Fabricage van de Composite Regeneratieve Perifere Nerve Interface (C-RPNI) in de Adult Rat
Summary
Het volgende manuscript beschrijft een nieuwe methode voor het ontwikkelen van een biologisch, gesloten lus neurale feedback systeem genoemd de samengestelde regeneratieve perifere zenuwinterface (C-RPNI). Deze constructie heeft de mogelijkheid om te integreren met perifere zenuwen om efferent motorsignalen te versterken en tegelijkertijd afferente zintuiglijke feedback te geven.
Abstract
Recente vooruitgang in neuroprotheses hebben mensen die leven met extremiteit verlies in staat gesteld om vele functies inheems in de afwezige extremiteit te reproduceren, en dit wordt vaak bereikt door integratie met het perifere zenuwstelsel. Helaas worden momenteel gebruikte methoden vaak geassocieerd met aanzienlijke weefselschade die langdurig gebruik voorkomt. Bovendien, deze apparaten missen vaak een zinvolle mate van zintuiglijke feedback als hun complexe constructie dempt alle trillingen of andere sensaties een gebruiker kan eerder afhankelijk zijn geweest bij het gebruik van meer eenvoudige protheses. De samengestelde regeneratieve perifere zenuwinterface (C-RPNI) werd ontwikkeld als een stabiele, biologische constructie met de mogelijkheid om efferentmotorzenuwsignalen te versterken en tegelijkertijd afferente zintuiglijke feedback te geven. De C-RPNI bestaat uit een segment van vrije huid en spiertransplantatie beveiligd rond een doel gemengde sensorimotorische zenuw, met preferentiële motorische zenuw reinnervation van de spiertransplantatie en zintuiglijke zenuw reinnervation van de huid transplantatie. Bij ratten heeft deze constructie de generatie van samengestelde spieractiemogelijkheden (CMAP’s) aangetoond, waardoor het signaal van de doelzenuw van het micro- tot milli-voltniveau wordt versterkt, met signaal-ruisverhoudingen van gemiddeld ongeveer 30-50. Stimulatie van de huidcomponent van de constructie genereert samengestelde sensorische zenuwactie potentialen (CSP’s) bij de proximale zenuw. Als zodanig heeft deze constructie veelbelovende toekomstige nut naar de realisatie van de ideale, intuïtieve prothese.
Introduction
Extremiteit amputaties beïnvloeden bijna 1 op 190 Amerikanen1, en hun prevalentie zal naar verwachting toenemen van 1,6 miljoen vandaag tot meer dan 3,6 miljoen in 20502. Ondanks gedocumenteerd gebruik voor meer dan een millennium, moet de ideale prothese nog worden gerealiseerd3. Momenteel bestaan er complexe protheses die in staat zijn om meerdere gewrichtsmanipulaties te maken met het potentieel om veel motorische functies van de inheemse extremiteit4,5te reproduceren. Deze apparaten worden echter niet als intuïtief beschouwd, omdat de gewenste prothesebeweging meestal functioneel gescheiden is van het ingangssignaal. Gebruikers beschouwen deze “geavanceerde protheses” doorgaans moeilijk te leren en daarom niet geschikt voor dagelijks gebruik1,6. Bovendien bieden complexe protheses die momenteel op de markt zijn geen noemenswaardige mate van subtiele zintuiglijke feedback voor adequate controle. Het gevoel van aanraking en proprioceptie zijn van vitaal belang voor het uitvoeren van dagelijkse taken, en zonder deze, eenvoudige handelingen zoals het oppakken van een kopje koffie worden belastend als het volledig afhankelijk is van visuele signalen7,8,9. Om deze redenen worden geavanceerde prothesen geassocieerd met een aanzienlijke mate van mentale vermoeidheid en worden ze vaak omschreven als omslachtig en onbevredigend5,10,11. Om dit aan te pakken, hebben sommige onderzoekslaboratoria protheses ontwikkeld die een beperkte mate van zintuiglijke feedback kunnen bieden via directe neurale interactie12,13,14,15, maar feedback is vaak beperkt tot kleine, verspreide gebieden op de handen en vingers12,13, en sensaties werden opgemerkt als pijnlijk en onnatuurlijk op keer15. Veel van deze studies missen helaas een merkbare follow-up op lange termijn en zenuwhistologie om lokale weefseleffecten af te lijnen, terwijl het opmerken interface mislukking op de schaal van weken tot maanden16.
Voor deze populatie, zou de ideale prothese apparaat high fidelity motorische controle naast zinvolle somatosensorische feedback uit de omgeving van het individu gedurende hun hele leven. Cruciaal voor het ontwerp van deze ideale prothese is de ontwikkeling van een stabiele, betrouwbare interface die gelijktijdige overdracht van afferente somatosensorische informatie met efferent motorsignalen mogelijk zou maken. De meest veelbelovende van de huidige mens-machine interfaces zijn die rechtstreeks interageren met het perifere zenuwstelsel, en recente ontwikkelingen op het gebied van neuro-geïntegreerde protheses hebben gewerkt aan het overbruggen van de kloof tussen bio-elektrische en mechanische signalen17. De huidige interfaces die worden gebruikt zijn: flexibele zenuwplaten14,15,18, extra neurale manchetelektroden13,19,20,21,22,23, weefseldoordringende elektroden24,25,31,32, en intrafascicular elektroden26,27 ,28. Elk van deze methoden heeft echter beperkingen aangetoond met betrekking tot zenuwspecificiteit, weefselletsel, axonale degeneratie, myelineuitputting en/of littekenweefselvorming geassocieerd met chronische inwonende reactie van het vreemde lichaam16,17,18,19. Meer recent, is het gepostuleerd dat een bestuurder achter uiteindelijke geïmplanteerde elektrode mislukking is het significante verschil in moduli Young’s tussen elektronisch materiaal en inheemse neurale weefsel. Hersenweefsel is onderworpen aan aanzienlijke microbeweging op een dagelijkse basis, en het is theorie dat de shear stress veroorzaakt door verschillen in moduli Young veroorzaakt ontsteking en uiteindelijke permanente littekens30,31,32. Dit effect wordt vaak verergerd in de ledematen, waar perifere zenuwen zijn onderworpen aan zowel fysiologische microbeweging en opzettelijke extremiteit macromotion. Als gevolg van deze constante beweging, is het redelijk om te concluderen dat het gebruik van een volledig abiotische perifere zenuwinterface is niet ideaal, en een interface met een biologische component zou meer geschikt zijn.
Om aan deze behoefte aan een biologische component tegemoet te komen, ontwikkelde ons laboratorium een biotische zenuwinterface die de Regeneratieve Perifere Zenuwinterface (RPNI) wordt genoemd om getransecteerde perifere zenuwen in een resterende ledemaat te integreren met een protheseapparaat. RPNI fabricage omvat chirurgisch implanteren van een perifere zenuw in een autologe vrije spiertransplantatie, die vervolgens revasculariseert en reinnervates. Ons lab heeft deze biologische zenuwinterface in de afgelopen tien jaar ontwikkeld, met succes in het versterken en overbrengen van motorische signalen in combinatie met geïmplanteerde elektroden in zowel dier- als menselijke proeven, waardoor een geschikte prothesecontrole met meerdere vrijheidsgraden2,34. Daarnaast hebben we afzonderlijk aangetoond zintuiglijke feedback door het gebruik van perifere zenuwen ingebed in huidtransplantaties, de naam van de Dermal Sensory Interface (DSI)3,35. In meer distale amputaties, met behulp van deze constructies tegelijkertijd is haalbaar als motor en zintuiglijke fascicles binnen het doel perifere zenuw kan operatief worden gescheiden. Echter, voor meer proximale niveau amputaties, dit is niet haalbaar als gevolg van vermenging van motorische en zintuiglijke vezels. De Composite Regenerative Peripheral Nerve Interface (C-RPNI) is ontwikkeld voor meer proximale amputaties, en het gaat om het implanteren van een gemengde sensorimotorische zenuw in een constructie bestaande uit vrije spiertransplantatie beveiligd om een segment van dermale graft (Figuur 1). Perifere zenuwen tonen preferentiële gerichte reinnervation, dus zintuiglijke vezels zal re-innervate de huidtransplantatie en motorvezels, de spiertransplantatie. Deze constructie heeft dus de mogelijkheid om tegelijkertijd motorsignalen te versterken en tegelijkertijd somatosensorische feedback te geven36 (figuur 2),waardoor de ideale, intuïtieve, complexe prothese kan worden gerealiseerd.
