Nous présentons ici un protocole pour démontrer une méthode efficace pour la synthèse d’hétérocycles spirocyclique. Le processus en cinq étapes utilise la synthèse en phase solide et la régénération des stratégies de l’éditeur de liens de Michael. Généralement difficile à synthétiser, nous présentons une méthode personnalisable pour la synthèse de molécules spirocyclique autrement inaccessibles aux autres approches modernes.
Une voie commode de synthèse d’hétérocycles spirocyclique est bien recherchée en raison de l’utilisation potentielle de la molécule dans les systèmes biologiques. Par le biais de synthèse en phase solide, régénération des stratégies linker Michael (REM) et cycloaddition 1, 3-dipolaire, une bibliothèque d’hétérocycles structurellement semblables, avec et sans un centre spirocyclique, peut être construit. Les principaux avantages de la synthèse solide-prise en charge sont les suivantes : tout d’abord, chaque étape de la réaction peut être conduit à terme à l’aide d’un grand excès de réactifs, ce qui entraîne des rendements élevés ; Ensuite, l’utilisation de matières premières disponibles dans le commerce et les réactifs maintenir les coûts bas ; Enfin, les étapes de réaction sont faciles à purifier par simple filtration. La stratégie de l’éditeur de liens de REM est attrayante en raison de sa recyclabilité et chimiothèques. Une fois un schéma réactionnel est terminé, l’éditeur de liens peut être réutilisé plusieurs fois. Dans une synthèse en phase solide typique, le produit contienne une partie d’ou l’éditeur de liens entière, qui peut s’avérer indésirable. L’éditeur de liens de REM est « chimiothèques » et le point d’attache entre le produit et le polymère est indiscernable. La diastéréosélectivité élevée de la cycloaddition 1, 3-dipolaire intramoléculaire est bien documentée. Limitée par l’insolubilité de l’appui solide, la progression de la réaction peut seulement être surveillée par un changement dans les groupes fonctionnels (le cas échéant) par la spectroscopie infrarouge (IR). Ainsi, l’identification structurale des intermédiaires ne peut être caractérisée par spectroscopie de classiques par résonance magnétique nucléaire (RMN). Autres limites à cette méthode proviennent les compatibilités de l’éditeur de liens/polymère pour le schéma de la réaction chimique souhaitée. Ici, nous présentons un protocole qui permet la production pratique d’hétérocycles spirocyclique qui, avec des modifications simples, peuvent être automatisés avec des techniques de haut-débit.
Malgré des découvertes récentes utilisant des hétérocycles spirocyclique hautement fonctionnalisés dans un certain nombre de systèmes biologiques1, une voie commode est encore nécessaire pour leur fabrication facile. Ces systèmes et les usages de ces hétérocycles comprennent : MDM2 inhibition et autres activités anticancéreuses2,3,4,5, enzyme inhibition6,7,8 , activité antibiotique9,10,10,11,12, énantiosélective contraignant pour l’ADN de marquage fluorescent sondes13,14, 15 et l’ARN cible16, ainsi que de nombreuses applications potentielles aux méthodes thérapeutiques17,18,19. Avec une demande croissante pour ces hétérocycles, littérature actuelle reste divisée sur quelle voie synthétique est préférable. Des approches synthétiques modernes à ce problème utilisent isatine et dérivés de l’isatine comme produits de départ pour une variété d’hétérocycles20,21, réarrangement intramoléculaire compliqué22,23 ,24,25, Lewis acid1,,du2627 ou28,de17,de la catalyse de métaux de transition29, 30, ou processus asymétriques31. Tandis que ces procédures ont réussi à produire des oximes spirocyclique spécifiques avec des fonctionnalités limitées, une stratégie de synthèse pour produire une bibliothèque de molécules avec grande diastéréosélectivité a été exploré relativement moins32.
La technique présentée ici montre que ces molécules d’intérêt peuvent être générés à l’aide d’un certain nombre de techniques de synthèse bien comprises en tandem. À partir de la synthèse de la molécule sur un support solide en utilisant un éditeur de liens de REM et intramoléculaire silyle nitronate-oléfine cycloaddition (ISOC), la voie proposée déploie un parcours non linéaire, caractérisé par liaison coupant dans un système tricyclique, laissant un hétérocycle hautement fonctionnalisé. Linkers REM, connus pour leur confort et leur recyclage, utilisent un support solide pour faire la synthèse des amines tertiaires33. En raison de la facilité de purification accrédités auprès de la REM linker par simple filtration, cette technique de synthèse en phase solide fournit des scientifiques avec un linker recyclable et chimiothèques, qui a été utilisé ici. Une fois que la réaction est terminée, l’éditeur de liens de REM est régénéré et peut être réutilisé plusieurs fois. L’éditeur de liens de REM est également chimiothèques parce que, contrairement à nombreux linkers en phase solide, le point d’attache entre le produit et le polymère est indiscernable34,35. Aussi bien étudiés et compris est la réaction de l’ISOC, utile dans la synthèse de pyrrolidine oximes36,37. Peut-être mieux connu comme une cycloaddition 1, 3-dipolaire, ces réactions forment plusieurs hétérocycles avec grande diastéréosélectivité38,39,40,,du4142 , 43 , 44 , 45. à l’aide de la technique modifiée de REM-couplé-ISOC pour la synthèse de molécules spirocyclique donne un produit hautement diastéréosélective. Ici, nous présentons la production efficace d’oximes spirocyclique grâce à une nouvelle approche synthétique, combinant deux voies bien comprises et des matières premières disponibles.
Dans une typique REM linker/phase solide stratégie de synthèse, avant la publication d’une amine de l’appui solide, il est essentiel pour former un sel d’ammonium quaternaire, tel que décrit à l’article 4 du protocole39. En raison de l’encombrement stérique des tricycliques et encombrant R2 groupements (halogénures de benzyle et d’octyle), seules de petites alkylants réactifs (halogénures de méthyle et d’allyle) pourraient être utilisés dans cette réaction<sup …
The authors have nothing to disclose.
Ce travail a été financé par une subvention du Conseil de recherche faculté de K.S. Huang (Azusa Pacific University – États-Unis). C.R. Drisko est récipiendaire de la bourse de Stauffer de John et la subvention de recherche de premier cycle Gencarella. Griffin S.A. a reçu une bourse de recherche de premier cycle S2S de département de biologie et de chimie.
Les auteurs (de gauche à droite) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang et Silas Griffin menées les expériences et préparé le manuscrit. Cody Drisko est John Stauffer Fellow et récipiendaire de la bourse de recherche de Gencarela. Silas est S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr Kevin Huang fourni l’encadrement de la recherche et est récipiendaire de la subvention du Conseil de recherche de Azusa Pacific Université faculté.
Chemicals | |||
REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
Glassware/Instrumentation | |||
25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |