Efficiënte synthese van poly Gefunctionaliseerde benzenen in water via persulfaat-bevorderde Benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynes

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

Een persulfaat-bevorderde metaalvrije benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynen in water in de richting van de synthese van ongekende gepolyfunctionaliseerde benzenen wordt gerapporteerd.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Efficient Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Persulfate-promoted Benzannulation of α,β-Unsaturated Compounds and Alkynes. J. Vis. Exp. (154), e60767, doi:10.3791/60767 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Benzannulatie-reacties vormen een effectief protocol om acyclische bouwstenen om te zetten in structureel gevarieerde benzeen skeletten. Ondanks de klassieke en recente benaderingen van Gefunctionaliseerde benzenen, in water metaal-vrije methoden blijft een uitdaging en vormt een kans om nog meer de set van instrumenten die worden gebruikt voor het synthetiseren van polyamide benzeen verbindingen uit te breiden. Dit protocol beschrijft een operationeel eenvoudige experimentele opstelling om de benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynen te onderzoeken om ongekende Gefunctionaliseerde benzeenringen in hoge opbrengsten te kunnen veroorloven. Ammonium persulfate is het reagens van keuze en brengt opmerkelijke voordelen als stabiliteit en eenvoudige hantering. Bovendien maakt het gebruik van water als oplosmiddel en de afwezigheid van metalen een grotere duurzaamheid van de methode mogelijk. Een aangepaste opwerk procedure die het gebruik van droogmiddelen vermijdt, voegt ook gemak toe aan het protocol. De zuivering van de producten wordt uitgevoerd met behulp van alleen een plug van silica. Het substraat bereik is momenteel beperkt tot terminale alkynen en α, β-onverzadigde Alifatische verbindingen.

Introduction

Gefunctionaliseerde benzenen zijn aantoonbaar de meest gebruikte precursoren in de synthetische organische chemie1,2. Ze komen voor in de mainstream van farmaceutica, natuurlijke producten en functionele organische materialen. Er zijn krachtige benaderingen gerapporteerd voor de bouw van poly-gesubstitueerde benzeenderivaten en onder hen, goed gevestigde methoden als aromatische nucleofiele of elektrofiele substitutie3, cross-koppelings reacties4 en gerichte metallatie5 zijn overwegend benaderingen. Niettemin kan de wijdverbreide toepassing van deze strategieën worden belemmerd door een beperkt substraat bereik, overreactie en regioselectiviteits vraagstukken.

Tandem cyclisatie Reacties vertegenwoordigen een zeer aantrekkelijk alternatief voor klassieke methoden voor snelle bouw van Gefunctionaliseerde benzenen in een atoom-economische mode6,7,8. In dit kader vormen benzannulation reacties een geschikt protocol om acyclische bouwstenen effectief om te zetten in waardevolle benzeen skeletten. Deze klasse van reactie is een veelzijdige methodologie met een verscheidenheid aan chemische grondstoffen, mechanismen en experimentele omstandigheden9,10,11.

Het doel van onze studie is het ontwikkelen van een eenvoudig en praktisch protocol voor een benzannulation reactie om ongekende Gefunctionaliseerde benzeenringen te genereren. In de richting van dit doel hebben we een metaalvrije, persulfate gemedieerde benzannulatie in water met goedkope chemische grondstoffen (α, β-onverzadigde verbindingen en alkynes) willen onderzoeken.

Verschillende voordelen ten opzichte van de in de literatuur gerapporteerde methoden kunnen worden opgemerkt. Metaalvrije transformaties hebben alle noodzakelijke attributen om te voldoen aan de eis van duurzame ontwikkeling. Om maar een paar te noemen, is er geen behoefte aan dure en uitdagende verwijdering van metalen Trace bedragen van de gewenste producten; de reacties zijn minder gevoelig voor zuurstof en vocht waardoor de manipulatie eenvoudiger wordt en het totale proces normaalgesproken minder duur is12. Persulfate zouten zijn stabiel, gemakkelijk te hanteren en genereren alleen sulfaat als bijproduct, waardoor een impuls wordt toegevoegd aan het groene chemie-initiatief om afval vervuiling te minimaliseren13. Water wordt beschouwd als een geschikt groen oplosmiddel voor organische reacties: het is niet giftig, niet ontvlambaar, heeft een zeer lage geur en is beschikbaar tegen een lage prijs. Zelfs in water onoplosbare organische verbindingen kunnen worden gebruikt met behulp van "op water"14 waterige suspensies en deze eenvoudige synthetische protocollen hebben steeds meer aandacht gekregen in de loop van de jaren.

Onze geoptimaliseerde reactie condities en eenvoudige opwerk-/zuiverings procedure bieden toegang tot verschillende Gefunctionaliseerde benzeenringen die een schat aan mogelijkheden bieden voor verdere functionalisatie.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Let op: Raadpleeg de veiligheidsinformatiebladen (MSDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemicaliën in deze procedure. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), waaronder een veiligheidsbril, een Labcoat en nitril handschoenen, aangezien verschillende reagentia en oplosmiddelen giftig, corrosief of ontvlambaar zijn. Voer alle reacties uit in een rook afzuigkap. In dit Protocol gebruikte vloeistoffen worden door micropipetten overgebracht.

1. benzannulatiereactie met gebruik van alkynen en α, β-onverzadigde verbindingen

  1. Voeg 2,0 mL gedestilleerd water toe aan een 15 mL reageerbuisje (diameter 1 cm) met een roerstaaf. Voeg achtereenvolgens Fenylacetyleen (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-One (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) en ammonium persulfate (1,5 mL van een vers bereide waterige oplossing 1,3 M, 2,00 mmol, 2 equiv.).
  2. Sluit de buis met behulp van een rubberen septum en steek een naald erin om eventuele drukopbouw tijdens de verwarming te voorkomen.
  3. Plaats de buis in een aluminium verwarmingsblok op een kookplaat en verwarm deze bij 85 °C onder intensief roeren (1150 rpm) voor 8 uur.
  4. Om de voortgang van de reactie te volgen, neem een 50 μL-aliquot van het reactiemedium en breng het over in een 1,5 mL-conische injectieflacon. Voeg 50 μL ethylacetaat toe aan de injectieflacon en schud het. Verzamel de organische toplaag met een capillaire buis en analyseer het door TLC.
    Opmerking: de reactie voortgang wordt gecontroleerd door TLC en vergelijkt de verdwijning van de α, β-onverzadigde samengestelde vlek tot het uiterlijk van het product onder het UV-licht (254 nm). TLC-analyse wordt uitgevoerd met silica gecoate glazen platen en ontwikkeld met 92:8 hexanes/ethylacetaat. Rf -waarden: fenylacetylene = 0,68; 2-cyclohexen-1-One = 0,23; product 3e = 0,26.
    Let op: Fenylacetyleen en 2-cyclohexen-1-One zijn ontvlambare, acuut toxische en milde irriterende stoffen. Ammoniumpersulfaat is corrosief en kan de slijmvliezen irriteren.

2. extractie van werk en zuivering

  1. Laat het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en voeg ethylacetaat (1 mL) toe aan de reageerbuis. Roer de suspensie voor ca. 1 min en centrifugeer de suspensie vervolgens op 2.336 × g bij kamertemperatuur gedurende 1 minuut. Verwijder de organische toplaag met behulp van een Pasteur-pipet en breng deze over naar een ronde bodem kolf. Herhaal deze stap twee keer.
    NB: de Centrifugeer stap vermijdt het gebruik van droogmiddelen en breekt gemakkelijk eventuele emulsie.
  2. Concentreer de oplossing onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper om een ruwe olie te verkrijgen.
  3. Voeg 55 mL van een mengsel van hexanen/ethylacetaat toe aan de verhouding van 92:8 tot een Becker die 7,5 g van SiO2 bevat (poriegrootte 60 Å, 35-70 μm deeltjesgrootte, voor flits chromatografie). Roer de kolf om een homogene slurry te verkrijgen. Breng de slurry over naar een kolom (40 mm inwendige diameter) en verpael de kolom met het oplosmiddel. Indien nodig, Elueer opnieuw om eventuele bubbels uit de stationaire fase te verwijderen.
  4. Los de ruwe olie op in een minimale hoeveelheid ethylacetaat en breng deze oplossing vervolgens over naar de kolom. Gebruik dezelfde 55 mL van een mengsel 92:8 hexanes/ethylacetaat, het materiaal, het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuisjes en na TLC om het gewenste zuivere product te verkrijgen.
  5. Concentreer de oplossing onder verlaagde druk op een roterende verdamper en verwijder de uiteindelijke vluchtige stof onder hoge vacuüm gedurende ten minste 1 uur. Analyseer een monster van het gezuiverde product met 1uur en 13C NMR met behulp van cdcl3.
    Let op: Ethyl acetaat en hexanen zijn ontvlambaar. SiO2 poeder is een respiratoire irriterend.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Poly-gesubstitueerd benzeen (3B, Figuur 1) werd geïsoleerd als een kleurloze olie (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% opbrengst) met behulp van ons protocol. De structuur en zuiverheid kunnen worden beoordeeld in de 1H en 13C NMR spectra die worden weergegeven in Figuur 2 en Figuur 3. Pieken voor de aromatische protonen op de centrale benzeenring (δ 8,37 en δ 7,72 ppm) werden gebruikt als diagnostische signalen voor de vorming van het product.

6, 8-difenyl-3, 4-dihydronaphthalen-1 (2H)-één (3B). Rf = 0,26 (92:8 hexanes/ethylacetaat); 1H nmr (500 MHz, chloroform-d): δ 8,37 (d, J = 2,26 Hz, 1h), 7,72 (d, j = 2,26 Hz, 1h), 7,67 (DD, j = 8,28, 1,51 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 8H), 2,89 (t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,72 (AP t, j = 6,02 Hz, 2H), 2,09 (Quint, j = 6,02 Hz, 2H). 13C NMR (125Mhz, chloroform-d): δ 23,19, 28,01, 39,02, 124,86, 127,00, 127,46, 127,64, 128,35, 128,85, 129,19, 133,17, 133,41, 139,13, 139,78, 140,81, 142,51, 198,60. HRMS m/z (ESI): calcd. voor C22H19O [M + H]+ 299,1436, gevonden 299,1420.

Verschillende polygesubstitueerde benzeenringen werden met behulp van ons protocol in hoge opbrengsten bereid (Figuur 1). 15 alle producten werden geanalyseerd door 1H en 13C NMR, evenals hoge-resolutie massaspectrometrie (HRMS) om ze volledig te karakteriseren.

GC-analyse kan worden gebruikt als een alternatieve methode voor de opsporing van de producten; Hoewel, TLC-analyse werkt ook efficiënt. Alle producten zijn UV-actief en vlek in de aanwezigheid van Basic KMnO4 waterige oplossing. Een plug van silica is voldoende voor de zuivering van producten.

Optimale opbrengsten werden verkregen bij het gebruik van een verhouding van 2:1 voor alkynen en α, β-onverzadigde verbindingen, respectievelijk; 2 equiv. van Ammoniumpersulfaat en 85 °C als reactietemperatuur. In het optimalisatieproces werd de reactie tussen fenylacetylene 1a en fumaronitrile 2a gekozen als een model reactie (tabel 1). Het verhogen van de hoeveelheid α, β-onverzadigde verbinding leidde tot een inferieur resultaat (tabel 1, ingang 3). Variaties van het bedrag van (NH4)2S2O8 werden getest en in elk scenario werd een afname van de productie van 3a waargenomen (tabel 1, rubrieken 4 en 5). Het veranderen van de reactietemperatuur tot 25 °C resulteerde in een volledige uitschakeling van de reactiviteit (tabel 1, post 6). Het verhogen van de reactietemperatuur tot 95 °C heeft de opbrengst niet verbeterd (tabel 1, post 7).