Protocol
Representative Results
Discussion
De C-RPNI is een nieuwe constructie die gelijktijdige versterking van de motorische signalen van een doelzenuw biedt met afferente zintuiglijke feedback. In het bijzonder, de C-RPNI heeft een uniek nut voor degenen die leven met proximale amputaties als hun motor en zintuiglijke fascicles kan niet gemakkelijk mechanisch worden gescheiden tijdens de operatie. In plaats daarvan maakt de C-RPNI gebruik van de inherente preferentiële reinnervation eigenschappen van de zenuw zelf aan te moedigen zintuiglijke vezel reinnervat…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs willen Jana Moon bedanken voor deskundige technische bijstand. Studies gepresenteerd in deze paper werden gefinancierd door middel van een R21 (R21NS104584) subsidie aan SK.
Materials
| #15 Scalpel | Aspen Surgical, Inc | Ref 371115 | Rib-Back Carbon Steel Surgical Blades (#15) |
| 4-0 Chromic Suture | Ethicon | SKU# 1654G | P-3 Reverse Cutting Needle |
| 5-0 Chromic Suture | Ethicon | SKU# 687G | P-3 Reverse Cutting Needle |
| 6-0 Ethilon Suture | Ethicon | SKU# 697G | P-1 Reverse Cutting Needle (Nylon suture) |
| 8-0 Monofilament Suture | AROSurgical | T06A08N14-13 | Black polyamide monofilament suture on a threaded tapered needle |
| Experimental Rats | Envigo | F344-NH-sd | Rats are Fischer F344 Strain |
| Fluriso (Isofluorane) | VetOne | 13985-528-40 | Inhalational Anesthetic |
| Micro Motor High Speed Drill with Stone | Master Mechanic | Model 151369 | Handheld rotary tool; kit comes with multiple fine grit stones |
| Oxygen | Cryogenic Gases | UN1072 | Standard medical grade oxygen canisters |
| Potassium Chloride | APP Pharmaceuticals | 63323-965-20 | Injectable form, 2 mEq/mL |
| Povidone Iodine USP | MediChoice | 65517-0009-1 | 10% Topical Solution, can use one bottle for multiple surgical preps |
| Puralube Vet Opthalmic Ointment | Dechra | 17033-211-38 | Corneal protective ointment for use during procedure |
| Rimadyl (Caprofen) | Zoetis, Inc. | NADA# 141-199 | Injectable form, 50 mg/mL |
| Stereo Microscope | Leica | Model M60 | User can adjust magnification to their preference |
| Surgical Instruments | Fine Science Tools | Various | User can choose instruments according to personal preference or from what is currently available in their lab |
| Triple Antibiotic Ointment | MediChoice | 39892-0830-2 | Ointment comes in sterile, disposable packets |
| VaporStick 3 | Surgivet | V7015 | Anesthesia tower with space for isofluorane and oxygen canister |
| Webcol Alcohol Prep | Coviden | Ref 6818 | Alcohol prep wipes; use a new wipe for each prep |
References
- Biddiss, E. A., Chau, T. T. Upper limb prosthesis use and abandonment: A survey of the last 25 years. Prosthetics and Orthotics International. 31 (3), 236-257 (2007).
- Kung, T. A., et al. Regenerative peripheralnerve interface viability and signal transduction with an implanted electrode. Plastic and Reconstructive Surgery. 133 (6), 1380-1394 (2014).
- Larson, J. V., et al. Prototype Sensory Regenerative Peripheral Nerve Interface for Artificial Limb Somatosensory Feedback. Plastic and Reconstructive Surgery. 133 (3 Suppl), 26-27 (2014).
- Hijjawi, J. B., et al. Improved myoelectric prosthesis control accomplished using multiple nerve transfers. Plastic and Reconstructive Surgery. 118 (7), 1573-1578 (2006).
- Pylatiuk, C., Schulz, S., Döderlein, L. Results of an Internet survey of myoelectric prosthetic hand users. Prosthetics and Orthotics International. 31 (4), 362-370 (2007).
- Baghmanli, Z., et al. Biological and electrophysiologic effects of poly(3,4-ethylenedioxythiophene) on regenerating peripheral nerve fibers. Plastic and Reconstructive Surgery. 132 (2), 374-385 (2013).
- Dhillon, G. S., Horch, K. W. Direct neural sensory feedback and control of a prosthetic arm. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 13 (4), 468-472 (2005).
- Romo, R., Hernández, A., Zainos, A., Salinos, E. Somatosensory discrimination based on cortical microstimulation. Nature. 392, 387-390 (1998).
- O’Doherty, J., et al. Active tactile exploration using a brain-machine-brain interface. Nature. 479, 228-231 (2011).
- Stein, R. B., Walley, M. Functional comparison of upper extremity amputees using myoelectric and conventional prostheses. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 64 (6), 243-248 (1983).
- Millstein, S. G., Heger, H., Hunter, G. A. Prosthetic Use in Adult Upper Limb Amputees: A Comparison of the Body Powered and Electrically Powered Prostheses. Prosthetics and Orthotics International. 10 (1), 27-34 (1986).
- Zollo, L., et al. Restoring tactile sensations via neural interfaces for real-time force-and-slippage closed-loop control of bionic hands. Science Robotics. 4 (27), eaau9924 (2019).
- Tan, D. W., et al. A neural interface provides long-term stable natural touch perception. Science Translational Medicine. 6 (257), 257ra138 (2014).
- Stieglitz, T., et al. On Biocompatibility and Stability of Transversal Intrafascicular Multichannel Electrodes-TIME. Converging Clinical and Engineering Research on Neurorehabilitation II. 15, 731-735 (2017).
- Petrini, F. M., et al. Six-months assessment of a hand prosthesis with intraneural tactile feedback. Annals of Neurology. 85 (1), 137-154 (2019).
- Jung, R., Abbas, J., Kuntaegowdanahalli, S., Thota, A. Bionic intrafascicular interfaces for recording and stimulating peripheral nerve fibers. Bioelectronics in Medicine. 1 (1), 55-69 (2018).
- Micera, S., Navarro, X., Yoshida, K. Interfacing With the Peripheral Nervous System to Develop Innovative Neuroprostheses. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 17 (5), 417-419 (2009).
- Stieglitz, T., Schuettler, M., Schneider, A., Valderrama, E., Navarro, X. Noninvasive measurement of torque development in the rat foot: measurement setup and results from stimulation of the sciatic nerve with polyimide-based cuff electrodes. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 11 (4), 427-437 (2003).
- Polasek, K. H., Hoyen, H. A., Keith, M. W., Tyler, D. J. Human nerve stimulation thresholds and selectivity using a multi-contact nerve cuff electrode. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering. 15 (1), 76-82 (2007).
- Nielson, K. D., Watts, C., Clark, W. K. Peripheral nerve injury from implantation of chronic stimulating electrodes for pain control. Surgical Neurology. 5 (1), 51-53 (1976).
- Waters, R. L., McNeal, D. R., Faloon, W., Clifford, B. Functional electrical stimulation of the peroneal nerve for hemiplegia. Long-term clinical follow-up. Journal of Bone and Joint Surgery. 67 (5), 792-793 (1985).
- Larsen, J. O., Thomsen, M., Haugland, M., Sinkjaer, T. Degeneration and regeneration in rabbit peripheral nerve with long-term nerve cuff electrode implant: a stereological study of myelinated and unmyelinated axons. Acta Neuropathologica. 96 (4), 365-378 (1998).
- Krarup, C., Loeb, G. E., Pezeshkpour, G. H. Conduction studies in peripheral cat nerve using implanted electrodes: III. The effects of prolonged constriction on the distal nerve segment. Muscle Nerve. 12 (11), 915-928 (1989).
- Micera, S., Navarro, X. Bidirectional interfaces with the peripheral nervous system. International Review of Neurobiology. 86, 23-38 (2009).
- Urbanchek, M. G., et al. Microscale Electrode Implantation during Nerve Repair: Effects on Nerve Morphology, Electromyography, and Recovery of Muscle Contractile Function. Plastic and Reconstructive Surgery. 128 (4), 270e-278e (2011).
- Yoshida, K., Horch, K. Selective stimulation of peripheral nerve fibers using dual intrafascicular electrodes. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 40 (5), 492-494 (1993).
- Branner, A., Stein, R. B., Normann, R. A. Selective stimulation of cat sciatic nerve using an array of varying length microelectrodes. Journal of Neurophysiology. 85 (4), 1585-1594 (2001).
- Zheng, X. J., Zhang, J., Chen, T., Chen, Z. Longitudinally implanted intrascicular electrodes for stimulating and recording fascicular physioelectrical signals in the sciatic nerve of rabbits. Microsurgery. 23, 268-273 (2003).
- del Valle, J., Navarro, X. Interfaces with the peripheral nerve for the control of neuroprostheses. International Review of Neurobiology. 109, 63-83 (2013).
- Stiller, A. M., et al. A Meta-Analysis of Intracortical Device Stiffness and Its Correlation with Histological Outcomes. Micromachines. 9 (9), 443 (2018).
- Hanson, T., Diaz-Botia, C., Kharazia, V., Maharbiz, M., Sabes, P. The “sewing machine” for minimally invasive neural recording. bioRxiv. , (2019).
- Yang, X., et al. Bioinspired neuron-like electronics. Nature Materials. 18, 510-517 (2019).
- Irwin, Z. T., et al. Chronic recording of hand prosthesis control signals via a regenerative peripheral nerve interface in a rhesus macaque. Journal of Neural Engineering. 13 (4), 046007 (2016).
- Kubiak, C. A., et al. Abstract 24: Successful Control of Virtual and Robotic Hands using Neuroprosthetic Signals from Regenerative Peripheral Nerve Interfaces in a Human Subject. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. 6 (4), 19-20 (2018).
- Sando, I. C., et al. Dermal-Based Peripheral Nerve Interface for Transduction of Sensory Feedback. Plastic and Reconstructive Surgery. 136 (4 Suppl), 19-20 (2015).
- Kubiak, C. A., et al. Abstract 36: Viability and Signal Transduction with the Composite Regenerative Peripheral Nerve Interface (C-RPNI). Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. 7 (4), 26-27 (2019).
- Kubiak, C. A., et al. Abstract QS18: Neural Signal Transduction with the Muscle Cuff Regenerative Peripheral Nerve Interface. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. 7 (4 Suppl), 114 (2019).
- Woo, S. L., et al. Utilizing nonvascularized partial skeletal muscle grafts in peripheral nerve interfaces for prosthetic control. Journal of the American College of Surgeons. 219 (4), e136-e137 (2014).
- Sporel-Özakat, R. E., Edwards, P. M., Hepgul, K. T., Savas, A., Gispen, W. H. A simple method for reducing autotomy in rats after peripheral nerve lesions. Journal of Neuroscience Methods. 36 (2-3), 263-265 (1991).
- Carr, M. M., Best, T. J., Mackinnon, S. E., Evans, P. J. Strain differences in autotomy in rats undergoing sciatic nerve transection or repair. Annals of Plastic Surgery. 28 (6), 538-544 (1992).
