α, β-불포화 화합물 및 알킨스의 Persulfate-승진 벤젠내화를 통해 물에서 다기능화 벤젠의 효율적인 합성

Chemistry

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Summary

전례 없는 다기능성 벤젠의 합성을 향한 물에 있는 α, β-불포화 화합물 및 알키네의 황황산 촉진 금속 프리 벤젠내레이션이 보고되고 있다.

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de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Efficient Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Persulfate-promoted Benzannulation of α,β-Unsaturated Compounds and Alkynes. J. Vis. Exp. (154), e60767, doi:10.3791/60767 (2019).

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Abstract

벤지아인화 반응은 비순환 빌딩 블록을 구조적으로 다양한 벤젠 골격으로 변환하는 효과적인 프로토콜을 나타냅니다. 기능화 벤젠에 대한 고전적이고 최근의 접근 방식에도 불구하고, 물 금속이없는 방법은 여전히 도전과 폴리 대체 벤젠 화합물을 합성하는 데 사용되는 도구의 세트를 확장 할 수있는 기회를 나타냅니다. 이 프로토콜은 높은 수율에서 전례없는 기능화 벤젠 링을 감당하기 위해 α, β-불포화 화합물 및 알키네의 벤젠화를 탐구하는 운영상의 간단한 실험 설정을 설명합니다. 황황암모산암모늄은 선택의 시약이며 안정성과 취급이 용이한 주목할만한 이점을 제공합니다. 또한, 용매로 물의 사용과 금속의 부재는 방법에 더 많은 지속 가능성을 부여한다. 건조제 사용을 방지하는 수정된 작업 절차도 프로토콜에 편리함을 더합니다. 제품의 정제는 실리카의 플러그만을 사용하여 수행됩니다. 기질 범위는 현재 말단 알킨스 및 α, β-불포화 형피 화합물로 제한된다.

Introduction

기능화 벤젠은 틀림없이 합성 유기 화학 에서 가장 많이 사용되는 전구체입니다1,2. 그들은 제약, 천연 제품 및 기능성 유기 재료의 주류를 파악합니다. 강력한 접근법은 폴리치환 벤젠 유도체의 시공에 대해 보고되었으며, 그 중에서도 방향족 핵성 또는 전기성 치환으로 잘 확립된 방법3,교차 결합 반응4 및 지시금속5가 널리 퍼진 접근법이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 전략의 광범위한 적용은 제한된 기판 범위, 과잉 반응 및 재구성 성 문제로 인해 방해받을 수 있다.

탠덤 순환 화 반응은 원자 경제적 인 방식으로 기능화 된 벤젠의 신속한 건설을위한 고전적인 방법에 대한 매우 매력적인 대안을 나타냅니다6,7,8. 이 프레임워크 내에서 벤드안내레이션 반응은 비순환 빌딩 블록을 귀중한 벤젠 골격으로 효과적으로 변환하는 데 적합한 프로토콜을 나타냅니다. 이러한 반응 의 종류는 다양한 화학 공급 원료, 메커니즘 및 실험 조건9,10,11을특징으로하는 다목적 방법론이다.

우리의 연구의 목적은 전례없는 기능화 벤젠 고리를 생성하는 벤젠화 반응을위한 간단하고 실용적인 프로토콜을 개발하는 것입니다. 이를 위해, 우리는 저렴한 화학 공급 원료 (α, β-불포화 화합물 및 알케인)를 사용하는 물에서 금속이없고 황산염 매개 벤젠레이션을 탐구하기 시작했습니다.

문헌에 보고된 방법에 비해 몇 가지 장점이 지적될 수 있다. 금속없는 변환은 지속 가능한 개발의 요구 사항을 충족하는 데 필요한 모든 특성을 가지고 있습니다. 몇 가지 를 언급하기 만하면 원하는 제품에서 금속 미량의 비용이 많이 들고 까다로운 제거 가 필요하지 않습니다. 반응은 그것의 조작을 쉽게 만드는 산소와 습기에 덜 민감하고 전반적인 과정은 일반적으로 덜 비싼12입니다. 황산염은 안정적이고, 취급이 용이하고 부산물로 황산염만을 생성하므로, 폐기물 오염을 최소화하기 위한 녹색 화학 이니셔티브에추진력을 더한다 13. 물은 유기 반응에 적합한 녹색 용매로 간주됩니다 : 그것은 무독성, 불연성, 매우 낮은 냄새를 가지고 저렴한 비용으로 사용할 수 있습니다. 심지어 수용성 유기 화합물은"물에"14 수성 현탁액을 사용하여 사용할 수 있으며, 이러한 간단한 합성 프로토콜은 년 동안 점점 더 관심을 얻고있다.

당사의 최적화된 반응 조건과 간단한 작업/정제 절차는 여러 기능화된 벤젠 링에 대한 액세스를 제공하여 추가 적인 기능화를 위한 풍부한 기회를 제공합니다.

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Protocol

주의: 이 절차에서 화학물질을 사용하기 전에 재료 안전 데이터 시트(MSDS)에 문의하십시오. 여러 시약 및 용매가 독성, 부식성 또는 인화성이기 때문에 안전 안경, 실험실 코트 및 니트릴 장갑을 포함한 적절한 개인 보호 장비(PPE)를 사용하십시오. 연기 후드에 모든 반응을 수행합니다. 이 프로토콜에 사용된 액체는 마이크로파이펫 이송된다.

1. 알키네스와 α, β-불포화 화합물을 사용하는 벤젠내레이션 반응

  1. 2.0 mL의 증류수를 교반 막대가 들어있는 15 mL 시험 튜브 (직경 1cm)에 추가하십시오. 순차적으로 페닐아세틸렌(220 μL, 2.00 mmol, 2.0 equiv.), 2-사이클로헥센-1-1-1(96.8 μL, 1.00 mmol, 1.0 equiv.) 및 암모늄 퍼술페이트(1.5 mL의 1.5 mL) 및 갓 준비된 수성 용액 1.3 mmol, 0v.2mmol을 추가합니다.
  2. 고무 중격을 사용하여 튜브를 캡하고 가열 하는 동안 최종 압력 축적을 피하기 위해 그것에 바늘을 삽입.
  3. 튜브를 핫플레이트에 알루미늄 가열 블록에 놓고 8시간 동안 격렬한 교반(1150 rpm)에서 85°C에서 가열합니다.
  4. 반응의 진행을 따르려면, 반응 배지의 50 μL-aliquot를 취하고 이를 1.5 mL 원점 바이알로 옮김을 전달한다. 50 μL의 에틸 아세테이트를 바이알에 넣고 흔들어 줍니다. 모세관으로 유기 상부 층을 수집하고 TLC에 의해 분석.
    참고: 반응 진행은 α,β-불포화 화합물 스팟의 실종과 UV 광(254 nm) 하에서 생성물의 외관을 비교한 TLC에 의해 확인된다. TLC 분석은 실리카 코팅 유리 플레이트로 수행되며 92:8 헥산/에틸 아세테이트로 개발됩니다. Rf 값: 페닐아세틸렌 = 0.68; 2-사이클로헥센-1-원 = 0.23; 제품 3e = 0.26.
    주의: 페닐아세틸렌과 2-사이클로헥센-1-원은 인화성, 급성 독성 및 가벼운 자극제입니다. 황황암모늄은 부식성이며 점막을 자극할 수 있습니다.

2. 추출 작업 및 정화

  1. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 시험관에 에틸 아세테이트(1 mL)를 첨가한다. 서스펜션을 1분 간 저은 다음 실온에서 2,336 ×g에서 원심분리하여 1분 동안 파스퇴르 피펫을 사용하여 유기 상부 층을 제거하고 둥근 바닥 플라스크로 옮긴다. 이 단계를 두 번 반복합니다.
    참고 : 원심 분리 단계는 건조제의 사용을 피하고 쉽게 최종 에멀젼을 깰.
  2. 원유를 얻기 위해 회전 증발기를 사용하여 감소 된 압력하에서 용액을 집중시다.
  3. 92:8의 비율로 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 55 mL를 SiO2 7.5 g을 함유한 베커에 넣습니다(모공 크기 60 Å, 35-70 μm 입자 크기, 플래시 크로마토그래피용). 플라스크를 저어 균일한 슬러리를 얻습니다. 슬러리를 컬럼(내부 직경 40mm)으로 옮기고 용매를 용출하는 컬럼을 포장합니다. 필요한 경우, 다시 한 번 고정식 단계에서 기포를 제거하기 위해 용해.
  4. 원유를 최소한의 에틸 아세테이트로 용해한 다음 이 용액을 컬럼으로 옮김. 혼합물의 동일한 55 mL을 사용하여 92:8 헥산/에틸 아세테이트, 물질을 용해시키고, 시험관에서 컬럼 유출물을 수집하고 TLC에 의해 원하는 순수 제품을 얻었다.
  5. 로터리 증발기에 감소된 압력하에서 용액을 농축하고 적어도 1 시간 동안 고진공 하에서 최종 휘발성을 제거하십시오. CDCl3를사용하여 정제 된 제품의 샘플을 1H 및 13C NMR로 분석하십시오.
    주의: 에틸 아세테이트와 헥산은 가연성입니다. SiO2 분말은 호흡기 자극제입니다.

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Representative Results

폴리치환벤젠(3b, 도 1)은당사의 프로토콜을 이용하여 무색 오일(0.2741 g, 0.920 mmol, 92% 수율)으로 단리하였다. 구조 및 순도는 도 2 및 도 3에제시된 1H13CNMR 스펙트럼에서 평가될 수 있다. 중앙 벤젠 링(δ 8.37 및 δ 7.72 ppm)에 방향족 양성자를 위한 피크를 생성물 형성을 위한 진단 신호로서 사용하였다.

6,8-디페닐-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-원(3b). Rf = 0.26 (92:8 헥산/에틸 아세테이트); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d):δ 8.37 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.28, 1.51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 8H), 2.89 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 2.72 (ap t, J = 6H), 2.09 (J2H, 2.0H) 13C NMR (125MHz, 클로로포름-d): δ 23.19, 28.01, 39.02, 124.86, 127.00, 127.46, 127.64, 128.35, 128.85, 129.19, 133.17, 133.41, 139.13, 139.78, 140.81, 140.58. HRMS m/z (ESI): calcd. C22H19O [M + H]+ 299.1436, 발견 299.1420.

여러 폴리 스규피 벤젠 링은 당사의 프로토콜을 사용하여 높은 수율로 제조하였다(도1). 15 모든 제품을 완전히 특성화하기 위해 1H13C NMR뿐만 아니라 고분해능 질량 분석법(HRMS)으로 분석하였다.

GC 분석은 제품의 검출을 위한 대체 방법으로 사용될 수 있다; TLC 분석도 효율적으로 작동합니다. 모든 제품은 기본 KMnO4 수성 용액이있는 UV 활성 및 얼룩입니다. 실리카 플러그는 제품의 정제에 적합합니다.

알킨스 및 α, β-불포화 화합물에 대해 각각 2:1의 비율을 채용할 때 최적 수율을 수득하였다; 2 평황산 암모늄 및 85 °C의 반응 온도. 최적화 공정에서, 페닐아세틸렌 1a와 푸마로니트릴2a 사이의 반응을 모델 반응으로 선택하였다(표1). α의 양을 증가시키면, β-불포화 화합물은 열등한 결과를 초래하였다(표1,항목 3). (NH4)2S2O8의 양들의 변형을 시험하고 모든 시나리오에서 3a의 생산 감소를 관찰하였다(표1,항목 4 및 5). 반응 온도를 25°C로 변경하면 반응성의 완전한 종료가 초래되었다(표1,항목 6). 반응 온도를 95°C로 증가시키면 수율이 향상되지않았다(표 1,항목 7).

Figure 1
그림 1: 일반적인 구성표 및 변환 범위입니다. 일반 조건: 물 2 mL, 1 (2.0 mmol), 2 (1.0 mmol), (NH4)S2O8 (2.0 mmol, 수성 용액 1.3 M), 85 °C, 8 h. 단리 된 제품의 수율. a. (NH4)S2O8,24 시간 반응 시간의 4.0 mmol을 사용. 이 그림은 de Souza 외 에서 수정되었습니다.15이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 2
그림 2: 3b의 1H NMR. 400MHz에서 CDCl3에서 얻은 스펙트럼. 이 수치는 드 수자 외15에서수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 3
그림 3: 3b의 13C NMR. 400MHz에서 CDCl3에서 얻은 스펙트럼. 이 수치는 드 수자 외15에서수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 4
도 4: 제안된 반응 메커니즘. 이 수치는 드 수자 외15에서수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

항목a 비율 1a:2a NH4S2O8 온도 수율 (%)b
(Equiv) (T, °C)
1 1:1 2.0 85 69
2 2:1 2.0 85 90
3 1:2 2.0 85 65
4 2:1 1.0 85 56
5 2:1 3.0 85 72
6 2:1 2.0 25 0
7 2:1 2.0 95 88
a. 최적화를 위한 일반적인 조건: 서열에서, 1.0 mL의 물, 1a(0.5 또는 1.0 mmol), 2a (0.5 또는 1.0 mmol), (NH4)2S2O8,8 h. b단리된 생성물의 수율.

표 1. 반응 조건의 최적화. 이 표는 de Souza 외15에서 수정되었습니다.

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Discussion

본 원에 보고된 방법은물(15)에서다기능화된 벤젠의 합성을 위한 매우 간단하고 온화한 실험 설정이 되도록 설계되었다. 우리의 조건하에서 우리는 황산 암모늄의 사용을 통해 제품에 대한 우수한 수율을 관찰 할 수 있었습니다. 갓 준비 된 황산 수성 용액을 사용해야합니다. 그러나, 고체 암모늄 황산염은 또한 수율에 있는 손실 없이 채택될 수 있습니다. 반응 매체의 온도에주의는 필수입니다. 최적화된 온도(85°C)를 초과하여 10°C의 증가는 수율(표1,항목7)(15)에해로운 영향을 미친다. 반응 시간은 수율에 눈에 띄게 영향을 미치지 않고 증가될 수 있다. 반응 하는 동안, 바늘 튜브에 최종 압력을 완화 하기 위해 중격에 삽입 해야 합니다.

우리는 전자가 풍부한 알킨 1-에티닐-4-메톡시벤젠과 관련된 반응이 부진하다는 것을 발견하였고, 따라서 우리는 적절한 수율에 도달하기 위해 반응 시간 24 시간 동안 황황암모늄 의 4 equiv.를 사용하기로 결정했습니다(3d, 도 1).

이 프로토콜의 작업에는 에틸 아세테이트를 사용한 원심분리 단계 및 추출 단계가 포함됩니다. 원심 분리 단계는 형성된 최종 에멀젼이 즉시 파손될 수 있기 때문에 전체 절연 과정을 훨씬 쉽게 만듭니다. 또한 수성 및 유기상분리가 보다 효율적으로 발생함에 따라 건조제의 사용을 방지할 수 있다. 우리는 지속 가능한 이유로 에틸 아세테이트를 선택했습니다16; 그럼에도 불구하고, 추출을위한 다른 일반적인 용매도 사용할 수 있습니다.

우리는 제품에 대한 도전적인 정제를 관찰하지 않았다; 따라서, 실리카의 플러그는 전체 프로세스를 보다 운영적이고 경제적으로 매력적으로 만드는 데 사용되었습니다. 대부분의 제품은 92:8 (헥산 /에틸 아세테이트)을 사용하여 정제되었습니다. (3d, 도 1)80:20(헥산/에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하고(3e, 도 1)90:10(헥산/에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하였다.

이 간단한 프로토콜은 높은 수율의 기능화 된 벤젠 링의 배열을 제공합니다; 그러나, 이 방법은 현재 말단 알킨스 및 α,β-불포화 형피 화합물로 제한된다. 15 내부 알키네스는 대상 제품을 제공하지 못했습니다. 4-페닐부트-3-yn-2-ol을 채용한 반응에서, 변형 동안 삼중 결합의 공식적인 감소가 발생하인 반면 디메틸하지만-2-ynedioate는 사이클로트리화 생성을 주었다. 방향족 α,β-불포화 케톤 4-페닐부트-3-en-2-1은 실제로 제품을 주었지만 실리카의 플러그만을 사용하여 분리할 수 없었습니다. 우리는 실리카와 용매의 가능한 가장 낮은 양을 고용하고 결과적으로 E-factor17을줄이는 것을 목표로 했기 때문에, 우리는 변환의 지속 가능성을 보존하기 위해이 기판을 실패한 것으로 평가했습니다. 현재, 우리는 또한 이 기판에 도달하기 위하여 절차에서 수정을 조사하고 있습니다.

그런 다음 변환에 대한 가능한 반응 메커니즘을 제안했습니다(도4,페닐아세틸렌 및 메틸 비닐 케톤을 대표적인 기판으로 사용). (NH4)2S2O8 의 수성 용액은 가열 하에서 황산염 라디칼을 생성한다(도4,단계 I). 이러한 라디칼은 라디칼 B(Step II)로부터 오는 라디칼 B 및 스티렌을 제공하는 페닐아세틸렌에 첨가하는 경향이 있다. 메틸 비닐 케톤, 라디칼 B 및 스티렌은 라디칼 C(Step III)를 제공하기 위해 3성분 반응에 참여한다. C의 순환화는 라디칼 D(단계 IV)를 제공한다. 라디칼 R의 제거는 올레핀 E(Step V)를 생성하고 추가의 방향족화를 통해 표적 생성물(Step VI)의 형성을 허용한다.

요약하자면, 당사의 프로토콜은 지속 가능한 화학의 요구를 충족시키고 운영적으로 간단한 실험 설정을 지지하는 물에서 금속이 없는 벤젠내레이션 반응을 탐구하는 편리한 방법입니다.

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Disclosures

저자는 공개 할 것이 없다.

Acknowledgments

우리는 재정 지원을 위한 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, 상파울루, 브라질) (Grant FAPESP 2017/18400-6)에 감사드립니다. 이 연구는 코르데나카오 드 아페르페이소아멘토 드 페소알 드 니벨 슈페리어 – 브라질 (CAPES) – 금융 코드 001에 의해 부분적으로 자금을 조달했다.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Ammonium persulfate Vetec 276
Chloroform-D, (D, 99.8%) Sigma Aldrich 570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95% Sigma Aldrich C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9% Synth 01A1010.01.BJ ACS
Hexanes, 98.5% Synth 01H1007.01.BJ ACS
Phenylacetylene 98% Sigma Aldrich 117706-25ML
Silica Gel (SiO2) Fluka 60738-5KG pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates Macherey-Nagel 818333 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

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