉。
- 通过测试的脚趾捏撤回反射确保麻醉起效。如果麻醉不充分，补充剂量的氨基甲酸乙酯，应给予（0.4克/千克IP）。
- 敷眼部润滑剂，然后剃了头进制。
- 将动物在一个恒温动物板俯卧位和插入直肠探头（37.5℃）。
- 将一只耳朵扎入约预计最终位置的立体框架内，然后调整动物放置在外耳道耳吧。
- 第二耳杆对齐到对侧外耳道。转移动物的耳棒，使之与牙齿保持器。
- 用鼠齿钳，打开动物的下颚，勾上门牙在牙支架和夹鼻到位。
- 在头部的皮肤上创建一个切口，大约1mm到中线的右侧，从10毫米喙的λ为10毫米尾。
- 缩回的皮肤和肌肉横向切口以暴露顶叶及interparietal骨头用20％过氧化氢溶液和纱布垫擦洗裸露骨的表面上。
- 钻一个孔约3厘的interparietal骨接近的lambda和中线，尽量去除骨栓。用无菌生理盐水，冲洗孔，以消除任何骨粉或片段，可能会损坏电极。
- 用钝钝的剪刀，解剖颈背下方，形成空腔。紧裹的Ag / AgCl丝在药棉，用盐水饱和，然后插入参比电极到空腔中。
- 用针的尖端使在矢状面硬脑膜切开。
- 装上电极阵列电极操纵器，并调整其在开口位置与19°rostro-尾角。手动插入电极大约为2毫米到对下丘脑。
- 连接扬声器的左侧空心穗条。
- 确保放大器已开启。然后密封录音室之前，验证动物麻醉。
3。体内试验
- 提供白噪声阵阵，（高斯分布的噪声，1-44千赫; 10毫秒，上升和下降时间），并监控每个电极上的活动。在这阵阵应交付的最大速率是一个突发每200毫秒。
- 使用电动微型硬盘，慢慢插入电极阵列，直到声驱动的活动被记录在每个柄的3最远端电极（电极记录活动的数量和位置可能会与电极放置或电极设计有所不同）。
- 执行使用300重复50毫秒白噪声脉冲（高斯分布的噪声，1-44千赫; 10毫秒，上升和下降时间）的声刺激协议与1秒的重复率在70分贝，在记录每个电极的多组活动（ 24.4 kHz的采样率）。
- 慢慢地插入电极阵列的另一个200μ米到IC在大致相同的位置上，从日较远端的电极定位每个电极Ë初始记录的位置。
- 重复的声刺激和神经录制协议。
- 继续插入电极阵列在200μm步和表演，直到所有电极都来自至少3个位置（通常为8-12电极整体位置）记录声驱动的活动声刺激和神经录制协议。
- 收回电极阵列在200μm步，继续执行声刺激神经 记录的协议，直到最初的电极阵列位置的实现。
- 小心手动回缩电极阵列。
- 注入的戊巴比妥钠过量（Lethobarb; 200毫克/千克IP）安乐死的动物。
- 轻轻冲洗电极阵列用蒸馏水冲洗。然后在干燥的保护容器店铺探针以防止电极表面的损伤和劣化。
4。植入后的维生素RO测试
- 轻轻冲洗电极阵列用蒸馏水以除去任何污染。
- 电极阵列连接到恒电位仪。
- 小心地将电极阵列到测试解决方案并夹紧到位。
- 放置一个铂网状反电极和Ag / AgCl参比电极浸入测试溶液中，并连接到恒电位仪。
- 使用恒电位仪，进行连续的电化学阻抗谱（EIS）（潜在的偏移量为0 V，振幅10毫伏，频率范围10〜100,000 Hz）和循环伏安法（1个周期，电位范围0.8〜-0.8 V，扫描速率100毫伏/秒）上的所有电极。未经测试的电极保持在开路电位和1秒的安静时间是用来测试每一个之间。所有32个电极与1小时的全面测试环节的溶液接触。
- 从试验溶液中取出电极阵列，并与去离子水轻轻冲洗。
- P花边电极阵列为24小时酶清洗液。
- 从溶液中取出电极阵列和用蒸馏水冲洗。
- 电极阵列连接到恒电位仪。
- 小心地将电极阵列到测试解决方案并夹紧到位。
- 放置一个铂网状反电极和Ag / AgCl参比电极浸入测试溶液中，并连接到恒电位仪。
- 使用恒电位仪，进行连续的电化学阻抗谱（EIS）（潜在的偏移量为0 V，振幅10毫伏，频率范围10〜100,000 Hz）和循环伏安法（1个周期，电位范围0.8〜-0.8 V，扫描速率100毫伏/秒）上的所有电极。未经测试的电极保持在开路电位和1秒的安静时间是用来测试每一个之间。所有32个电极与1小时的全面测试环节的溶液接触。
- 从测试溶液中取出电极阵列和轻轻地用去离子水冲洗。
- 店铺探针在干燥的保护容器，防止电极表面的损伤和劣化。
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Representative Results
用于此实验的协议典型的电极阵列， 如图1所示。上有4柄与413μ 平方公尺名义几何面积和200μ米间距32铱电极。在阵列上的每个第二电极被涂覆有四种不同的电极涂层，标记为1-4 1。涂层材料都经过精心选择了他们的化学，机械和电化学性能。如前面10所提到的，增加沉积时间将增大电极面积和涂层厚度，而较大的施加电流或电势也可以增加沉积速率，可能会发生竞争反应，影响沉积过程。沉积协议之前已经优化用于这个特定的导电聚合物，确保一个可再现的涂层来实现，因此它被限制在电极（ 即不会扩散到一个adjaceNT电极）10。
后电极阵列已经被修改，一系列的光学和电化学分析的应进行。在这种情况下，循环伏安法（ 图2）和电化学阻抗谱（ 图3）经已动用。这个协议采用循环伏安法在大范围的潜力，开始在还原扫描方向。如果电极的电荷密度是必需的，循环伏安数据应变换为电流-时间曲线和任一的还原性或氧化性区域整合（ 图2b）。在很宽的频率范围内具有小的幅度在0 V的阻抗数据可以以多种格式，包括阻抗（ 图3a）或相位与频率关系（ 图3b），或作为Nyquist曲线（ 图3c表示得到的阻抗）。
该电极阵列需要手动插入，使柄技巧只是通过大脑表面。白噪声是用于驱动多单元活动，而微驱动器慢慢插入阵列到下丘（IC）的在200μm步。电极的响应应该被监视，因为该阵列被插入，并且一旦大致在每个柄的底部3的电极显示声驱动的活性（ 图4a），白噪声可以被关闭。 在体内的声刺激协议，然后进行。从电极阵列的典型数据流的数据将显示在与噪声脉冲同步的大量增加RMS以上稳定的基线（ 图5）。它最大限度地减少所有外部电气和噪音，减少基线活动是很重要的。对声刺激协议完成后，将电极阵列插入和缩回在200μm步。蚁群ustically从动活性表示为在集成电路不同的电极阵列位置的peristimulus时间直方图（PSTH）或原始数据流示于图4和图5。
全排列的插入和回缩过程后，将电极轻轻地漂洗并重新测试用体外协议，以确定涂层的稳定性。蛋白质污染的影响的进一步详情，可从先前的第10条获得。
体内数据进行全面分析。对于神经记录了一个很重要的参数是信号-噪声比（SNR）10。从相同的阵列，每一个涂覆和未涂覆1，两个电极最初不是在集成电路（ 图6a）。 400μ米插入之后，将涂覆的电极显示增加的SNR的同时未涂覆电极需要1200μ米插入。;在两电极的信噪比波动在集成电路的不同位置，但不随时间降解（位置）。这表明神经细胞仍然存活在实验的过程中与该电极的涂层是稳定的使用该协议时。在信噪比的变化与位置已被归因于生物噪声（不同的数量和神经元的位置，在电极附近）10。
不同的声压水平（SPL）可以，只要它们是上述声阈值，并且不使耳聋的动物被用于声刺激。信噪比随声压级，因此必须保持一致（ 图6b）。高声压级建议用于产生一个较大的多单元驱动的响应，作为IC的更大的区域会受到刺激，使电极位置更容易，减少了生物噪音，同时也提供了更大数量的电极位置进行统计analys是。
表和图：
图1的导电聚合物修饰电极阵列的光学显微照片。的标签（1-4）表示四种不同的涂层，从而使各涂层的统计分析中的单个实验。一个无涂层电极也标示。在这个例子中，1-4 15，30，45，和PEDOT-PTS 60秒的沉积时间。 点击这里查看大图。
图3。 （一）阻抗，（二）阶段及（c）高频率的Nyquist曲线为代表的无涂层（虚线）和导电聚合物涂层（固体）的电极范围 。 点击这里查看大图。
，在每个电极测量图4 Peristimulus时间直方图，平均超过300次重复在70分贝白噪声在集成电路两个不同的深度 ;（ 一 ）0μ米及（b）800μ米的插入深度。星号表示该涂层电极。 点击这里查看大图。
图5。在每个电极在t中的两个不同深度测量70分贝白噪声突发数据流他集成电路;（ 一 ）0μ米及（b）800μ米的插入深度。星号表示该涂层电极。 点击这里查看大图。
图6出来的，S信令插入到电极阵列插入的IC和缩回期间噪声比（一 ）70分贝白噪声在代表未涂覆的（虚线）和导电性聚合物涂覆的（固体）电极及（b）不同的声压水平（ 40-70分贝）的导电聚合物涂层电极。 点击这里查看大IMAGË。
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Discussion
该协议规定了在一个动物的神经比较记录电极涂层的方法。使用的电极的设计非常适合植入大鼠下丘（IC），具有类似规模的大小。该电极的变体如柄部之间的空间会阻止所有柄在大鼠集成电路是在同一时间，而较长的柄部和电极之间具有较大的间距增加的风险，该柄部的提示将要与颅骨的基极接触在插入。较小的电极间距从一个电极相邻的电极接触增加了涂层的风险。电极面积会影响神经记录响应，并且因此必须横跨实验一致。选择的区域是理想的测量多单位活动，致使可变电极 - 神经元的距离更一致的数据。使用4个电极具有相同的涂层允许统计分析f一个动物和足够的数据内ROM可以从2动物获得2个不同的电极阵列（样本大小8对每种材料）。电极涂层也被错开各柄同时插入电极阵列上的从柄宽度的变化从尖端到基地实验或电场效应的过程中，尽量减少错误，如神经元死亡。这些类型的误差将使在电极上的不同的电响应于所述柄的末端相比，那些在基体。从电极阵列批间的电化学和电生理的变化已被发现，因此，建议与来自同一批次的电极阵列进行了一系列的实验。三维电极阵列也可以被用来收集从一个动物更多的数据，但必须小心，以确保电极始终涂层作为大众运输可能会有所不同的电极上的优势与CE北方应急柄。
在体外实验中nondegassed缓冲溶液，以更好地表示在体内条件下被执行。尽管这不是关键的，它应该是横跨实验一致，以防止与氧还原相关联的变化。测试溶液的具体组成是基于从NeuroNexus（私人通讯）的建议，但变化是可能的，如加电解质或调节pH值。最终，需要一种高度导电的，非反应性的溶液，以确保在体外响应由电极行为占主导地位，但它应该是实验之间保持一致。在执行电化学分析更多细节应该由合适的来源11获得。电极涂层或循环伏安协议使用铱电极时，一定要慎重选择，因为应用程序的非常积极的潜力长周期的时间s会形成氧化铱和改变电极性能。或者，铂电极，可以使用消除氧化物形成的可能性。扫描速率和潜在范围是根据以前的文献，必须是整个实验中保持一致，但电荷密度和神经记录反应之间无相关性，看到10，关于这些参数的详细信息将在未来的出版物加以解决。同样重要的是要保持EIS参数一致，如大的振幅，不同的偏移电位和电化学电池的配置将改变阻抗响应。
用于EIS的频率范围为前条10中讨论。神经植入电极阻抗通常只测量了在1 kHz。这可能导致的显著信息的损失。例如一个用于涂层和涂层电极可以产生类似的阻抗值在1 kHz（ 图3a）。但是在较低的频率，这个涂覆的电极具有显著较低的阻抗。同样，对于相位（ 图3b），在1千赫的未涂覆和涂覆的电极具有非常不同的相位，但在较低和较高频率下它们是相似的。在属性这种差异是非常明显的Nyquist图（ 图3c），其中未涂布的电极是线性的，而涂覆的电极具有一个半圆在高频率和低频率的垂直响应。
大鼠动物模型的集成电路的中央核被选为一个合适的地点，用于比较记录电极由于其拆装方便，体积比较大，并通过对侧耳蜗核单声道的直接支配。该tonotopic布置允许探针和交付纯音频率的容易初始定位，也可用于帮助探头的位置。在电极阵列插入到集成电路中，神经活动，以白噪声进行监测。取决于角度和电极阵列的精确定位，一个横向杆仅可在最前端电极登记的声学驱动响应而对侧柄显示活性在3个或4个电极。活动的电极阵列上的特定图案不是关键的，因为只有一个系列中的每个电极上记录的响应都要求用不同的电极 - 神经元的距离。如果活动是没有看到在所有的4柄，电极阵列可能无法在正确的位置。在这种情况下，该阵列应完全缩回，其位置相对于拉姆达和中线略作调整，然后重新插入。如果在一个动物的多个位置尚未成功植入，耳棒应检查正确定位。流数据的检查可以表明问题的机智ħ的电极，例如图5中的一个电极仅显示大的噪声相比，其他的电极，这被曝有故障的连接器和解释的情况下的反应在PSTH（ 图4）。
在此协议中描述的手术访问权下丘在左耳栏上的扬声器。这可以很容易地修改，以把扬声器右耳杆和电极阵列上到左边的IC。
该协议已被设计为在市售电极阵列（NeuroNexus）与电极涂料。这个具体的测试协议可能不适合于不同的电极配置。例如，插入柔性聚酰亚胺基底的阵列，并与犹他州式阵列的比较可能是困难的。该材料还必须与这些阵列兼容的，因为某些材料或它们的涂覆方法可能会降低探头。一些潜在的问题是真空蒸镀法，必须确保仅在电极涂覆;所用的溶剂必须不会溶解或腐蚀金属，硅或引线键合封装材料;和加工温度下一定不能太高。此协议还没有测试植入物作为表现在慢性性能Ludwig 等 12尽管如此，这个协议可以扩展到包括其他许多电极结构，材料类型和测试协议。例如其它的分析技术，可用于在体外检测。酶清洁剂可以被修改为其它处理，以更好地理解该电极结垢急性植入发生。其他沉积方法也可以用来修改的电极。然而，未涂覆的电极应该总是被包括作为参考来测试电极。
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Disclosures
作者什么都没有透露。
Acknowledgments
作者承认澳大利亚研究理事会通过卓越的Electromaterials科学中心的支持。Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Programmable Attenuator | TDT | PA5 | Controls the amplitude of the acoustic signal across frequencies |
| Electrostatic speaker driver | TDT | ED1 | Drives the electrostatic speakers (EC1) |
| Coupled electrostatic speaker | TDT | EC1 | Delivers sound to the animal |
| Processing base station | TDT | RZ2 | Records neural activity from electrode array (using PZ2 preamplifier) |
| Preamplifier | TDT | PZ2-256 | 256-channel high impedance preamplifier |
| Multifunction Processor | TDT | RX6 | Used to generate acoustic stimuli |
| Multichannel electrode | NeuroNexus Technologies | A4 × 8–5mm-200-200-413 | 4-shank 32-channel electrode array |
| Potentiostat | CH Instruments | CHI660B | Deposits electrode coatings and performs cyclic voltammetry and EIS (used with CHI684) |
| Multiplexer | CH Instruments | CHI684 | Switches between electrodes on the potentiostat |
| Disodium phosphate | Fluka | 71644 | Used in the test solution |
| 3,4-Ethylenedioxythiophene (EDOT) | Sigma Aldrich | 483028 | An electrode coating material |
| para-Toluene sulfonate (Na2pTS) | Sigma Aldrich | 152536 | An electrode coating material |
| Urethane | Sigma Aldrich | U2500 | Used to anesthetize the animal |
| Silver/Silver chloride electrode | CH Instruments | CHI111 | Used for testing the electrode in vitro |
| Platinum electrode | CH Instruments | MW4130 | Used for testing the electrode in vitro |
| Motorized microdrive | Sutter Instruments | DR1000 | To control the electrode array position during surgery |
| Enzymatic cleaner | Advanced Medical Optics | Ultrazyme | Cleans the protein off the electrode array after implantation |
| Acoustic enclosure | TMC Ametek | 83-501 | Isolates the animal from acoustic and electrical noise |
| Stereotaxic frame | David Kopf Instruments | 1430 | Secures and positions the animal |
| Temperature controller | World Precision Instruments | ATC1000 | Controls the animal temperature |
| Bone drill | KaVo Dental | K5Plus | Used to perform the craniectomy |
| Aspirator | Flaem | Suction pro | Used to perform the craniectomy |
References
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