סינתזה יעילה של בנזינים במים באמצעות פרסולפט-מקודם בנזיל של α, β-תרכובות בלתי רוויות ואלקילנס

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

מדווח על הβ-מתכת נטולת-מתכות ללא התפגות של α, תרכובות בלתי רוויות ואלקינים במים לקראת סינתזה של benzenes בלתי-מאורגנת חסר תקדים.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Efficient Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Persulfate-promoted Benzannulation of α,β-Unsaturated Compounds and Alkynes. J. Vis. Exp. (154), e60767, doi:10.3791/60767 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

תגובות בנזיל מייצגים פרוטוקול יעיל כדי להפוך אבני בניין acyclic לתוך שלדי מבנה מבנית בנזן. למרות הגישות הקלאסיות והאחרונות לעבר הפונקציונטים, בשיטות המים ללא מתכת, נשאר אתגר ומייצג הזדמנות להרחיב עוד יותר את ערכת הכלים המשמשים לסנתז תרכובות בנזין פוליתחליפי. פרוטוקול זה מתאר התקנה ניסיונית פשוטה ומבצעית כדי לחקור את בנזיל של α, תרכובות β-בלתי רווי ו האלקילנס להרשות לעצמם בנזין בלתי מוגדר בלתי מתפקד בתשואות גבוהות. אמוניום פרסולפט הוא מגיב הבחירה ומביא יתרונות בולטים כיציבות וטיפול קל. יתרה מזאת, השימוש במים כממס והעדר מתכות מהקנות יותר הקיימות לשיטה. נוהל בדיקה שונה המונעת את השימוש בחומרי ייבוש גם מוסיף נוחות לפרוטוקול. טיהור המוצרים מבוצע תוך שימוש בתוספת של סיליקה. טווח מצע מוגבל כעת לטרמינל האלגיים והα, β-בלתי רווי תרכובות אליפטיות.

Introduction

בנטיות פונקציונליזציה הן ללא ספק המועסקים הנפוצים ביותר בכימיה אורגנית1,2. הם מצאו בזרם המרכזי של תרופות, מוצרים טבעיים וחומרים אורגניים פונקציונליים. גישות רבת עוצמה דווחו עבור בניית נגזרים בנזן פוליתחליפי וביניהם, שיטות מבוססות כמו החלפת הנוקלאופילית או electrophilic התחליף הטוב3, התגובות צולבות צימוד4 ובימוי מתכת5 הם גישות נפוצות. אף על פי כן, היישום הנרחב של אסטרטגיות אלה עשוי להיות הקשה על ידי היקף מצע מוגבל, תגובת יתר ובעיות רגיוסלקטיביות.

תגובות מחזוריות דו-מושביים מייצגות חלופה אטרקטיבית מאוד לשיטות הקלאסיות לבנייה מהירה של הפונקציונניזציה באופן אטום-כלכלי6,7,8. במסגרת זו, התגובות בנזיל מייצגים פרוטוקול מתאים כדי להפוך ביעילות אבני בניין לתוך שלדי בנזין יקרי ערך. מחלקה זו של התגובה היא מתודולוגיה רב-תכליתית הכוללת מגוון רחב של מוצרים ההאכלה כימיים, מנגנונים ותנאים ניסיוניים9,10,11.

מטרת המחקר שלנו היא לפתח פרוטוקול פשוט ומעשי לתגובת בנזיל כדי ליצור בנזין הפונקציונליות חסר תקדים. לקראת המטרה הזאת, יצאנו לחקור מתכת נטולת מתכות, פרסולפט מתווכת בתוך מים העסקת ההאכלה הכימית זול (α, תרכובות β-בלתי רווי ו האלקילנס).

ניתן לציין מספר יתרונות בנוגע לשיטות שדווחו בספרות. העתקות ללא מתכת יש את כל התכונות הדרושות כדי לענות על הדרישה של פיתוח בר קיימא. רק כדי להזכיר מעטים, אין צורך הסרה יקרה ומאתגרת של כמויות מתכת מעקב מן המוצרים הרצויים; התגובות רגישות פחות חמצן ולחות עושה את המניפולציה שלה קל יותר את התהליך הכולל הוא בדרך כלל פחות יקר12. מלחי persulfate יציבים, קל לטפל וליצור רק סולפט כתוצר לוואי, ובכך להוסיף מומנטום ליוזמת הכימיה הירוקה כדי למזער את זיהום הפסולת13. המים נחשבים לממס ירוק מתאים לתגובות אורגניות: הוא לא רעיל, לא דליק, יש ריח נמוך מאוד והוא זמין במחיר נמוך. אפילו תרכובות אורגניות ממוסיסים במים יכולים להיות מועסקים באמצעות "על המים"14 שתלים מימית ופרוטוקולים סינתטיים אלה משיגים תשומת לב גוברת במהלך השנים.

תנאי התגובה שלנו אופטימיזציה בדיקה פשוטה/הליך טיהור לספק גישה למספר טבעות בנזין פונקציונליזציה המציעים שפע של הזדמנויות לפונקציונליזציה נוספת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

התראה: התייעץ עם גליונות נתונים של בטיחות חומרים (MSDS) לפני השימוש בכימיקלים בהליך זה. השימוש בציוד הגנה אישי מתאים (PPE), כולל משקפיים בטיחות, מעיל מעבדה, וכפפות מניטריל כמו ריאגנטים וממיסים מספר רעילים, מאכל, או דליק. מבצעים את כל התגובות בתוך מכסה המנוע. נוזלים המשמשים בפרוטוקול זה מועברים מיקרופיפטה.

1. תגובת בנזיל העסקת האלקילנס ו-α, β-תרכובות בלתי רוויות

  1. הוסיפו 2.0 מ ל של מים מזוקקים לצינור של 15 מ ל במבחנה (1 בקוטר ס מ) המכיל בר מהומה. ברציפות, להוסיף פנילאצטילן (220 μL, 2.00 ממול, 2.0 equiv.), 2-ציקלוקסנן-1-אחד (96.8 μL, 1.00 ממול, 1.0 equiv.) ו אמוניום פרסולפט (1.5 mL של פתרון טרי מימית המוכן 1.3 M, 2.00 mmol, 2 equiv.).
  2. כובע הצינור באמצעות מחיצת גומי ולהכניס מחט בו כדי למנוע הצטברות לחץ בסופו של דבר במהלך החימום.
  3. מניחים את הצינור בבלוק חימום אלומיניום על פלטה וחום אותו ב 85 ° c תחת ערבוב נמרץ (1150 rpm) עבור 8 h.
  4. כדי לבצע את ההתקדמות של התגובה, לקחת 50 μL-aliquot של בינוני התגובה ולהעביר אותו לבקבוקון 1.5 mL-חרוט. הוסף 50 μL של אתיל אצטט לבקבוקון וטלטל אותו. לאסוף את השכבה העליונה אורגני עם צינור נימי ולנתח אותו על ידי.
    הערה: התקדמות התגובה נבדק על ידי השוואת העלמות של α, β-בלתי רווי במקום מורכב למראה המוצר תחת אור UV (254 nm). הניתוח מבוצע עם צלחות זכוכית מצופות סיליקה ופיתח עם 92:8 hexanes/אתיל אצטט. Rf ערכי: פנילאצטילן = 0.68; 2-ציקלוקסאן -1-אחד = 0.23; מוצר 3e = 0.26.
    התראה: פנילאצטילן ו-2-ציקלוקסאן -1-אחד הם דליקים, רעילים בחריפות ומגירויים קלים. הפרסולפט אמוניום הוא מאכל ועלול לגרות את הקרומים הריריות.

2. בדיקה וטיהור מיצוי

  1. מגניב את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר ולהוסיף אתיל אצטט (1 מ ל) למבחנה הבדיקה. מערבבים את ההשעיה עבור ca. 1 דקות ולאחר מכן צנטריפוגה את ההשעיה ב 2,336 × g בטמפרטורת החדר עבור 1 דקות. להסיר את השכבה העליונה אורגני באמצעות הצינורות פסטר ולהעביר אותו בקבוקון התחתון עגול. חזור על שלב זה פעמיים.
    הערה: השלב הצנטריפוגה מונע את השימוש בחומרי ייבוש ושובר בקלות כל תחליב לבסוף.
  2. רכזו את הפתרון תחת לחץ מופחת באמצעות מאייד רוטרי להשגת שמן גולמי.
  3. להוסיף 55 mL של תערובת של הקסנס/אתיל אצטט ביחס של 92:8 לתוך בקר המכיל 7.5 g של SiO2 (גודל הנקבוביות 60 Å, 35-70 יקרומטר גודל החלקיקים, עבור פלאש כרומטוגרפיה). מערבבים את הבקבוקון כדי לקבל שאיפה אחידה. העבר את המאתה לעמודה (40 מ"מ קוטר פנימי) וארוז את העמודה משחררי את הממס. במקרה הצורך, שוב להסיר בועות כלשהן מהשלב הנייח.
  4. לפזר את הנפט הגולמי בכמות מינימלית של אצטט אתיל, ולאחר מכן להעביר את הפתרון הזה לטור. באמצעות אותו 55 mL של תערובת 92:8 הקסנס/אתיל אצטט, elute את החומר, איסוף הקולחים הטור בצינורות הבדיקה ולאחר מכן על ידי ובלבד כדי להשיג את המוצר הטהור הרצוי.
  5. לרכז את הפתרון תחת לחץ מופחת על מאייד רוטרי ולהסיר את הוולאטילס הסופי תחת ואקום גבוה לפחות 1 h. לנתח מדגם של המוצר מטוהרים על ידי 1h ו 13ג Nmr באמצעות cdcl3.
    התראה: אתיל אצטט והקסאנס הם דליקים. האבקה של סיו2 היא מטרד נשימתי.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

בנזן פוליתחליפי (3b, איור 1) היה בודד כמו שמן חסר צבע (0.2741 g, 0.920 mmol, 92% תשואה) באמצעות הפרוטוקול שלנו. המבנה והטוהר ניתן להעריך ב 1H ו 13ג ' nmr ספקטרה הציג באיור 2 ואיור 3. פסגות לפרוטונים הארומטיים בטבעת הבנזין המרכזית (δ 8.37 ו δ 7.72 ppm) שימשו כאותות אבחוניים להיווצרות המוצר.

6, 8-diphenyl-3, 4-diהידרופסית2-1 (2H)-אחד (3b). Rf = 0.26 (92:8 hexanes/אתיל אצטט); 1H nmr (500 מגה-הרץ, כלורופורם-d): δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1h), 7.67 (Dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 2h), 7.49-7.37 (m, 8H), 2.89 (t, j = 6.02 Hz, 2H), 2.72 (ap t, j = 6.02 Hz, 2h), 2.09 (quint, j = 6.02 hz, 2h). 13ג nmr (125 מגה-הרץ, כלורופורם-d): δ 23.19, 28.01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 142.51, 198.60. Hrms m/z (ESI): calcd. עבור C22H19O [M + H]+ 299.1436, נמצאו 299.1420.

כמה טבעות בנזין polysubstituted הוכנו בתשואות גבוהות באמצעות הפרוטוקול שלנו (איור 1). 15 כל המוצרים נותחו על ידי 1H ו -13C nmr, כמו גם ברזולוציה גבוהה ספקטרומטר מסה (hrms) כדי לאפיין אותם במלואו.

ניתן להשתמש בניתוח GC כשיטה חלופית לזיהוי המוצרים; למרות שניתוח. כל המוצרים הם UV-פעיל וכתם בנוכחות של KMnO4 מימית הפתרון הבסיסי. תוספת של סיליקה הוא מספיק לטיהור של מוצרים.

תשואות אופטימליות הושגו בעת שימוש ביחס של 2:1 עבור האלגיים ו α, β-תרכובות בלתי רווי, בהתאמה; 2 equiv של אמוניום פרסולפט ו 85 ° c כמו טמפרטורת התגובה. בתהליך האופטימיזציה, התגובה בין פנילאצטילן 1a ו-fumaronitrile 2a נבחרה כתגובת מודל (שולחן 1). הגדלת כמות α, מתחם β-בלתי רווי הוביל לתוצאה נחותה (שולחן 1, כניסה 3). וריאציות של כמות (NH4)2S2O8 נבדקו ובכל תרחיש ירידה בייצור של 3a נצפתה (שולחן 1, ערכים 4 ו-5). שינוי טמפרטורת התגובה ל -25 ° c הביא לכיבוי מלא של הפעילות החוזרת (שולחן 1, כניסה 6). הגדלת טמפרטורת התגובה ל-95 ° c לא הגבירה את התשואה (שולחן 1, כניסה 7).

Figure 1
איור 1: הערכה כללית והיקף הטרנספורמציה. תנאים כלליים: 2 מ ל של מים, 1 (2.0 mmol), 2 (1.0 mmol), (NH4) S2O8 (2.0 ממול, פתרון מימית 1.3 M), 85 ° c, 8 h. תשואות של המוצרים הבודדים. מהווה שימוש 4.0 mmol (NH4) S2O8, 24 h זמן התגובה. דמות זו שונתה מתוך סוזה et al.15נא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 2
איור 2: 1H nmr של 3b. הספקטרום המתקבל CDCl3 ב 400 MHz. דמות זו שונתה מתוך סוזה ואח '15. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 3
איור 3: 13ג nmr של 3b. הספקטרום המתקבל CDCl3 ב 400 MHz. דמות זו שונתה מתוך סוזה ואח '15. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 4
איור 4: מנגנון התגובה המוצע. דמות זו שונתה מתוך סוזה ואח '15. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.

כניסה ל יחס 1a: 2a NH4S2O8 טמפרטורה תשואה(%)
Equiv (T, ° C)
1 1:1 2.0 85 69
2 2:1 2.0 85 90
3 1:2 2.0 85 65
4 2:1 1.0 85 56
מיכל 5 2:1 3.0 85 72
6 2:1 2.0 25 0
7 2:1 2.0 95 88
מהווה תנאים כלליים למיטוב: ברצף, 1.0 mL של מים, 1a (0.5 או 1.0 mmol), 2a (0.5 או 1.0 ממול), (NH4)2S2O8, 8 h. bתשואה של המוצר המבודד.

. שולחן 1 אופטימיזציה של תנאי התגובה. הטבלה הזאת שונתה מ-de סוזה ואח '15

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

השיטה שדווחה בזאת תוכננה להיות מלכודת ניסיונית פשוטה ומתונה לסינתזה של בנזיים בתוך המים15. בתנאים שלנו יכולנו להתבונן תשואות מצוינות עבור המוצרים באמצעות השימוש אמוניום פרסולפט. יש להשתמש בתמיסה טרייה המוכנה מימית; עם זאת, מוצק אמוניום פרסולפט יכול גם להיות מועסק ללא הפסד בתשואה. תשומת לב לטמפרטורה של מדיום התגובה היא חובה. עליה של 10 ° c מעבר לטמפרטורה המוטבת (85 ° c) היא בעלת השפעה מדלבית על התשואה (שולחן 1, כניסה 7)15. ניתן להגדיל את זמן התגובה ללא השפעה בולטת על התשואה. במהלך התגובה יש להכניס מחט למחיצה כדי להפיג את הלחץ בסופו של דבר בצינור.

שמנו לב כי התגובה הכרוכה הקשר עם אלקטרון עשיר האלקין 1-ethynyl-4-מתיונין בנזן היה איטי, ולכן החלטנו להשתמש 4 equiv. של אמוניום פרסולפט במהלך 24 h של זמן התגובה כדי להגיע תשואה נאותה (3d, איור 1).

בדיקה בפרוטוקול זה כרוכה צעד צנטריפוגה וצעד החילוץ באמצעות אצטט אתיל. השלב צנטריפוגה עושה את כל התהליך של בידוד הרבה יותר קל מאז הנוצרת אמולסיה בסופו של דבר יכול להישבר מיד. היא גם נמנעת מהשימוש בחומרי ייבוש כאשר הפרדת השלבים האורגניים והאורגנית מתרחשת בצורה יעילה יותר. בחרנו את אתיל אצטט עבור סיבות בר קיימא16; עם זאת, ממיסים נפוצים אחרים לחילוץ ניתן להשתמש גם כן.

לא הבחנו בשום מעשה מאתגר למוצרים; לכן, תקע של סיליקה היה מועסק עושה את כל התהליך יותר מבצעית ומושכת כלכלית. רוב המוצרים היו מטוהרים באמצעות 92:8 (הקסאנס/אתיל אצטט). (3d, איור 1) טוהר באמצעות 80:20 (הקסנס/אתיל אצטט) ו (3d, איור 1) טוהר באמצעות 90:10 (הקסאנס/אתיל אצטט).

פרוטוקול זה פשוט מספקת מערך של בנזין פונקציונליזציה טבעות בתשואות גבוהות; עם זאת, השיטה מוגבלת כעת האלגיים מסופים ו α, β-בלתי רווי תרכובות אליפטיות. 15 האלגיים הפנימיים לא הצליחו לספק את המוצרים הייעודיים. בתגובה העסקת 4-פנילאבל-3-yn-2-ol, הפחתה רשמית של הקשר המשולש התרחשה במהלך השינוי ובעוד דימתיל אבל-2-ynedioate נתן מוצר ציקלוטרימריזציה. הα הארומטית, β-בלתי רווי קטון 4-פנילאבל-3-en-2-אחד אכן נתן את המוצר אבל זה לא ספרבילי העסקת רק בתוספת של סיליקה. כפי שאנו כיוון להעסיק את הנמוך ביותר ככל האפשר של סיליקה וממיסים וכתוצאה מכך להקטין את E-factor17, אנו מדורגים מצע זה כתוצאה מוצלחת כדי לשמר את הקיימות של שינוי. כיום, אנו חוקרים שינויים בהליך כדי להגיע גם אלה מצעים.

לאחר מכן הצענו מנגנון תגובה אפשרי עבור ההמרה (איור 4, באמצעות פנילאצטילן ו מתיל ויניל קטון כמו מצעים מייצגים). פתרון מימית של (NH4)2S2O8 מתחת לחימום מייצרת הרדיקלי סולפט (איור 4, שלב I). רדיקלים כאלה נוטים להוסיף לפנילאצטילן לספק B ויריעות קיצוניות המגיעים מ-B (שלב II). מתיל ויניל קטון, משתתף רדיקלי B ויריעות בתגובה של 3 מרכיבים כדי לתת הרדיקלי C (שלב III). מחזוריות של C מספקת את הרדיקלי D (שלב IV). חיסול של התשואות הרדיקלי R אולפין E (שלב V) ובשם נוסף מאפשר היווצרות של המוצר הייעודי (step VI).

לסיכום, הפרוטוקול שלנו הוא שיטה נוחה לחקור את תגובת מתכת נטולת בנזיל במים ממלאים את הדרישות של כימיה בת קיימא ומעודד לטובת הגדרות ניסיוני פשוט מבצעית.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

. למחברים אין מה לגלות

Acknowledgments

אנו מודים לפונדסאו דה אמפאראו à Pesquisa do Estado דה סאו פאולו (FAPESP, סאו פאולו, ברזיל) לתמיכה כספית (גרנט FAPESP 2017/18400-6). מחקר זה היה ממומן בחלקו על ידי המלון העליון – ברזיל (שכמיות) – כספים קוד 001.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Ammonium persulfate Vetec 276
Chloroform-D, (D, 99.8%) Sigma Aldrich 570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95% Sigma Aldrich C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9% Synth 01A1010.01.BJ ACS
Hexanes, 98.5% Synth 01H1007.01.BJ ACS
Phenylacetylene 98% Sigma Aldrich 117706-25ML
Silica Gel (SiO2) Fluka 60738-5KG pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates Macherey-Nagel 818333 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
  2. Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102, (5), 1359 (2002).
  3. Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
  4. Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39, (2), 540-548 (2010).
  5. Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113, (9), 7130-7178 (2013).
  6. van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
  7. Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
  8. Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
  9. Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
  10. Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
  11. Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
  12. Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. CRC Press. Florida, USA. (2013).
  13. Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
  14. Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
  15. de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
  16. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
  17. Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics