Phänotypisierung Maus Lungenfunktion

Biology

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Limjunyawong, N., Fallica, J., Ramakrishnan, A., Datta, K., Gabrielson, M., Horton, M., Mitzner, W. Phenotyping Mouse Pulmonary Function In Vivo with the Lung Diffusing Capacity. J. Vis. Exp. (95), e52216, doi:10.3791/52216 (2015).

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Abstract

Die Maus ist nun der primäre Tier zur Behandlung einer Vielzahl von Lungenkrankheiten zu modellieren. Um die Mechanismen, die solche Krankheiten zugrunde liegen, zu untersuchen, werden phänotypische Methoden benötigt, die pathologischen Veränderungen zu quantifizieren kann. Ferner, um eine Translations relevant Mausmodelle, sollten solche Messungen Tests, die leicht in Menschen und Mäusen durchgeführt werden kann. Leider ist in der vorliegenden Literatur einige phänotypische Messungen der Lungenfunktion haben die direkte Anwendung auf den Menschen. Eine Ausnahme ist die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, das eine Messung, die routinemäßig in Menschen durchgeführt wird, ist. In diesem Bericht beschreiben wir ein Mittel, um schnell und einfach zu messen, diese Streukapazitäten bei Mäusen. Das Verfahren beinhaltet einen kurzen Lungeninflation mit Spürgase in anästhesierten Maus, gefolgt von einer 1-minütigen Gasanalysezeit. Wir haben die Fähigkeit dieses Verfahrens, mehrere Lungenerkrankungen, einschließlich Emphysem, Fibrose, akuter Lungenverletzung und Influenza und detektieren getestetPilz-Infektionen der Lunge, sowie die Überwachung Lungenreifung bei jungen Welpen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Abnahme in allen Lungenerkrankungen, wie auch eine Erhöhung der Streukapazität bei Lungenreifung. Diese Messung der Lungendiffusionskapazität liefert somit eine Lungenfunktion, die eine breite Anwendung mit seiner Fähigkeit, phänotypische Strukturänderungen mit den meisten der vorhandenen pathologischen Lungen Modelle erfassen hat.

Introduction

Die Maus ist nun der primäre Tier zur Behandlung einer Vielzahl von Lungenkrankheiten zu modellieren. Um die Mechanismen, die solche Krankheiten zugrunde liegen zu untersuchen, werden phänotypische Methoden benötigt, die es zu quantifizieren, können die pathologischen Veränderungen. Obwohl es viele Studien an Mäusen, wo Belüftungsmechanik gemessen werden, sind diese Messungen in der Regel nicht mit den Standarduntersuchungen zur Lungenfunktions normalerweise beim Menschen durchgeführt. Dies ist bedauerlich, da die Fähigkeit, gleichwertige Messungen bei Mäusen und menschlichen Probanden durchführen kann die Umsetzung der Ergebnisse in Mausmodellen für die menschliche Krankheit ermöglichen.

Eine der häufigsten und leicht vorgenommen Messungen am Menschen ist die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) 1,2, aber diese Messung ist nur selten in Maus-Modellen geschehen. In diesen Studien, bei denen es wurde berichtet, 3-7, gab es keine Folgestudien, zum Teil, weil die Verfahren oft umständlich oder require komplexen Anlagen. Ein anderer Ansatz ist es, eine CO Rückatemmethode in einem stabilen Zustand System, das den Vorteil, dass sie in der Lage, CO-Diffusion in der bewussten Mäusen messen verfügt. Dieses Verfahren ist jedoch sehr aufwendig, und die Ergebnisse können mit dem Niveau der der Maus die Belüftung sowie O 2 und CO 2 -Konzentrationen 8,9 variieren. Diese Schwierigkeiten scheinen routinemäßige Anwendung von Diffusionskapazität der Lunge Pathologie bei Mäusen erkennen ausgeschlossen haben, trotz seiner mehrere Vorteile.

Um die Probleme mit der Messung der Diffusionskapazität in Mäusen zu umgehen, Details der ein einfaches Mittel, um es in Mäusen gemessen wurden kürzlich berichtet 10. Das Verfahren schließt das schwierige Problem der Probenahme unberührten Alveolargas durch schnelles Abtasten eines Volumens gleich der gesamten Inspirationsgas. Dieses Verfahren führt zu einer sehr reproduzierbare Messung, der sogenannten Diffusionsfaktor für Kohlenmonoxid (DFCO), die empfindlich gegenüber einer Vielzahl von pathologic Veränderungen der Lunge Phänotyp. Die DFCO errechnet sich somit 1 - (CO 9 / CO c) / (Ne 9 / Ne c), wo die c und 9 Indices beziehen sich auf Konzentrationen der Kalibrierungsgase eingespritzt und die Gase nach einer 9 sec Atemanhaltezeit beseitigt, jeweils. DFCO ist eine dimensionslose Größe, die zwischen 0 und 1 variiert, wobei 1 reflektiert vollständige Aufnahme aller CO und 0 reflektierenden keine CO-Aufnahme.

In diesem Vortrag zeigen wir, wie man diese Diffusionskapazität Messung durchzuführen, und wie sie verwendet werden, um Veränderungen in fast allen der vorhandenen Maus Lungenkrankheit Modelle, einschließlich Emphysem, Fibrose, akuter Lungenverletzung und Virus- und Pilzinfektionen zu dokumentieren.

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Protocol

HINWEIS: Alle Tier Protokolle wurden von der Johns Hopkins University Animal Care und Verwenden Committee genehmigt.

1. Vorbereitung der Tiere

  1. Bereiten Sie 6 C57BL / 6-Kontrollmäuse für die DFCO Messung von betäuben sie mit Ketamin und Xylazin wie in Schritt 2.3 unten beschrieben.
  2. Bereiten alle anderen Mäuse mit den in Tabelle 1 gezeigten verschiedenen Lungenerkrankungen durch Verwendung des gleichen Verfahrens wie für die Kontrollen. Spezifische Details benötigt, um jedes dieser Modelle zu etablieren sind in den entsprechenden Referenzen gefunden. Die Kontrollmäuse und die in den anderen pathologischen Kohorten alle 6-12 Wochen alt.

2. Messung der Diffusion Faktor für Kohlenmonoxid (DFCO)

  1. Einrichten des Gaschromatographen Modul mit der Maschine zugeführt, um Peaks für Stickstoff, Sauerstoff, Neon und Kohlenmonoxid zu messen. Für diese Anwendung verwenden nur die Neon und CO-Daten.
    HINWEIS: Dieses Gerät verwendet eine molekulare sIEVE Säule mit Helium als Trägergas mit einem 12,00 um Film, 320,00 & mgr; m-ID und 10 m Länge. Der Chromatograph Säule mit einem Volumen von 0,8 ml, aber wir 2 ml ausreichende Lichtung der Verbindungsschlauch mit der Probe zu gewährleisten.
  2. Zu Beginn eines jeden Versuches Tag, vor der Durchführung von Messungen von Proben, die von Mäusen, einen 2 ml Probe direkt aus einem Gasgemisch enthaltenden Beutel ungefähr 0,5% Ne, 0,5% CO, Rest Luft, und diese Probe zu kalibrieren Gaschromatograph.
  3. Anesthetize Mäuse mit Ketamin (90 mg / kg) und Xylazin (15 mg / kg), und bestätigen Narkose durch das Fehlen von Rückbewegung. Bewerben Tier Salbe auf die Augen bis zur Trockenheit zu verhindern. Tracheostomize die Mäuse mit einer Stichnadelkanüle (18 G bei Erwachsenen bzw. 20 G bei sehr jungen Mäuse).
    HINWEIS: Die DFCO wird in weniger als 10 min nach der Narkose beendet und vor jeder mechanischen Ventilation oder andere Verfahren.
  4. Bei Mäusen mehr als 6 Wochen alt, mit einem 3-ml-Spritze to zurückzuziehen 0,8 ml Gas aus dem Gasgemisch Beutel. Verbinden Sie die Spritze mit der Trachealkanüle und schnell aufblasen die Lunge. Mit Hilfe eines Metronoms, zählen 9 sec, und dann schnell ziehen Sie die 0,8 ml (ausgeatmete Luft).
  5. Verdünnen Sie diese zurückgezogen 0,8 ml ausgeatmete Luft auf 2 ml mit Raumluft, lassen Sie es für mindestens 15 Sekunden Ruhe. Dann injizieren die gesamte Probe in den Gaschromatographen für die Analyse.
  6. Bei der Analyse dieses ersten DFCO Probe, pumpen Sie die Mauslunge mit einem zweiten 0,8 ml aus dem Gasgemisch Tasche, und dann verarbeiten dieses Beispiel identisch mit der ersten Probe. Der Mittelwert der beiden Messungen DFCO.
    HINWEIS: Für die Messung in Mäusen im Alter von 2 Wochen alt, mit einem Volumen von 0,4 ml, 0,8 ml, da ist das umfangreiche Messungen in Lungen von sehr jungen Mäusen zu machen. Es ist besser, das 0,8 ml Volumen für Mäuse älter als 6 Wochen verwendet, und dass, wenn der 0,4-ml-Volumen bei einigen Mäusen benötigt wird, es wird durchgehend für alle Mäuse der Kohorten untersucht werden.
  7. Berechnen DFCOB. 1 - (CO 9 / CO c) / (Ne 9 / Ne c), wobei c und 9 Indices beziehen sich auf Konzentrationen der Kalibrierungsgase eingespritzt und die Gase nach einer 9 sec Atemanhaltezeit entfernt sind.
  8. Analyse und den Vergleich Unterschiede mit einem one-way ANOVA und die Bedeutung Ebene mit Tukey-Korrektur für Mehrfachvergleiche in allen Kohorten-Mäusen. Betrachten p <0,05 als signifikant Wert.
    HINWEIS: Alle hier verwendeten Mäuse waren Teil der experimentellen Studien mit mehreren aufeinander folgenden Messungen der Lungenventilation, Mechanik, Lungenspülung oder Histologie, der hier nicht ausgewiesen werden. Da zusätzlich das Verfahren ist das gleiche in allen experimentellen Modellen, wie oben bei den Kontrollmäusen durchgeführt wurde, werden nur die Ergebnisse von den verschiedenen pathologischen Modellen vorgestellt. Weitere Informationen zu diesen Modellen wird in der zusätzlichen Tabelle dargestellt.
  9. Euthanize die Tiere durch tiefe anesthetic Überdosierung durch Genickbruch folgte oder Enthauptung. Wo nötig, entfernen Sie die Lungenzellen und / oder Geweben von den toten Mäusen für die weitere biologische oder histologische Verarbeitung und Analyse.

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Representative Results

Abbildung 1 zeigt die DFCO Messungen von den erwachsenen Mäusen in den Gruppen A, B, C, D, E und F. Es wurden signifikante Abnahmen sowohl mit den Aspergillus und Influenza-Infektionen, sowie eine signifikante Abnahme in der fibrotischen, Emphysem, akute Lungenschädigung Modelle. Abbildung 2 zeigt die Gruppe G entwicklungsbedingten Veränderungen in DFCO im Laufe der Zeit als die Mäuse im Alter von 2-6 Wochen. Es gab eine kleine, aber signifikante Zunahme mit Lungenentwicklung in dieser Zeit natürlich. Der Effekt der Verwendung einer kleineren Aufblasvolumen war auch ziemlich offensichtlich an der 6-Wochen-Zeitpunkt. Es gab eine Tendenz für die Weibchen, eine etwas höhere DFCO haben, aber das war auf dem 5-Wochen-Zeitpunkt von Bedeutung.

Gruppe Pathologie oder Zustand Kommentare
A C57BL / 6 steuert (8-10 Wochen), n = 6 Gesunde Mäuse </ Td>
B C57BL / 6-Mäusen, denen 25 TCID50 von Influenza-A-Virus (PR8), intranasal, n = 10 Influenza-Modell, studierte 6 und 8 Tage nach der Infektion
C C57BL / 6-Mäuse, die 5,4 U Pankreaselastase intratracheal, n = 6 Emphysem-Modell 10,13 studierte 21 Tage nach Elastase Herausforderung
D C57BL / 6-Mäuse, denen Bleomycin 0,05 U intratracheal, n = 6 Fibrosis Modell 14 untersuchten 14 Tage nach Bleomycin Herausforderung
E CFTR null Kontrollen und Patienten mit Aerosol-Inhalation von Aspergillus fumigatus (Stamm AF293) infiziert, n = 6 Pilzinfektion Modell 11,17 studierte 12 Tage nach der Pilzinfektion
F C57BL / 6-Mäuse, die 3 & mgr; g / g BW LPS (Escherichia coli) intratracheal, n = 6 Acute Lung Injury (ALI) Modell 15 untersuchtan den Tagen 1 und 4 nach der LPS-Insult
G C57BL / 6 männlichen Mäusen bei 2 bis 6 Wochen alt, n = 5 in jeder Alters Lung Entwicklungsmodell

Tabelle 1: Auflistung der verschiedenen Mausmodellen, wo die DFCO gemessen.

Figur 1
Fig. 1: Messung von DFCO im Steuer C57BL / 6-Mäuse (Gruppe A) und in jeder der 5 verschiedenen pathologischen Modellen Gezeigt sind Ergebnisse 6 und 8 Tage nach der Influenza PR8 (Gruppe B), 21 Tage nach der intratrachealen Elastase (Group C) 14 Tage nach der intratrachealen Bleomycin (Gruppe D), 12 Tage nach der Infektion in den Aspergillus-CFTR-null-Mäuse (Gruppe E), und 1 und 4 Tage nach der LPS-Instillation (Gruppe F). Der * zeigt P <0,01 vs. Kontrolle, die # zeigt an, p <0,01 zwischen 6 und8 Tage Influenza-Mäuse und die 1 und 4 Tage LPS-Mäuse und die + zeigt an, p <0,05 vs. Kontrolle.

Abbildung 2
Figur 2: Messung der DFCO in männliche C57BL / 6 Mäuse von 2 bis 6 Wochen (Gruppe G) Die Messungen wurden bei allen Mäusen, die mit einem Inflationsvolumen von 0,4 ml aufgefüllt und in den 6 Wochen alten Mäusen eine zweite Messung war. mit 0,8 ml hergestellt. Mit 0,4 ml Volumen gab signifikante Anstiege in DFCO zwischen 2 Wochen männlichen und die bei 4, 5 und 6 Wochen (P <0,05).

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Discussion

In der vorliegenden Arbeit, definiert man eine neue Metrik, um die Gasaustauschfähigkeit der Mauslunge quantifizieren. Diese Metrik ist analog zu der Streukapazität eines gemeinsamen klinischen Messungen, die die primäre Funktion der Lunge misst, das heißt, seine Fähigkeit, den Gasaustausch. Die Diffusionskapazität ist die einzige Lungenfunktionsmessung, die leicht und schnell sowohl in Mäusen und Menschen durchgeführt werden können. Für den Nachweis von Lungenerkrankung bei Mäusen ist ein Hauptziel, um Lungenfunktionsveränderungen zwischen Kontroll- und Versuchs Kohorten zu quantifizieren. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir festgelegt und verwendet die DFCO seiner Fähigkeit quanitfying phänotypische Veränderungen in den meisten der gängigsten Modelle der Lungenerkrankung bei Mäusen, einschließlich funktionale Änderungen mit Lungenentwicklung zeigen, haben.

Eine Annahme, die sich aus der Annäherung, die die DFCO Messung in Mäusen erleichtert ist, dass die Wirkung von ungemischten Inspirationsgas in der anatomischen und Geräte Totraum ignverknüpft. Wie jedoch zuvor beschrieben, 10 ist die Verwendung von 0,8 ml Aufblasvolumen stellt eine kleine, aber konsistente Fehler in allen Messungen. Die Grße dieser Fehler ist eine Funktion der relativen Größen der Inflation und Totraumvolumen. Im vorliegenden Ansatz, wird dieser Fehler durch die Beseitigung der toten Raum in Hähne oder T-Stücke minimiert und wie im Video gezeigt wird, verwendet einfach den Fingerspitzen, um die Spritze zu versiegeln und zu erleichtern Gastransfer. Dieses Verfahren führt zu einer hohen Reproduzierbarkeit zwischen den Messungen. Der Effekt der kleineren Aufblasvolumen im jungen Mäusen erforderlich ist klar in den 6 Wochen alten Mäusen in Figur 2, wobei die anfängliche 0,4 ml Test wurde sofort mit einer 0,8 ml-Test in jeder Maus folgt gezeigt ist. Mit 0,8 ml der DFCO Wert in dem Bereich für C57BL / 6-Mäuse in den anderen Gruppen war, aber die Messung mit 0,4 ml ist durchweg kleiner. Dies ist ein direkter Ausdruck der Tatsache, daß mit dem kleineren Volumen der recovered 9 Sek Probe hat einen größeren Bruchteil der Totraumluft, das nur aus den Steuergaskonzentrationen. Diese Tatsache zeigt sich in einer geringeren fraktionierte Änderung der CO-Konzentration, die es näher bringt die Veränderung der Ne Konzentration. Mit einem erhöhten Verhältnis von CO / Ne, die berechnete DFCO (1 - das Verhältnis) ist somit kleiner.

In vielen Modellen der Lungenpathologie in Figur 1 gezeigt, gab es in DFCO beobachtete signifikante Abnahmen. Allerdings gibt es verschiedene Gründe, warum die DFCO sinkt in diesen verschiedenen Modellen. In Fibrose durch die einzelne Dosis von Bleomycin verursacht es eine Entzündung und eine Verdickung der Diffusionsbarriere, die zu einer Verringerung der Diffusionskapazität 16 führt. Beim Emphysem, gibt es einen Verlust an Oberfläche wirkt direkt sowohl die Oberfläche für die Diffusion und das Blutvolumen in den Kapillaren, die in den Wänden zerstört worden war verringern. Keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu den elastase werden hier vorgestellt, aber unveröffentlichte Daten zeigt eine gute Korrelation der DFCO mit dem Niveau der emphysematösen Schäden. Mit dem Influenza-Infektion, reduziert es Diffusionskapazität wahrscheinlich als Folge sowohl einer Verdickung der Diffusionsbarriere und einer Zunahme der konsolidierten unbelüfteten Bereichen der Lunge. Im PR8 influenza Modell hier verwendeten diese Laufe der Zeit verschlechtert (wie im weiteren signifikanten Abnahme DFCO an Tag 8 reflektiert wird), und die Mäuse sterben im allgemeinen bei etwa Tag 10. In der CFTR-null-Mäusen gab es einen kleineren DFCO Ausgangswert aber diese Mäuse auf einem gemischten genetischen Hintergrund 17 hergestellt, so kann es zu Strukturunterschiede mit den C57BL6 steuert. Doch die Aspergillus-Infektion verursacht eine erhebliche signifikante Abnahme der DFCO und Gründe für diesen Rückgang mit der Pilzinfektion sind wahrscheinlich ähnlich wie mit dem Influenza. Die LPS Ergebnisse bei akuten Entzündungen, die bewirkt, dass eine signifikant verminderte DFCO, wahrscheinlich aus ödematöse Verdickung der diffusion Barriere und unbelüfteten Bereichen der Lungen mit Flüssigkeit gefüllt. Mit einer Dosis von LPS verwendet wird, ist die Abnahme der DFCO größten an Tag 4 oder 5 und stellt wieder die Kontrolle am Tag 10 dann (Daten nicht gezeigt).

Für die Analyse von Veränderungen in DFCO mit Lungenwachstum bei jungen Mäusen, die 0,4 ml Aufblasvolumen erlaubt eindeutig reproduzierbare Messungen, und war in der Lage, um einen langsamen Anstieg der Diffusionskapazität als die Lungenreife erreicht Erwachsenen (Figur 2) zeigen. Der Effekt der Verwendung einer kleineren 0,4 ml Aufblasvolumen der Verringerung der berechneten DFCO ist auch das, was erwartet wurde, sondern die größer 0,8 ml Volumen kann nicht in die kleineren Mäusen verwendet werden. Doch ändert sich mit der Entwicklung oder der Pathologie sollte noch reproduzierbar auch bei 0,4 ml Volumen nachweisbar sein.

Zusammenfassend, das Video und zugehörigen Manuskript gezeigt, wie eine funktionelle Messung bei Mäusen, ähnlich wie bei Menschen gemessen werden, zu erzielen. Die Metrik gibt die einebarkeit der Lunge, um Gas mit einer Vielzahl von Lungen strukturellen Veränderungen am häufigsten studierte Pathologien verursacht auszutauschen. Diese Diffusionsfaktor für Kohlenmonoxid (DFCO) ist sehr gut reproduzierbar und empfindlich genug, um funktionelle und strukturelle Veränderungen bei den meisten experimentell induzierten Erkrankungen bei jungen oder alten Mäusen zu erkennen. Die Tatsache, dass es direkt analog zu ähnlichen Messungen im Menschen, um Lungenkrankheiten zu beurteilen hergestellt ist, macht es eine einfache Möglichkeit, eine sehr wichtige Kennzahl auf Mauslungenpathologien phenytype erhalten.

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Disclosures

Interessenkonflikte, und nichts zu offenbaren.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Gas Chromatograph Inficon Micro GC Model 3000A Agilent makes a comparable model
18 G Luer stub needle Becton Dickenson Several other possible vendors
3 ml plastic syringe Becton Dickenson Several other possible vendors
Polypropylene gas sample bags SKC 1 or 2 L capacity works well Other gas tight bags will work well
Gas tank, 0.3% Ne, 0.3% CO, balance air; (size ME) Airgas, Inc Z04 NI785ME3012 This is the standard mixture used for DLCO in humans
25 TCID50/mouse of influenza virus A/PR8 diluted in phosphate buffered saline.
Porcine pancreatic elastase Elastin Products, Owensville, MO 5.4 U
Bleomycin APP Pharmaceuticals, Schaumburg, IL 0.25 U
Escherichia coli LPS Sigma L2880 3 μg/g body weight; O55:B5
Aspergillus fumigatus (isolate Af293) conidia were collected from mature colonies grown on potato dextrose agar.

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References

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