نقدم هنا بروتوكولا لإثبات طريقة فعالة لتجميع هيتيروسيكليس سبيروسيكليك. وتستخدم خمس خطوات عملية توليف المرحلة الصلبة وتجديد استراتيجيات رابط مايكل. عموما من الصعب تجميع، نقدم وسيلة قابلة لتخصيص لتركيب الجزيئات سبيروسيكليك غير قابلة للوصول إلى النهج الحديثة الأخرى.
كذلك يلتمس طريقا اصطناعية مريحة هيتيروسيكليس سبيروسيكليك بعد بسبب الاستخدام المحتمل للجزيء في النظم البيولوجية. عن طريق توليف المرحلة الصلبة، يمكن بناؤها تجديد استراتيجيات رابط مايكل (REM)، وسيكلواديشن 1، 3-حلقية، مكتبة هيتيروسيكليس هيكلياً مشابهة، على حد سواء مع ودون مركز سبيروسيكليك،. المزايا الرئيسية لتوليف الصلبة-الدعم كما يلي: أولاً، كل خطوة رد فعل يمكن أن يكون الدافع للإنجاز باستخدام فائض كبير من الكواشف أسفر عن الغلات العالية؛ المقبل، واستخدام المواد المتاحة تجارياً انطلاق والكواشف إبقاء التكاليف منخفضة؛ وأخيراً، خطوات رد الفعل سهلة لتنقية عن طريق الترشيح بسيطة. وتتمثل الاستراتيجية رابط REM جذابة بسبب إمكانية إعادة التدوير وطبيعة تراسيليس. وبمجرد الانتهاء من نظام رد فعل، الرابط يمكن إعادة استخدامها عدة مرات. في توليفة الصلبة-المرحلة نموذجية، يحتوي المنتج على جزء من أو رابط كلها، التي يمكن أن تكون غير مرغوب فيها. رابط REM “تراسلس” ونقطة المرفق بين المنتج والبوليمر يتم تمييزه. دياستيريوسيليكتيفيتي عالية من سيكلواديشن 1، 3-حلقية إينتراموليكولار توثيقاً جيدا. المحدودة التي إينسولوبيليتي دعم قوي، تطور رد فعل يمكن فقط رصد بإجراء تغيير في المجموعات الوظيفية (أن وجدت) عن طريق مطيافية الأشعة تحت الحمراء (IR). وهكذا، لا يمكن تميزت الهيكلية تحديد وسيطة مطيافية الرنين المغناطيسي النووي التقليدية (الرنين المغناطيسي النووي). قيود أخرى مفروضة على هذا الأسلوب تنبع من التوافق من البوليمر/الرابط لمخطط التفاعل الكيميائي المطلوب. هنا نحن تقرير بروتوكول يسمح لإنتاج هيتيروسيكليس سبيروسيكليك أنه، مع تعديلات بسيطة، يمكن أن يكون آليا مع تقنيات الفائق مريحة.
رغم الاكتشافات الحديثة باستخدام هيتيروسيكليس سبيروسيكليك فونكتيوناليزيد عالية في عدد من النظم البيولوجية1، طريقا مريحة لا يزال ضروريا لصناعتها سهلة. وتشمل هذه النظم والاستخدامات لهذه هيتيروسيكليس: MDM2 تثبيط وأخرى أنشطة السرطان2،3،،من45، إنزيم تثبيط6،7،8 ، نشاط المضادات الحيوية9،10، فلوري علامات10،،من1112، ملزمة للحمض النووي وأما يسبر،،من1314 15 والجيش الملكي النيبالي استهداف16، جنبا إلى جنب مع العديد من التطبيقات المحتملة للمداواة17،،من1819. مع تزايد طلب على هذه هيتيروسيكليس، الأدب الحالية ما زالت منقسمة حول مسار الاصطناعية التي هي أفضل. استخدام النهج الاصطناعية الحديثة لهذه المشكلة إيساتين ومشتقات إيساتين كبداية المواد لمجموعة متنوعة من هيتيروسيكليس،من2021، معقدة من ترتيبات جديدة إينتراموليكولار22،23 ،،من2425، لويس حمض1،،من2627 أو المعادن الانتقالية الحفز17،،من2829، 30أو31من العمليات غير متماثل. بينما هذه الإجراءات قد حققت نجاحا في إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك محددة مع وظائف محدودة، استراتيجية اصطناعية لإنتاج مكتبة جزيئات ذات دياستيريوسيليكتيفيتي عالية قد استكشفت نسبيا أقل32.
هذه التقنية المقدمة هنا يبين أن هذه الجزيئات من الفائدة يمكن أن تتولد باستخدام عدد من التقنيات الاصطناعية مفهومة جيدا بالترادف. البدء بتركيب جزيء على دعامة متينة باستخدام رابط REM وسليل إينتراموليكولار نيتروناتي-اوليفينيه سيكلواديشن (ISOC)، تنشر المسار المقترح طريقا غير خطية، تتميز بالسندات قطع في نظام الحلقات، وترك الحلقية فونكتيوناليزيد عالية. REM linkers، المعروف للراحة وإمكانية إعادة التدوير، الاستفادة من دعم متين لتوليف الأمينات الثالثية33. نظراً لسهولة تنقية المعتمدين لدى رابط REM عن طريق الترشيح بسيطة، يوفر هذا الأسلوب توليف المرحلة الصلبة العلماء مع رابط القابلة لإعادة التدوير وتراسيليس، التي استخدمت هنا. بمجرد اكتمال رد فعل، يتم إعادة إنشاء رابط REM ويمكن إعادة استخدامه عدة مرات. رابط REM أيضا تراسلس لأنه، خلافا للعديد من المرحلة الصلبة linkers، هو نقطة المرفق بين المنتج والبوليمر تمييزه34،35. أيضا مدروسة ومفهومة رد فعل ISOC، مفيدة في تركيب بيروليدين أوكسيميس36،37. ربما المعروف سيكلواديشن 1، 3-حلقية، وردود الفعل هذه تشكل عدد من هيتيروسيكليس مع دياستيريوسيليكتيفيتي عالية38،39،40،،من4142 , 43 , 44 , 45-استخدام تقنية ISOC REM إلى جانب تعديل تخليق جزيئات سبيروسيكليك غلة منتج دياستيريوسيليكتيفي عالية. هنا، نحن تقرير عن كفاءة إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك باستخدام نهج جديد اصطناعية، الجمع بين اثنين من مسارات مفهومة جيدا ومواد انطلاق متاحة بسهولة.
في نموذجي REM رابط/صلبة-مرحلة تركيبية استراتيجية، قبل إطلاق سراح أمين من دعم قوي، من المهم بشكل ملح أمونيوم رباعي، كما هو موضح في القسم 4 من البروتوكول39. بسبب عائق الفراغية منظومة ثلاثية الحلقات والمجموعات2 R الضخمة (هاليدات البنزيل وأوكتيل)، يمكن استخدام الكواشف alkylating ال?…
The authors have nothing to disclose.
تم تمويل هذا العمل بمنحه من “مجلس بحوث كلية” إلى كانساس هوانغ (جامعة أزوسا باسيفيك-الولايات المتحدة). س. ر. دريسكو هو أحد المستلمين من جون ستوفر المنح الدراسية والمنح البحثية الجامعية جينكاريلا. تلقي غريفين S.A. زمالات البحوث الجامعية S2S من قسم علم الأحياء والكيمياء.
دريسكو كودي المؤلف (من اليسار إلى اليمين) والدكتور كيفين هوانغ غريفين سيلاس أجريت التجارب وإعداد المخطوطة. دريسكو كودي هو زميل ستوفر جون ومتلقية “المنح البحثية جينكاريلا”. سيلاس هو زميل أبحاث جامعة المحيط الهادئ أزوسا S2S. توفير التوجيه للبحث الدكتور كيفين هوانغ وهو مستلم المنحة مجلس بحوث كلية جامعة أزوسا المحيط الهادئ.
Chemicals | |||
REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
Glassware/Instrumentation | |||
25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |