Chemistry
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Festphasen-Synthese von [4,4] Spirocyclic Oximes
Chapters
Summary February 6th, 2019
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Hier präsentieren wir ein Protokoll, um eine effiziente Methode zur Synthese von Spirocyclic Heterozyklen zu demonstrieren. Die fünf-Stufen-Prozess nutzt Festphasen-Synthese und regenerierende Michael Linker Strategien. In der Regel schwer zu synthetisieren, präsentieren wir eine anpassbare Methode zur Synthese von Spirocyclic Molekülen sonst unzugängliche mit anderen modernen Ansätzen.
Transcript
Diese festphasige organische synthetische Technik kann Anwendungen beim Aufbau einer kombinatorischen Bibliothek finden, während die Synthese von het spirozyklischen Heterozyklen, die auf Anti-Krebs-Aktivitäten mit Bioassays getestet werden können. Obwohl diese Methode für die Synthese von spirozyklischen Verbindungen verwendet werden kann, Kann es auch auf andere kleine Moleküle angewendet werden, wie Isoxazolline und Isoxazole. Um mit der Synthese zu beginnen, fügen Sie zu einem 25 Millileter Festphasen-Reaktionsgefäß ein Gramm REM-Harz, 20 Millileter Dimethylformamid und 2,4 Milliliter Furfurylamin hinzu.
Das Gefäß kappen und 24 Stunden lang auf einem Shaker bei Raumtemperatur aufbringen, um das Harz mit Furfurylamin zu beladen. Dann das Furfurylamin tragendes Harz abtropfen lassen und etwa drei Minuten in fünf Milliliter DMF aufregen, um es zu waschen. Danach waschen Sie das Harz viermal, abwechselnd zwischen fünf Milliliter n. Dichlormethan, um das Harz anzuschwellen, und fünf Milliliter Methanol, um das Harz zu verankleben.
Dann das Harz gründlich mit Druckluft trocknen, was in der Regel etwa 30 Minuten dauert. Als nächstes, in einer gut belüfteten Dunstabzugshaube, fügen Sie 1,48 Milliliter Triethylamin, 10 Milliliter wasserfreies Toluen und 637 Gramm Beta-Nitrostyrol in das trockene Furfurylamin-haltige Harz. Fügen Sie dem Reaktionsgemisch einen Milliliter Trimethylsilylchlorid hinzu.
Und lassen Sie das Gefäß offen, bis das Gemisch die Freisetzung von Hydrochloridgas beendet hat. Dann das Gefäß kappen und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, um das Isoxazol-Zwischenprodukt zu bilden. Danach fünf Milliliter Methanol hinzufügen, um die Reaktion zu löschen.
Schütteln Sie die Mischung für drei Minuten, und lassen Sie es dann für zwei Minuten einweichen. Dann das Harz abtropfen lassen und viermal waschen, abwechselnd zwischen fünf Milliliter DCM und fünf Milliliter Methanol. Das gewaschene Harz gründlich mit Druckluft trocknen.
Als nächstes fügen Sie dem Trockenharz einen Milliliter wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu. Dann 1,24 Milliliter einer einmolaren Lösung von Tetra-n-Butylammoniummehlid in das THF geben und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden rühren, um den Isoxazol-Ring zu öffnen. Danach das Harz abseihen und mit fünf Milliliterthathat waschen, gefolgt von vier Waschungen im Wechsel zwischen fünf Milliliterd DCM und fünf Milliliterm Ethanol.
Trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft. Als nächstes fügen Sie dem Harz fünf Milliliter DMF hinzu, gefolgt von einem Milliliter Einbromokoctan. Rühren Sie die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur, um das quartäre Amin zu bilden.
Dann das Harz abtropfen lassen und mit fünf Millilitern DMF waschen. Waschen Sie das Harz noch viermal, wechseln d.H. zwischen DCM und Methanol und trocknen Sie es mit Druckluft. Als nächstes fügen Sie dem Trockenharz drei Milliliter DCM hinzu, gefolgt von 1,5 Millilitertee.
Rühren Sie die Mischung für 24 Stunden, um das spirozyklische Oxim aus der Polymerstütze zu spalten. Dann sammeln Sie das Rohprodukt in einer Durchstechflasche oder einem Kolben. Waschen Sie das Harz viermal, abwechselnd zwischen DCM und Methanol, und sammeln Sie die Wäsche in der Produktdurchstechflasche.
Entfernen Sie flüchtige Stoffe aus dem Produktgemisch auf einem Rotationsverdampfer. Dann trituieren Sie das Rohprodukt mit 5 Milliliter kochendem Methanol, und entfernen Sie die Flüssigkeit vorsichtig. Waschen Sie das Harz zweimal mit fünf Milliliter Portionen DCM und trocknen Sie es mit Druckluft zur Wiederverwendung in nachfolgenden Experimenten.
Spirozyklische Oxime mit verschiedenen Substituenten wurden mit ausgezeichneter Stereoselektivität synthetisiert. Die Gesamtrendite gibt einen durchschnittlichen Ertrag von 80 bis 88 % für jeden synthetischen Schritt an. Der Reaktionsfortschritt durch die Isoxazol-Ringöffnung kann durch IR-Spektroskopie überwacht werden.
Im Allgemeinen kämpfen Personen, die neu bei dieser Methode sind, mit der Auswahl des geeigneten Polymer-Unterstützungs-Linkers. Es ist wichtig, dass der Linker während der Synthese für alle Reaktionsbedingungen robust ist. Denken Sie beim Versuch dieses Verfahrens daran, das Harz vor dem nächsten Reaktionsschritt zu waschen und zu trocknen.
Reste reagenzien aus dem vorherigen Schritt erschweren die Gesamtsynthese und beeinflussen die Ausbeute und Reinheit des spirozyklischen Produkts.
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