Figure 1
Figuur 1: algemene opzet en reikwijdte van de transformatie. Algemene voorwaarden: 2 mL water, 1 (2,0 mmol), 2 (1,0 MMOL), (NH4) S2O8 (2,0 mmol, waterige oplossing 1,3 M), 85 °c, 8 h. opbrengsten van de geïsoleerde producten. een heel Met behulp van 4,0 mmol van (NH4) S2O8, 24 h reactietijd. Dit cijfer is gewijzigd van de Souza et al.15Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 2
Figuur 2: 1H NMR van 3b. Spectrum verkregen in CDCl3 op 400 MHz. Dit cijfer is gewijzigd van de Souza et al.15. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 3
Figuur 3: 13C NMR van 3b. Spectrum verkregen in CDCl3 op 400 MHz. Dit cijfer is gewijzigd van de Souza et al.15. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figure 4
Figuur 4: voorgesteld reactiemechanisme. Dit cijfer is gewijzigd van de Souza et al.15. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Posta Verhouding 1a: 2a NH4S2O8 Temperatuur Opbrengst (%)b
Equiv (T, °C)
1 1:1 2,0 85 69
2 2:1 2,0 85 90
3 1:2 2,0 85 65
4 2:1 1,0 85 56
5 2:1 3,0 85 72
6 2:1 2,0 25 0
7 2:1 2,0 95 88
een heel Algemene voorwaarden voor de optimalisatie: in de volgorde, 1,0 mL water, 1a (0,5 of 1,0 mmol) , 2a (0,5 of 1,0 MMOL), (NH 4)2S2O8, 8 h. bopbrengst van het geïsoleerde product.

Tabel 1. Optimalisatie van de reactieomstandigheden. Deze tabel is gewijzigd van de Souza et al.15

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

De hier gerapporteerde methode is ontworpen als een zeer eenvoudige en milde experimentele opstelling voor de synthese van poly Gefunctionaliseerde benzenen in water15. Onder onze omstandigheden kunnen we uitstekende opbrengsten voor de producten waarnemen door het gebruik van ammonium persulfate. Er moet een vers bereide persulfate waterige oplossing worden gebruikt; echter, solide ammonium persulfaat kan ook worden gebruikt zonder verlies van opbrengst. Let op de temperatuur van het reactiemedium is verplicht. Een toename van 10 °C boven de geoptimaliseerde temperatuur (85 °C) heeft een schadelijk effect op de opbrengst (tabel 1, post 7)15. De reactietijd kan worden verhoogd zonder de opbrengst prominent te beïnvloeden. Tijdens de reactie moet een naald in het septum worden ingebracht om de eventuele druk in de buis te verlichten.

We merkten dat de reactie met het elektron-rijke alkyn 1-ethynyl-4-methoxybenzeen traag was, dus besloten we om 4 equiv. van ammonium persulfaat te gebruiken gedurende 24 uur reactietijd om een adequaat rendement te bereiken (3D, Figuur 1).

De werkwijze in dit protocol heeft betrekking op een centrifugeren stap en een extractie stap met ethylacetaat. De Centrifugeer stap maakt het hele proces van isolatie veel gemakkelijker, omdat elke eventuele emulsie gevormd snel kan worden gebroken. Het vermijdt ook het gebruik van droogmiddelen omdat de scheiding van de waterige en organische fasen efficiënter gebeurt. We hebben ethylacetaat gekozen om duurzame redenen16; Niettemin kunnen ook andere veelgebruikte oplosmiddelen voor extractie worden gebruikt.

We observeerden geen uitdagende purificaties voor de producten; Zo werd een plug van silica gebruikt om het hele proces meer operationeel en economisch aantrekkelijk te maken. De meeste producten werden gezuiverd met behulp van 92:8 (hexanes/ethylacetaat). (3D, Figuur 1) werd gezuiverd met behulp van 80:20 (hexanes/ethylacetaat) en (3e, Figuur 1) werd gezuiverd met behulp van 90:10 (hexanes/ethylacetaat).

Dit eenvoudige protocol levert een reeks Gefunctionaliseerde benzeenringen in hoge opbrengsten; de methode is momenteel echter beperkt tot terminale alkynen en α, β-onverzadigde Alifatische verbindingen. 15 de interne alkynen hebben de beoogde producten niet kunnen leveren. In de reactie met 4-fenylmaar-3-yn-2-OL, een formele reductie van de drievoudige binding vond plaats tijdens de transformatie terwijl Dimethylfumaraat maar-2-ynediolaat een cyclotrimerization product gaf. De aromatische α, β-onverzadigde keton 4-fenylmaar-3-en-2-een inderdaad gaf het product, maar het was niet scheidbaar met slechts een plug van silica. Omdat we ernaar streven om de laagst mogelijke hoeveelheid silica en oplosmiddelen te gebruiken en daardoor de E-factor17te verminderen, hebben we dit substraat als mislukt geclassificeerd om de duurzaamheid van de transformatie te behouden. Momenteel onderzoeken we wijzigingen in de procedure om ook deze substraten te bereiken.

Vervolgens stelden we een mogelijk reactiemechanisme voor voor de conversie (Figuur 4, met behulp van Fenylacetyleen en Methyl vinyl keton als representatieve substraten). Een waterige oplossing van (NH4)2S2O8 onder verwarming produceert sulfaat radicalen (Figuur 4, stap I). Dergelijke radicale is gevoelig toe te voegen aan Fenylacetyleen verstrekken van radicale B en styreen afkomstig van radicale B (stap II). Methyl vinyl ketone, radicaal B en styreen nemen deel aan een 3-component reactie om radicaal C (stap III) te geven. Cyclisering van C levert radicale D (Stap IV). Eliminatie van radicale R opbrengsten olefine E (stap V) en verdere aromatisatie maakt de vorming van het beoogde product (stap VI).

Kortom, ons protocol is een handige methode om de metaalvrije benzannulation-reactie te verkennen in water die voldoet aan de eisen van duurzame chemie en pleit voor het voordeel van operationele eenvoudige experimentele opstellingen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

Wij danken Fundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brazilië) voor financiële ondersteuning (Grant FAPESP 2017/18400-6). Deze studie werd deels gefinancierd door de Coordenação de Aperfeiçoamento de pessoal de nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance code 001.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Ammonium persulfate Vetec 276
Chloroform-D, (D, 99.8%) Sigma Aldrich 570699-50G
2-cyclohexen-1-one >95% Sigma Aldrich C102814-25ML
Ethyl Acetate, 99.9% Synth 01A1010.01.BJ ACS
Hexanes, 98.5% Synth 01H1007.01.BJ ACS
Phenylacetylene 98% Sigma Aldrich 117706-25ML
Silica Gel (SiO2) Fluka 60738-5KG pore size 60 Å, 35-70 μm particle size
Thin-layer chromatography plates Macherey-Nagel 818333 0.20 mm silica gel 60 with fluorescent indicator UV254

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
  2. Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102, (5), 1359 (2002).
  3. Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
  4. Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39, (2), 540-548 (2010).
  5. Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113, (9), 7130-7178 (2013).
  6. van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
  7. Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
  8. Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
  9. Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
  10. Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
  11. Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
  12. Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. CRC Press. Florida, USA. (2013).
  13. Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
  14. Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
  15. de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
  16. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
  17. Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics