Summary
Aqui, apresentamos um protocolo para um estudo comparando a eficácia, segurança e entrega de formulações à base de óleo de oliva 3CB e soja-óleo-à base de CoB em adultos que necessitam de nutrição parenteral. Os resultados revelaram que 3CBs à base de azeite é não-inferior e bem tolerado em comparação com as formulações de soja.
Abstract
Existem evidências limitadas para estimar com precisão as diferenças de eficácia e segurança entre a nutrição parenteral (PN) preparada com sacos de três câmaras à base de azeite (3CBs) e sacos compostos à base de óleo de soja (CoBs) em pacientes adultos hospitalizados. Nós projetamos um protocolo multicêntrico, randomizado, prospectivo, aberto, de não inferioridade para comparar a eficácia, segurança e distribuição de 3 CBS à base de azeite e formulações de CoB à base de óleo de soja em pacientes adultos chineses que necessitam de PN durante a cirurgia Intervenção. Os sujeitos foram randomizados para receber qualquer um dos tratamentos de estudo utilizando um sistema interativo de reconhecimento de voz ou baseado na Web, de acordo com o código de randomização. A randomização foi ainda mais estratificada com base no local do estudo e na categoria cirúrgica. Ambos os grupos de tratamento receberam quantidades semelhantes de calorias e proteínas. Além disso, os dois tratamentos de estudo continham uma composição semelhante do componente aminoácido. A única diferença entre as duas formulações de PN foi a Constituição lipídica. A duração da administração dos tratamentos de estudo foi de um mínimo de 5 dias até um máximo de 14 dias após o procedimento cirúrgico. O desfecho primário de eficácia foi o nível de pré-albumina sérica no 5º dia do estudo. A não inferioridade foi comprovada se o antilog do limite inferior do intervalo de confiança de 95% (IC) da diferença de tratamento fosse de pelo menos 0,80. Outras medidas de eficácia incluíram o tempo de preparação do tratamento; duração para alcançar a tolerabilidade da nutrição oral; complicações infecciosas associadas; tempo de internação hospitalar; e avaliação laboratorial de marcadores de nutrição, inflamação, metabolismo e estresse oxidativo. Um total de 458 pacientes foram incluídos no estudo. Os resultados mostraram que os 3CBs à base de azeite foram não inferiores aos CoBs à base de soja, além de serem bem tolerados. A taxa de infecção foi significativamente menor no grupo 3CB à base de azeite. Assim, este estudo pode ser utilizado como referência para futuras pesquisas sobre emulsão lipídica e 3CBs.
Introduction
A nutrição parenteral é um componente essencial da terapia geral para um amplo espectro de indicações, tais como cirurgia gastrointestinal maior, intolerância enteral transitória, queimaduras graves, coma; ou para uso em pacientes gravemente enfermos. Melhorias nas formulações nutricionais intravenosas (IV) e avanço do conhecimento sobre a implementação da terapia permitem a administração segura e clinicamente eficaz da nutrição IV. Estas características são particularmente importantes em um paciente metabolicamente forçado1.
A nutrição parenteral é administrada geralmente aos pacientes misturando os nutrientes que são compostos na farmácia do hospital. A composição de soluções de nutrição parenteral total a partir de componentes individuais é um processo multipasso e intensivo, associado a um maior risco de erro humano. Recentemente, os sistemas do saco da triplo-câmara (3CB) foram desenvolvidos em que os componentes individuais são separados por selos quebráveis comissões. O conteúdo de um 3CB inclui uma solução de glicose, uma solução de aminoácido, uma emulsão lipídica, com ou sem eletrólitos. Antes da administração, o selo que separa os vários componentes do 3CB é quebrado, permitindo que os componentes das câmaras sejam misturados. As vantagens oferecidas pelo 3CB incluem aumento da vida útil Physio-química dos componentes, redução da extensão da contaminação durante a preparação, e reduzindo os passos necessários na preparação de um produto PN2.
A emulsão lipídica é um ingrediente importante em uma fórmula PN; Ele pode produzir diferentes efeitos clínicos, dependendo dos ácidos graxos constituintes. As emulsões lipídicas à base de óleo de soja consistem principalmente em ácido linoleico de cadeia longa (ω-6 ácido graxo poli-insaturado [ω-6 PUFA]), que é principalmente pró-inflamatório. Os dados experimentais sugerem que as emulsões lipídicas ricas em ω-6 podem amplificar a resposta inflamatória durante o estresse e as condições traumáticas, bem como aumentar a taxa de infecção3. Por outro lado, as emulsões lipídicas à base de azeite, que consistem em ácido oleico de cadeia longa (ω-9 ácidos graxos monoinsaturados, [ω-9 mufas]), têm uma resposta neutra no sistema imunológico3,4. Substituindo a soja-óleo-à base de ω-6 PUFAs com azeite de oliva-à base de ω-9 mufas pode fazer o PN seguro e ampliar ainda mais sua aplicação clínica5,6. No entanto, existem dados clínicos limitados nesta ligação.
Portanto, o presente estudo tem como objetivo avaliar a taxa de infecções em duas diferentes emulsões lipídicas que variaram no conteúdo do ácido linoleico, além de ter o objetivo primário de avaliar a segurança e eficácia de 3CBs em comparação com os CoBs para a entrega Pn. A avaliação foi realizada em pacientes adultos hospitalizados, programados para serem submetidos a cirurgias para as quais a Nutrição enteral não fosse possível, inadequada ou desaconselhável.
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Protocol
Para este estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, ativo-controlado, ensaio experimental de grupo paralelo, os comitês de ética do Shanghai Sixth People ' s Hospital aprovaram o protocolo da pesquisa.
1. recrutamento e inscrição de doentes
- Recrutar pacientes de acordo com os critérios de inclusão especificados no protocolo. Buscar o consentimento informado dos pacientes e realizar avaliações de triagem não mais de 3 dias antes da cirurgia programada.
- Randomizar sujeitos matriculados em um dos dois tratamentos de estudo (CoBs à base de óleo de soja 3CBsor à base de azeite), com base no cronograma de randomização.
- Randomizar sujeitos submetidos à cirurgia que não estavam programados para PN pré-operatório após procedimento cirúrgico (Figura 1). Randomizar sujeitos submetidos à cirurgia e que estavam agendados para PN pré-operatório antes da cirurgia (Figura 2). Randomizar indivíduos que não estavam programados para serem submetidos à cirurgia se atenderam aos critérios de matrícula (Figura 3).
- Não ceda o pessoal de gestão de dados, o biostatistician, e/ou o pessoal no laboratório central para a atribuição do tratamento do estudo.
- Unblind o farmacêutico designado para a preparação do tratamento do estudo. Insira os dados cegos no banco de dados. Revele as atribuições do grupo de tratamento após o bloqueio do banco de dados.
Nota: para este estudo, a designação de tratamento do estudo foi delegada ao farmacêutico local. - Realize a alocação de números de pacientes usando um sistema interativo de reconhecimento de voz/sistema de reconhecimento interativo baseado na Web (IVRS/IWRS) de acordo com o código de randomização contido na lista de randomização.
- Estratificar a randomização por local de estudo e categoria cirúrgica (sem cirurgia, média complexidade e alta complexidade, ou seja, cada tipo de cirurgia é categorizada com base na complexidade e duração da cirurgia) dentro de cada local de estudo. Além disso, especifique o tamanho do bloco no algoritmo de código de randomização.
2. população estudada
- Critérios de inclusão
- Inscrever os sujeitos no estudo se todos os critérios a seguir forem atendidos:
- Assegure-se de que o sujeito seja masculino ou feminino com idade entre 18 e 80 anos.
- Garantir que o sujeito esteja internado, mas hospitalizado por menos de 14 dias antes da matrícula no estudo.
- Garantir que o sujeito exija PN porque a Nutrição enteral não foi viável, inadequada ou desaconselhável
- Assegure-se de que o sujeito seja capaz de completar pelo menos 5 dias de tratamento do estudo e ter uma veia periférica visível funcional para o parto IV do PN.
- Inscrever os sujeitos no estudo se todos os critérios a seguir forem atendidos:
- Critérios de exclusão
- Exclua os sujeitos do estudo se algum dos seguintes critérios forem atendidos:
- Exclua se o paciente tiver uma expectativa de vida de menos de 6 dias a partir do início do tratamento do estudo, conforme determinado pelo investigador.
- Exclua se o paciente tiver estabelecido hipersensibilidade aos constituintes individuais de qualquer um dos tratamentos de estudo.
- Exclua se o paciente tiver usado medicamentos proibidos (por exemplo, Glucocorticosteróides ou agentes quimioterápicos antitumorais) dentro de 30 dias antes da matrícula no estudo.
- Exclua pacientes com uma condição grave clinicamente relevante confirmada que impeça a inclusão no estudo (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva com a classe IV da Associação cardíaca de Nova York) ou insuficiência renal grave sem compensação adequada (por exemplo, hemofiltração, hemodiálise ou diálise peritoneal), etc. ou hepatite ativa crônica conhecida, alanina aminotransferase (ALT) > 4x limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) > 4x LSN; bilirrubina sérica total > 2x LSN; história da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
- Exclua pacientes com anormalidades inatas confirmadas relacionadas ao metabolismo de aminoácidos (por exemplo, fenilcetonúria, doença urinária de xarope de bordo, homocistinúria ou tirosinemia, etc.), dislipidemia grave com nível de triglicerídeos > 2x LSN ou > 4.52 mM ( > 400 mg/dL).
- Excluir pacientes com hiperglicemia grave; níveis séricos de glicose > 20 mM (> 360 mg/dL); e com anormalidades clinicamente relevantes de eletrólitos plasmáticos, como sódio (< 130 mM ou > 150 mM), potássio (< 3,0 mM ou > 5,5 mM), magnésio (< 0,70 mM ou > 1,10 mM), cálcio (< 2,0 mM ou > 3,0 mM), ou fósforo (< 0,96 mm ou > 1,62 mM ).
- Exclua pacientes grávidas e lactantes.
- Excluir pacientes previamente inscritos no estudo atual, ou que participaram de um estudo de qualquer droga ou dispositivo investigacional simultaneamente ou dentro de 30 dias antes da inscrição neste estudo.
- Exclua por qualquer motivo, de acordo com a opinião do investigador, que torne o assunto inadequado para o julgamento.
- Exclua os sujeitos do estudo se algum dos seguintes critérios forem atendidos:
- Remoção de pacientes de terapia ou avaliação
- Descontinuação do tratamento do estudo/libertação precoce do estudo
- Excluir pacientes que não continuem a atender aos critérios de inclusão e exclusão após a cirurgia (avaliados na sala de recuperação ou logo após a transferência para a enfermaria cirúrgica).
- Excluir e considerar o paciente descontinuado se qualquer paciente matriculado que, continuou o estudo após a cirurgia, e para quem o tratamento do estudo foi encerrado prematuramente (ou seja, a conclusão de < 5 dias completos de tratamento pós-cirurgia de estudo).
- Retirada do estudo
- Retire o paciente se o paciente não continuar a cumprir os critérios de inclusão ou exclusão.
- Retire o paciente se o paciente experimentou um evento adverso (AE) ou desenvolveu uma doença, uma condição, ou uma complicação intercorrente do procedimento que interferisse com a participação continuada
- Retirar o paciente se o paciente retirou voluntariamente o consentimento/autorização para o estudo
- Retire o paciente se o paciente foi encontrado para ser em violação do protocolo e para quem o médico considerou-o em seus melhores interesses médicos para terminar a participação no estudo
- Descontinuação do tratamento do estudo/libertação precoce do estudo
3. método e parâmetros clínicos
- Avaliações de eficácia
- Avalie a medida de desfecho de eficácia primária do nível de pré-albumina sérica no dia 5.
Nota: os parâmetros de eficácia secundários incluíram:- Tempo para preparação do tratamento do estudo (tabela 1)
- Duração para atingir a tolerabilidade da nutrição oral
- Complicação infecciosa
- Duração da hospitalização
- Marcadores nutricionais: albumina e ácidos graxos (incluindo linoleico, ácido oleico, ácido aracidônico e ácido eicosapentaenóico)
- Infecção e marcadores inflamatórios: incluindo Procalcitonina, proteína C-reativa, interleucina-6 e molécula de adesão intercelular-1
- Marcadores de estresse oxidativo: incluindo malondialdeído e F2-isoprostano
- Marcadores do metabolismo: incluindo marcadores da urina do metabolismo (nitrogênio urinário da ureia, 3-methylhistidine urinário); marcadores hormonais do metabolismo (painel da tireóide, cortisol, hormônio do crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina 1 [IGF-1] e testosterona)
- Extrair o sangue venoso através de uma veia periférica em um apêndice contralateral da administração periférica do tratamento do estudo IV nos pontos de tempo indicados no cronograma de avaliação (tabela 1).
- Transfira as amostras para um laboratório central para análise dos parâmetros de eficácia. Use tubos anticoagulantes EDTA para o teste de hematologia. Use tubos séricos comuns que estão livres de aditivos para os testes bioquímicos e sorológicos séricos.
- Colete 2-3 mL de sangue por amostra. Se o teste foi realizado 4 horas após a coleta, armazene o sangue no refrigerador de 4 ° c.
- Coletar urina em um período de 6 horas, de acordo com o cronograma de avaliação (tabela 1). Registre o volume coletado da urina para o dia de tratamento aplicável e armazene no refrigerador de 4 ° c. Tomar uma alíquota da coleta de urina e transferi-la para um laboratório central para análise dos parâmetros de eficácia.
- Avalie a medida de desfecho de eficácia primária do nível de pré-albumina sérica no dia 5.
- Avaliações de segurança
Nota: as avaliações de segurança neste estudo incluíram:- Eventos adversos e SAEs
- Avaliação do sinal vital e achados do exame físico, incluindo peso corporal e classificação do local de injeção pelo investigador
- Avaliações laboratoriais clínicas: Hematologia, química sérica, Urinálise e outras avaliações laboratoriais exigidas pelo investigador
4. tratamentos de estudo
- Formas de dosagem e administração
Nota: para este estudo, os tratamentos foram destinados a fornecer 25 quilocalorias por quilograma por dia (kcal/kg/dia) utilizando uma mistura PN que continha 910 kcal/1,5 L, com uma relação dextrose-a-lipídio de 62:38 e 5,4 gramas (g) de nitrogênio/1,5 L. O tratamento do estudo foi realizado durante 12 a 22 horas.- Para o tratamento A (tratamento de ensaio) que compreende 3CBs à base de azeite, utilize a solução de dextrose (D-glucose) (concentração final mista 80 g/L) com cálcio (concentração final mista 2 mmol/L); uma câmara média que contém uma solução de 15 aminoácidos (concentração final mista 22 g/L), com eletrólitos incluindo sódio (concentração final mista 21 mmol/L), potássio (concentração final mista 16 mmol/L), magnésio (concentração final mista 2,2 mmol/L) e fosfato (concentração final mista 8,5 mmol/L); e uma câmara exterior menor que contenha uma emulsão lipídica compreendendo 80% de azeite e 20% de óleo de soja (concentração final mista 20 g/L).
- Para o tratamento B (tratamento de controle), use uma adição ternário combinada do PN que tenha o mesmo volume, energia, nitrogênio e relação do dextrose-à-lipido como o tratamento a. Compreende CoBs à base de óleo de soja, aminoácido composto e intralipid agravado como uma mistura de 1,5-L na farmácia.
- Dê a cada local de pesquisa uma tabela contendo a composição exata de pesos diferentes para garantir a consistência das prescrições. Os eletrólitos, as vitaminas, os minerais, e os elementos de traço foram permitidos ser prescritos para a adição a um ou outro grupo de tratamento de acordo com a exigência clínica de pacientes diferentes.
- Administrar os tratamentos através de um cateter periférico IV através de uma bomba de controle. Se a infusão não for possível ou desaconselhável via IV periférica devido à integridade da veia periférica, inutilizar o tratamento do estudo através de um cateter central de inserção periférica ou de uma linha central IV. Aumente a vazão gradualmente durante a primeira hora.
- Forneça um volume diário de 46,6 mL/h e limite a duração da administração entre 12-22 h. Aumente gradualmente a taxa de fluxo durante a primeira hora (50-100 mL/h na primeira hora). Ajuste a taxa de administração Considerando a dose que está sendo administrada, a ingestão diária do volume, e a duração da infusão. Não aumente a taxa de ingestão acima de 150 mL/h.
- Administrar os tratamentos por um período mínimo de 5 dias até 14 dias. Nos dias 1 a 5, administrar apenas o tratamento do estudo (i.e., PN). No dia 6 e até o final do período de estudo, permitir a adição de nutrição oral líquida para o tratamento do estudo, a fim de atender aos requisitos de nutrição diária calculada.
- Parar o tratamento do estudo uma vez que o sujeito recebe pelo menos 80% dos requisitos nutricionais diários calculados pela nutrição oral líquida administrada ou a conclusão do dia-14 tratamento de estudo, o que ocorrer primeiro.
- Termine o tratamento para pacientes que preencheram os critérios de descontinuação ou retirada. Após a conclusão ou término do tratamento, realize os procedimentos de fim de tratamento para os sujeitos.
- Medicamentos e terapias contraindicados
- Não administrar lipídios ou aminoácidos adicionais durante o ensaio clínico (desde a triagem até a conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive), aos sujeitos do estudo. Não permita o uso de glucocorticosteróides no prazo de 30 dias antes da matrícula.
- Administrar Glucocorticosteróides durante o ensaio clínico (desde a matrícula até à conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive) apenas se for medicamente necessário. Da mesma forma, não permitem o uso de agentes quimioterápicos antitumorais, seja para o tratamento de câncer ou para outras doenças, no prazo de 30 dias antes da matrícula.
- Administrar agentes quimioterápicos antitumorais durante o ensaio clínico (desde a matrícula até a conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive) somente se medicamente necessário. Registre as medicações concomitantes administradas nos formulários do relatório do caso (CRFs).
- Permitir o uso de soluções intravenoso contendo dextrose para manutenção do estado do fluido desde a randomização até que o tratamento do estudo seja descontinuado.
- Medicamentos e terapias aceitáveis
- Diluir os medicamentos que necessitam de ser entregues através da via INTRAVENOSA em soluções à base de soro fisiológico; no entanto, limitar o volume para 50 mL por medicação se um medicamento é diluído em uma solução contendo dextrose IV.
- Registre esses medicamentos nos CRFs, incluindo detalhes sobre o tipo de solução IV usada como diluente. Administrar soluções de dextrose para o tratamento de hipoglicemia, e registrar detalhes sobre os CRFs.
- Não restrinja o uso de outras terapias concomitantes (por exemplo, medicamentos, produtos de transfusão de sangue e plasma, albumina e outros tratamentos) se estes tratamentos estiverem disponíveis comercialmente. Mantenha um registro detalhado (incluindo a dose e a duração) de tratamentos médicos, incluindo vitaminas, eletrólitos, e oligoelementos.
5. métodos estatísticos
Nota: a suposição para o cálculo do tamanho amostral neste ensaio de não-inferioridade foi feita de tal forma que a razão verdadeira foi 1, o coeficiente de variância foi de 0,5, e a margem de não inferioridade foi de 20%. Um tamanho amostral de 98 pacientes por tratamento de estudo saiu de todos os pressupostos, proporcionando 90% de poder para reivindicar a não inferioridade entre os grupos para o desfecho primário de eficácia (i.e., níveis de pré-albumina no dia 5).
- Para atingir um total de 400 indivíduos, necessários para a avaliação de eficácia primária, randomizar aproximadamente 500 indivíduos. Determinar o tamanho amostral com base no pressuposto de que até 20% dos sujeitos randomizados iriam abandonar o estudo antes da análise do dia-5.
- Como a população de intenção de tratar (ITT) é a população de análise primária para as características demográficas e outras de base, desenhe inferências estatísticas para os 2 grupos de tratamento.
- Use a análise de variância (ANOVA) para comparar dados contínuos e use o teste qui-quadrado teste/exato de Fisher para comparar dados categóricos. No caso de desequilíbrios significativos para determinadas variáveis, revise os resultados utilizando ajustes covariados e análises de subgrupos.
- Use o modelo de análise de covariância (ANCOVA) para analisar o Endpoint de eficácia primária transformada em log. Para o modelo declarado, o local de tratamento e estudo foram os principais efeitos e a pré-albumina sérica basal foi a covariável.
- Teste a interação entre os 2 efeitos principais e retire do modelo se foi estatisticamente insignificante. Determine a razão média geométrica menos quadrada da diferença de tratamento para 3CBs à base de azeite de oliva para CoBs à base de óleo de soja, bem como o IC de 2 lados 95%.
Nota: a hipótese de comparação primária foi que os 3CBs à base de azeite eram não inferiores aos CoBs à base de óleo de soja para aumentar ou manter os níveis séricos de pré-albumina. A não inferioridade foi verificada se o antilog do limite inferior do IC 95% da diferença de tratamento foi de pelo menos 0,80. - Use o teste de Kruskal-Wallis para analisar as diferenças entre os grupos de tratamento para determinar o tempo de preparo do tratamento do estudo (dias 1 a 5).
- Use o método de Kaplan-Meier para resumir o tempo necessário para alcançar a tolerabilidade da nutrição oral, e o parâmetro foi comparado usando um teste de log-rank. Ácidos graxos, como ácidos linoleico e oleico; infecção e marcadores inflamatórios; marcadores de estresse oxidativo; marcadores de nutrição; e os marcadores do metabolismo foram analisados da mesma forma que o desfecho primário-utilizando o modelo ANCOVA com o local de tratamento e estudo como os principais efeitos. Determinou-se a razão média geométrica menos quadrada das diferenças de tratamento para os 3CBs à base de azeite de oliva para os CoBs à base de óleo de soja, bem como o IC de 2 faces 95%.
- Para as variáveis de segurança, fazer comparações estatísticas entre os dois grupos de tratamento. Use o método ANOVA para comparar dados contínuos; Use o teste qui-quadrado/exato de Fisher para comparar dados categóricos. Use o teste de Cochran-Mantel-Haenszel com escores ridit modificados para comparar a relação e a severidade do AEs.
- Análises estatísticas completas usando software de análise estatística. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.
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Representative Results
Disposição do paciente
Dos 480 pacientes que deram seu consentimento, um total de 458 pacientes foram inscritos e randomizados no estudo. A população do ITT incluiu todos os pacientes randomizados, dos quais 226 constituíram o grupo teste e 232 o grupo controle. A população de segurança incluiu um total de 453 pacientes, dos quais 222 pertenciam ao grupo teste e 231 ao grupo controle. A população de intenção de tratar modificada (mITT) compreendeu um total de 443 pacientes, dos quais 219 estavam no grupo teste e 224 no grupo controle (Figura 4).
Um total de 373 pacientes compreendeu a população por protocolo (PP), dos quais 183 estavam no grupo teste e 190 no grupo controle. Um percentual comparável de pacientes interrompeu o estudo em ambos os grupos. Adicionalmente, para ambos os grupos, os dois principais motivos para descontinuação foram os eas e a retirada do consentimento pelo paciente (Figura 4).
Características clínicas demográficas e basais
As características clínicas demográficas e basais dos pacientes nos dois grupos de tratamento (população ITT) foram comparáveis. 61 por cento do total de pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes foi identificada como Han chinês (95%) e teve uma idade média de 56 anos. Um total de 62% dos pacientes foi submetido a uma cirurgia de alta complexidade de duração média de 3 horas (tabela 2).
Resultado do Endpoint
Em relação ao desfecho primário do estudo, os 3CBs à base de azeite de oliva foram encontrados como não inferiores aos CoBs à base de óleo de soja no aumento ou manutenção dos níveis de pré-albumina sérica no 5º dia, tanto na população de mITT (p = 0.0002) quanto na população de PP (p = 0.0006 ).
Uma tendência semelhante também foi observada quando as análises de subgrupo para idade, sexo, sem cirurgia, cirurgia de média complexidade e cirurgia de alta complexidade foram realizadas para os dois grupos (Figura 5).
Foram observados níveis aumentados de pré-albumina e albumina para o grupo teste, enquanto o grupo controle apresentou diminuição dos níveis de ambas as proteínas. Os níveis séricos de pré-albumina e albumina no 5º dia do estudo foram significativamente maiores no grupo teste em relação ao grupo controle. Não foi observada diferença estatisticamente significante nos níveis séricos de IGF-I no 5º dia entre os dois grupos. No entanto, no 14º dia, os níveis séricos de IGF-I foram significativamente maiores no grupo teste comparado ao grupo controle. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes durante a análise entre grupos para 6 h de nitrogênio ureico urinário e 6 h de excreção urinária de 3-metilhistidina.
Endpoints lipídicos
Observou-se aumento significativo dos níveis séricos de ácido oleico em ambos os grupos; no entanto, o aumento observado no grupo 3CB à base de azeite foi maior. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes em nenhum momento entre os grupos de tratamento para os níveis séricos de ácido linoleico, ácido aracidônico e EPA.
Inflamação, oxidação e infecções
Observou-se diferença pequena, porém estatisticamente significante, no 5º dia dos níveis séricos de interleucina (IL)-6 entre os dois grupos de tratamento. Houve diminuição do nível de IL-6 em ambos os grupos.
Não foram observadas diferenças significativas nos níveis séricos de cortisol, Procalcitonina, proteína C reativa ou ICAM-1 entre os dois grupos de tratamento. Adicionalmente, para os níveis séricos de malondialdeído ou F2-isoprostano, não foram observadas diferenças significativas nos dias 5 ou 14 do estudo entre os dois grupos de tratamento.
A taxa de incidência total de infecções foi encontrada para ser baixa no estudo. Os pacientes do grupo controle apresentaram uma taxa de infecção significativamente maior em relação ao grupo teste (tabela 3). As infecções mais comuns observadas no estudo foram infecções pulmonares, seguidas por incisão/infecções de feridas. Não foram relatadas infecções de corrente sanguínea no estudo7.
Tempo de preparação
O tempo de preparo para o tratamento do estudo foi significativamente menor para o grupo teste em relação ao grupo controle em todos os dias de avaliação (Figura 6).
a: período de tratamento do estudo pré-cirúrgico refere-se ao período de tempo (até 3 dias) quando o sujeito recebeu tratamento de estudo antes da cirurgia. Se o sujeito não foi submetido a cirurgia, ou se o sujeito foi submetido a cirurgia sem tratamento pré-operatório, esse período não se aplicava e o início do tratamento do estudo foi de hora 0.
b: se um sujeito foi submetido à cirurgia e iniciou o tratamento no pré-operatório, os procedimentos do estudo durante o período pré-cirúrgico foram realizados e o início do primeiro tratamento do estudo após a cirurgia foi de hora 0.
c: o consentimento informado/autorização deve ser obtido antes da realização de quaisquer avaliações específicas do protocolo.
d: o peso corporal deve ser medido e gravado na triagem e no EOT. O peso corporal, se medido para o padrão de rotina de cuidados, deve ser gravado para cada dia de tratamento e, em particular, no início do estudo (hora 0) e no dia 5.
e: sinais vitais: inclua a temperatura do corpo, a taxa da respiração, a taxa de pulso, e a pressão sanguínea sistólica e diastólica. A temperatura corporal foi medida como uma temperatura de axila e foi obtida na posição supina ou sentada; a taxa da respiração, a taxa de pulso, e a pressão sanguínea sistólica e diastólica foram obtidas depois que o assunto estêve na posição supina por um mínimo de 5 minutos. Alterações clinicamente relevantes nas medições de sinais vitais consistentes com o agravamento do estado clínico foram registradas como eventos adversos (EAS).
f: exame físico completo avaliando os principais sistemas corporais.
g: exame físico focado.
h: os critérios de inclusão/exclusão foram confirmados antes da randomização. Para um paciente submetido a cirurgia sem nutrição parenteral peroperatória (PN), foram realizados os critérios de inclusão/exclusão, confirmação e randomização após a cirurgia.
i: administrado utilizando uma bomba de perfusão ajustada ao volume diário por ordens de prescrição. Os volumes prescritos e administrados (reais) e a duração de cada tratamento de estudo foram registrados.
j: o cálculo da proporção do requisito nutricional diário que foi administrado por nutrição líquida oral ou enteral foi realizado diariamente a partir do dia 6 até o restante do período do estudo.
k: as avaliações clínicas de eficácia incluem: tempo para preparação do tratamento do estudo (dia 1 até dia 5, documentado em registro de farmácia); avaliação da incisão cirúrgica (dia 1, dia 5 e fim do estudo [EOT]); avaliação do local intravenoso (IV); tempo de internação, ventilação mecânica (se aplicável) e UTI (se aplicável); data do primeiro movimento intestinal após a cirurgia.
l: insulina: hematologia: glóbulos vermelhos (RBC), hemoglobina, hematócrito, glóbulos brancos (WBC) com diferencial, contagem de plaquetas e tempo de protrombina. Química sérica: glicose, nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina, bicarbonato (dióxido de carbono total), sódio, potássio, cloreto, fósforo, triglicerídeos, colesterol total, bilirrubina conjugada, bilirrubina total, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina, e gama-glutamyl transferase (GGT). Estes parâmetros foram medidos no laboratório clínico local. O investigador era esperado rever os dados do laboratório no tempo real, assinando e datando impressões do laboratório (ou outros meios). Alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais de segurança consistentes com o agravamento do estado clínico foram registradas como AEs.
m: amostras de sangue venoso para avaliação de eficácia foram coletadas durante o rastreamento e na hora 0 (pouco antes do início do tratamento do estudo no dia 1) e dentro de 3 a 4 horas desde o início do tratamento do estudo no dia 5 e dia 14 (se aplicável).
n: amostras de sangue venoso foram coletadas dentro de 3 a 4 horas desde o início do tratamento do estudo no dia 3, para a mensuração dos hormônios. Estas amostras foram processadas e enviadas para o laboratório central.
p: amostras de sangue venoso foram coletadas pelo menos 1 hora após o último tratamento do estudo. Estas amostras foram processadas e enviadas para o laboratório central. Amostras para avaliar a pré-albumina sérica foram desenhadas para todos os indivíduos do EOT. Para todas as outras medições laboratoriais de eficácia, as amostras de sangue venoso foram retiradas apenas de indivíduos que receberam o tratamento final do estudo no dia 9 e posterior. Uma coleta de amostra de urina foi obtida antes do início do tratamento do estudo, no dia 5 e no dia 14 (se aplicável), ou EOT. No dia 5 e dia 14 (se aplicável), a coleta começou pelo menos 1 hora desde o início do tratamento do estudo e continuou por 6 horas. Para os indivíduos que receberam seu tratamento final do estudo no dia 9 até o dia 13, a coleta de urina de EOT começou pelo menos 1 hora do final do último tratamento do estudo e continuou por 6 horas. O volume da coleta de urina foi registrado e uma alíquota da coleta de urina foi realizada. Estas amostras foram processadas e enviadas para o laboratório central.
q: eventos adversos graves (SAEs) foram coletados a partir do momento da assinatura do consentimento informado/autorização para a EOT. Os eas foram coletados do início do tratamento do estudo ao EOT. Os eas que ocorreram após o início do tratamento do estudo foram considerados emergent do tratamento.
r: qualquer dia do dia 6 até o dia 13 foi o dia do tratamento final se o sujeito recebeu pelo menos 80% de sua exigência de energia diária de nutrição líquida oral ou enteral. Na conclusão do tratamento final, os procedimentos de EOT foram executados.
o: dia-14 foram realizados procedimentos para indivíduos que ainda exigiram pelo menos 20% de suas necessidades energéticas diárias do tratamento do estudo no 14º dia.
Tabela 1: cronograma de avaliação — período de tratamento pré-estudo por meio do período de tratamento do estudo (dia 1 até dia 14) e término do tratamento Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
| Variável | OLIVE 3CBs (n = 226) |
CoBs de soja (n = 232) |
valor de p |
| Sexo, n (%) | 0,482 | ||
| Masculino | 134 (59,3) | 145 (62,5) | |
| Fêmea | 92 (40,7) | 87 (37,5) | |
| Raça, n (%) | 0,673 | ||
| Han chinês | 216 (95,6) | 220 (94,8) | |
| Chinês (outra minoria) | 8 (3,5) | 11 (4,7) | |
| Outros | 2 (0,9) | 1 (0,4) | |
| Foi submetido à cirurgia, n (%) | 195 (86,3) | 202 (87,1) | 0,805 |
| Complexidade da cirurgia, n (%) | 0,859 | ||
| Complexidade média | 49 (21,7) | 48 (20,7) | |
| Alta complexidade | 140 (61,9) | 143 (61,6) | |
| Faltando | 37 (16,4) | 41 (17,7) | |
| Idade, anos, média ± DP | 55,8 ± 13,1 | 56,3 ± 11,7 | 0,656 |
| IMC, kg/m2, média ± DP | 21,7 ± 3.9 a | 21,8 ± 3,9 b | 0,667 |
| Duração da cirurgia, (horas) média ± DP | 2,9 ± 1,3 | 3,0 ± 1,4 | 0,645 |
| IMC: índice de massa corporal; kg/m2: quilograma por metro quadrado; DP: desvio padrão; valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante | |||
| a = (n = 217); b = (n = 226); * Informações sobre a complexidade da cirurgia estava faltando | |||
Tabela 2: Demografia do paciente e características basais (população intenção de tratar [ITT])
| Infecção | OLIVE 3CBs (n = 222) (%) |
CoBs de soja (n = 231) (%) |
| Infecções totais | 8 | 26 |
| Total de pacientes infectados | 8 (3,60) | 24 * (10.4) |
| Infecções pulmonares | 2 (0, 9) | 13 (5,62) |
| Infecções do local da incisão/ferida | 5 (2,25) | 3 (1,29) |
| Infecções do trato urinário | 1 (0, 4) | 2 (0, 86) |
| Infeções abdominais/gastrointestinais | 0 (0) | 2 (0, 86) |
| Infecções escrotais | 0 (0) | 1 (0, 43) |
| Infeções não especificadas (infeção sistémica, local não identificado) | 0 (0) | 5 (2,16) |
| * P < 0,01 |
Tabela 3: infeções de acontecimentos adversos emergentes no tratamento na população de segurança
Figura 1 : Esquema representativo para sujeitos submetidos à cirurgia sem nutrição parenteral pré-operatória (PN). (Tratamento A (tratamento de ensaio) é 3CBs à base de azeite; Tratamento B (tratamento de controle): CoBs à base de óleo de soja) por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2 : Esquema representativo para indivíduos submetidos à cirurgia com nutrição parenteral pré-operatória (PN) (Tratamento A (tratamento de ensaio) é 3CBs à base de azeite; Tratamento B (tratamento de controle): CoBs à base de óleo de soja) por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3 : Esquema representativo para indivíduos não submetidos a cirurgia. (Tratamento A (tratamento de ensaio) é 3CBs à base de azeite; Tratamento B (tratamento de controle): CoBs à base de óleo de soja) por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4 : Fluxograma para a disposição paciente no estudo. (Tratamento A (tratamento de ensaio) é 3CBs à base de azeite; Tratamento B (tratamento de controle): CoBs à base de óleo de soja) por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5 : Representação de análises de eficácia do azeite na população de intenção de tratar modificada (mITT) e subgrupos de pacientes prespecificados. (A razão LSGM é o antilog de (log (GM) ± 1.96 SE); p < 0.05 abreviaturas: intervalo de confiança CI, LSGM meio geométrico quadrado mínimo, intenção de tratamento de mITT modificada, nutrição parenteral PN, desvio padrão SD, erro padrão SE) Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6 : Tempo de preparação de 3CBs à base de azeite (Clinomel N4) e CoBs à base de óleo de soja (aditivo PN) (dia 1 até dia 5). (* p < 0,05 por Kruskal-Wallis foi considerada estatisticamente significante. As barras de erro indicam desvios padrão.) Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
O protocolo de ensaio clínico randomizado é um documento multiuso. Ele não só fornece orientação para a realização de julgamento para os investigadores, mas também faz comitês de ética e conselhos de revisão institucional conscientes de medidas apropriadas adotadas para proteger a segurança dos participantes e interesses. Um projeto apropriado é crucial para o sucesso de um ensaio clínico. Observa-se frequentemente que o projeto de uma experimentação é conectado com seus sucessos/falhas8.
Além disso, a seleção dos grupos de intervenção e controle é um passo fundamental no design do protocolo. O PN composto é o padrão atual para a administração do PN aos pacientes que não podem obter a ingestão adequada da nutrição da dieta ou da Nutrição enteral. Um placebo não representaria o tratamento ético para os pacientes que necessitam de nutrição IV para a prevenção ou tratamento da desnutrição. Portanto, o tratamento ativo (composto de adição de PN) foi usado como um controle em vez de um placebo neste estudo, para manter o padrão de cuidados que os sujeitos exigiam. Outra razão pela qual a mistura de PN combinada foi selecionada é o objetivo de pesquisa declarado. Isso possibilitou a entrega de quantidades semelhantes de calorias (principalmente de dextrose e lipídios) e proteínas para ambos os grupos. Além disso, os dois tratamentos do estudo continham um componente similar do amino-ácido. A única diferença intencional na fórmula PN foi a fonte lipídica.
O projeto duplo-cego é preferível para um ensaio clínico. Para este estudo, a cegueira não foi impraticável porque, de acordo com a prática clínica básica, o clínico ou enfermeiro certificou-se de que a integridade dos componentes combinados na formulação PN foi mantida ao longo do comprimento da infusão. Embora fosse um estudo aberto, o viés na notificação dos efeitos do tratamento foi minimizado pela implementação de cegueira para o pessoal de gestão de dados, biostatististas e pesquisadores do laboratório central.
Inerente em todos os ensaios clínicos é a questão do con-fundador do relacionamento. A randomização é necessária para distribuir igualmente os con-fundadores conhecidos e desconhecidos para os grupos de estudo e controle; Isso pode reduzir o viés9. Neste estudo, um sistema IVRS/IWRS foi usado pelo patrocinador para inscrever/randomizar pacientes para diferentes braços de tratamentos. Gerou um número único de matrícula/randomização para cada paciente. Este sistema configurável-e-customizável era acessível através do telefone ou da correia fotorreceptora de em qualquer lugar no mundo. Ele capacitou o patrocinador para gerenciar proativamente os principais aspectos de seus ensaios clínicos, incluindo a matrícula/randomização, dosagem/dispensação de drogas, suprimentos clínicos, e desvinculação, etc. Além disso, eliminou o risco de viés em locais por randomização automatizada, dispensação e desvinculação. Além disso, o sistema também tem o potencial de diminuir a carga de trabalho do pessoal de pesquisa10. A randomização estratificada inclui a construção de estratos baseados em várias variáveis, como faixas etárias, raça ou prática e randomização dentro desses estratos desenvolvidos. Neste estudo, a randomização foi estratificada por local de estudo para manter aproximadamente proporções iguais de pacientes randomizados para cada tratamento de estudo em cada local de estudo. A randomização dentro de cada local de estudo foi ainda mais estratificada pela categoria cirúrgica. Essa abordagem reduziu o impacto das diferenças operacionais entre os locais de estudo sobre comparações estatísticas. A randomização estratificada assegura que a randomização seja alcançada de forma equilibrada para as importantes variáveis de confundidor predefinidas. Além disso, ajuda a permitir que os pesquisadores analisem vários subgrupos11.
A randomização do bloco divide os participantes randomizados dentro de diferentes subgrupos, denominados como "blocos", a fim de garantir a distribuição igual dos participantes a cada grupo. A limitação da abordagem de randomização de blocos é a distribuição previsível dos participantes, levando a um viés de seleção em grupos de estudo não mascarados. O viés de seleção na abordagem de randomização de blocos pode ser reduzido assegurando tamanhos de blocos aleatórios e cegando o investigador em relação ao tamanho do bloco12. O tamanho do bloco foi especificado no algoritmo de código de randomização neste estudo.
Os critérios de elegibilidade de um protocolo de ensaio clínico devem assegurar que os participantes inscritos no ensaio sejam iguais até ao limite máximo e que os resultados obtidos são aplicáveis às populações em geral, bem como9. Neste estudo, selecionamos pacientes cirúrgicos incapazes de receber a nutrição necessária através da via enteral ou oral, representando uma população que pode se beneficiar da terapia com PN quando a Nutrição enteral não é viável, insuficiente ou desafiadora. Também se inscreveram pacientes não cirúrgicos, visando tornar os resultados aplicáveis à população não cirúrgica. O objetivo dos critérios de exclusão foi reduzir o ruído e garantir a segurança do ensaio. Para cumpri-los, excluímos pacientes gravemente doentes e moribundos, pacientes com contraindicação para PN ou alérgicos aos componentes PN, e pacientes com história médica que interfeririam no metabolismo.
O desfecho primário do estudo deve ser correlacionado diretamente ao produto de estudo experimental, deve ser clinicamente de acordo e ser avaliável convenientemente em um ensaio clínico. Os endpoints são geralmente um biomarcador ou um ponto de extremidade estrutural ou funcional específico do paciente13. Neste estudo, o nível de pré-albumina foi selecionado como o desfecho primário, seguindo uma discussão envolvendo vários especialistas. O nível de pré-albumina sérica, um dos pontos de extremidade nutricionais comumente usados, serve como um ponteiro composto para o fornecimento de aminoácidos, extensão de síntese de proteínas, inflamação e catabolismo. No entanto, várias variáveis de confusão afetam esse EndPoint, incluindo o estado de síntese e degradação e o nível de inflamação. Assim, para os desfechos secundários, os níveis de albumina e IGF-1 foram selecionados para avaliar o anabolismo; a excreção do nitrogênio e o 3-methylhistidine ajudados em avaliar o catabolism. Oxidação, perfil lipídico, níveis de glicose, insulina e níveis de eletrólitos ajudaram na avaliação do estado metabólico; os desfechos clínicos são avaliados com base em infecções, permanência hospitalar, morbidades, mortalidade e tempo de preparo. Além de estabelecer a eficácia de 3CBs e lipídios em apoiar o pedido, o ensaio deve também provar o perfil de segurança, que inclui a avaliação dos parâmetros laboratoriais, sinais vitais, e reações no local de injeção.
Mais e mais ensaios clínicos estão sendo empreendidos a fim avaliar se o tratamento novo é tão eficaz quanto o tratamento padrão. O novo tratamento possui várias vantagens, como um bom perfil de segurança, facilidade de administração, e é econômico, tornando-se fecunda para estabelecer a não inferioridade no que diz respeito ao parâmetro de eficácia. O teste de não-inferioridade oferece a vantagem de significância estatística para ser apenas 1 cauda, pois não há suposição de que a análise aborda se o tratamento é melhor. A predefinição de uma margem de não inferioridade para a medida de desfecho primário é de primordial importância ao projetar um teste de não-inferioridade14. Neste estudo, a margem de não inferioridade foi definida como-20%. A não inferioridade no ensaio foi justificada se o antilog do limite inferior da diferença de tratamento 95% IC foi de pelo menos 0,80.
Na maioria dos pacientes hospitalizados, a capacidade de absorver nutrientes através da via gastrointestinal retornará aos níveis normais dentro de 1 a 2 semanas do evento médico/cirúrgico que causou uma ruptura na alimentação. É, portanto, prático comparar 3CB à base de azeite a uma espiga (soja-óleo-à base) para um curso de terapia que é longo o suficiente para avaliar um sinal da eficácia comparativa e segurança, ainda não atrasa a readministração da alimentação oral ou enteral. É sempre uma decisão crítica para especificar a duração do acompanhamento, para chegar a um resultado significativo. A duração relativamente curta do acompanhamento, ou seja, um máximo de 14 dias, pode ser considerada como a principal limitação deste estudo. Apesar da curta duração da continuação, é possível que com uma duração mais longa do PN, as diferenças adicionais possam ter sido anotadas entre grupos do tratamento.
Resumindo, vários aspectos do delineamento experimental são adequadamente selecionados para garantir que o valor do estudo seja devidamente considerado para este protocolo padrão envolvendo emulsão lipídica e 3CBs. Este estudo pode ser utilizado como referência para futuras pesquisas.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
O estudo foi patrocinado e financiado pela Baxter Healthcare, fabricante/licenciado da OliClinomel N4. O ProScribe foi usado em conformidade com as diretrizes globais para uma boa prática de publicação.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
References
- Jeejeebhoy, K. N. Parenteral nutrition in the intensive care unit. Nutrition Reviews. 70 (11), 623-630 (2012).
- Simmer, K., Rakshasbhuvankar, A., Deshpande, G.
- Vanek, V. W., et al. A.S.P.E.N. position paper: Clinical role for alternative intravenous fat emulsions. Nutrition in Clinical Practice. 27 (2), 150-192 (2012).
- Singer, P., et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition. 28 (4), 387-400 (2009).
- Calder, P. C., Jensen, G. L., Koletzko, B. V., Singer, P., Wanten, G. J. Lipid emulsions in parenteral nutrition of intensive care patients: Current thinking and future directions. Intensive Care Medicine. 36 (5), 735-749 (2010).
- Umpierrez, G. E., et al. A double-blind, randomized clinical trial comparing soybean oil-based versus olive oil-based lipid emulsions in adult medical-surgical intensive care unit patients requiring parenteral nutrition. Critical Care Medicine. 40 (6), 1792-1798 (2012).
- Jia, Z. Y., et al. Safety and efficacy of an olive oil-based triple-chamber bag for parenteral nutrition: A prospective, randomized, multi-center clinical trial in China. Nutrition Journal. 14, 119 (2015).
- Tetzlaff, J. M., Moher, D., Chan, A. W. Developing a guideline for clinical trial protocol content: Delphi consensus survey. Trials. 24 (13), 176 (2012).
- Glasser, S. P., Howard, G. Clinical trial design issues: At least 10 things you should look for in clinical trials. Journal of Clinical Pharmacology. 46 (10), 1106-1115 (2006).
- Ruikar, V. Interactive voice/Web response system in clinical research. Perspectives in Clinical Research. 7 (1), 15-20 (2016).
- Kulkarni, P. M., Meadows, E. S., Ahuja, S., Muram, D., Plouffe, L. Rationale for a non-inferiority clinical trial design focused on subpopulations. Current Medical Research and Opinion. 20 (10), 1641-1647 (2004).
- Efird, J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. International Journal of Environmental Research and Public Health. 8 (1), 15-20 (2011).
- Teitelbaum, D. H., et al. Proceedings From FDA/A.S.P.E.N. Public Workshop: Clinical Trial Design for Intravenous Fat Emulsion Products. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 39 (7), 768-786 (2015).
- Pocock, S. J., Clayton, T. C., Stone, G. W. Challenging issues in clinical trial design: Part 4 of a 4-Part series on statistics for clinical trials. Journal of the American College of Cardiology. 66 (25), 2886-2898 (2015).
