Summary
शल्य चिकित्सा तकनीक और उपकरण है रीढ़ की हड्डी में चिकित्सा (जीन और सेल) के वितरण के लिए इस्तेमाल की लघु दृश्य विवरण. तकनीक जानवर में प्रदर्शन किया है, लेकिन पूरी तरह अनुवाद का लायक़ है और वर्तमान में मानव आवेदन के लिए इस्तेमाल किया जा रहा है.
Abstract
यह शल्य चिकित्सा और रीढ़ की हड्डी में चिकित्सा (जीन और सेल) के वितरण के लिए तकनीक डिवाइस का एक संयोजन के एक कॉम्पैक्ट दृश्य वर्णन है. जबकि तकनीक जानवर में प्रदर्शन किया है, प्रक्रिया एफडीए को मंजूरी दी और वर्तमान में ए एल एस के साथ रोगियों के स्पाइनल तार में स्टेम कोशिका प्रत्यारोपण के लिए इस्तेमाल किया जा रहा है. हालांकि एफडीए अत्यधिक विशेषता कृंतक मॉडल में सबूत के सिद्धांत चिकित्सीय प्रभावकारिता पर डेटा पहचाना गया है, बड़े जानवरों के उपयोग के एक शल्य प्रक्रिया के संयोजन, एक युक्ति है, और मानव उपयोग के लिए एक अंतिम चिकित्सा की सुरक्षा को मान्य करने के लिए महत्वपूर्ण माना जाता है . आकार, शरीर रचना विज्ञान, और और सूअर की रीढ़ की हड्डी और रीढ़ की हड्डी के सामान्य असुरक्षा बेहतर मानव मॉडल के लिए पहचाने जाते हैं. इसके अलावा, उजागर और रीढ़ की हड्डी के रूप में के रूप में अच्छी तरह से जोड़ तोड़ सुअर में घाव बंद की शल्य चिकित्सा की प्रक्रिया मानव से लगभग अविवेच्य है. हम मानते हैं कि स्वस्थ सुअर मॉडल एक आलोचना का प्रतिनिधित्व करता हैकैलोरी प्रक्रियात्मक सुरक्षा के अध्ययन में पहला कदम है.
Protocol
1. पशु का प्रयोग करें
यहाँ प्रदर्शन किया प्रक्रियाओं Emory विश्वविद्यालय संस्थागत पशु की देखभाल और उपयोग समिति (IACUC) द्वारा अनुमोदित किया गया. महिला Gottingen लगभग 15-20 किलो वजन minipigs उपयोग किया जाता है.
2. संज्ञाहरण
पशु लगभग 12 घंटा सर्जरी से पहले उपवास कर रहे हैं. पशु बेहोश करने की क्रिया और संज्ञाहरण प्रेरण इंट्रामस्क्युलर Ketamine (35 मिग्रा / किग्रा), Acepromazine (1.1 मिलीग्राम / किग्रा) और atropine (0.04 मिलीग्राम / किग्रा) के एक कॉकटेल के मिलकर बनता है. पशु और फिर कर सकते हैं intubated ऑक्सीजन और 1-3% isoflurane सामान्य संज्ञाहरण पर बनाए रखा. इस बिंदु पर, पीठ और प्रत्येक पशु के सिर मुंडा है. संज्ञाहरण की गहराई पशु चिकित्सा कर्मचारियों द्वारा निगरानी रखी जाती है. Interdigital, corneal और नेत्रच्छद सजगता, के रूप में के रूप में अच्छी तरह से हृदय और सांस की दर, नाड़ी oximetry, प्रत्यक्ष / अप्रत्यक्ष रक्तचाप, अंत ज्वारीय कार्बन डाइऑक्साइड माप, और मांसपेशियों / टोन हानिकारक उत्तेजनाओं के जवाब की अनुपस्थिति को गहराई से नजर रखने के लिए इस्तेमाल किया जाता है संज्ञाहरण के.
3. स्थिति निर्धारण
पशु ऑपरेटिंग कमरे में ले जाया जाता है और एक फ्रेम एक जैक्सन रीढ़ की हड्डी की शल्य चिकित्सा की मेज पर रोगियों स्थिति की नकल तैयार की प्रथा पर एक प्रवण स्थिति में रखा गया है. फ्रेम समायोज्य slings कि छाती और जानवर के श्रोणि के तहत रखा जाता है का इस्तेमाल करता है, पेट मुक्त लटका करने के लिए अनुमति देता है और इसलिए, पेट और छाती और फलस्वरूप एपीड्यूरल शिरापरक खून बह रहा है (1 चित्रा) पर दबाव को कम. फ्रेम भी एक प्रक्रिया के लिए रीढ़ की हड्डी की बाहरी स्थिरीकरण प्रदान करता है.
इसके अतिरिक्त, पशुओं के लिए एक गर्म पैड फिर से घूम पर रखा जाता है शरीर के तापमान को बनाए रखने और एक सीमांत कान द्रव प्रशासन और सर्जरी के दौरान किसी भी आवश्यक दवा वितरण के लिए catheterized नस. अंत में, शल्य चिकित्सा क्षेत्र शराब और Chlorhexadine या Betadine समाधान के साथ तैयार है और शल्य पर्दे शल्य चिकित्सा क्षेत्र पर रखा जाता है.
ले "> 4. Laminectomyएक लगभग 10-15 सेमी चीरा त्वचा और प्रदर्शन paraspinal मांसलता रीढ़ dissected द्विपक्षीय स्तर पर है. अगले, एक पृष्ठीय laminectomy बहु स्तरीय प्रदर्शन किया है. तीन कशेरुक overlying C3-C5 या L2-L4 खंडों के लामिना और spinous प्रक्रियाओं rongeurs और एक शल्य ड्रिल का उपयोग कर हटा रहे हैं.
5. रीढ़ की हड्डी में डेरिक की नियुक्ति
हम रीढ़ की हड्डी में 2-5 में चिकित्सा (जीन और सेल) के वितरण के लिए रीढ़ की हड्डी डेरिक डिजाइन डिवाइस कहते हैं. इस उपकरण की डिजाइन और विकास पर विस्तृत चर्चा Riley एट अल, 2011 को पाया जा सकता है 4.
रोगी के लिए डिवाइस को सुरक्षित करने के लिए, percutaneous पोस्ट 1cm त्वचा चीरों के माध्यम से प्राथमिक चीरा से ऊपर और नीचे रखा जाता है और ऊपर और नीचे प्राथमिक चीरा लामिना के लिए मुहिम शुरू की है.
अगला, दो एकीकृत retractors के लिए संलग्न करने के लिए कर रहे हैंऊपर और नीचे चीरा साइट उर percutaneous पोस्ट करने के लिए रीढ़ की हड्डी के क्षेत्र में आया है कि laminectomy बेनकाब.
6. Dural प्रारंभिक
एक Woodson दंत चिकित्सा उपकरण की सहायता और एक 11 ब्लेड के साथ, एक 2.5 सेमी चीरा ड्यूरा के माध्यम से किया जाता है, रीढ़ की हड्डी को उजागर. ड्यूरा दूर PIAL 4-0 Nurolon सीवन का उपयोग परत से परिलक्षित होता है और गहरी paraspinal मांसलता के लिए सुरक्षित है.
सर्जिकल patties खोलने के व्याख्यान चबूतरे वाला और पूंछ चरम में रखा जाता है. ये मस्तिष्कमेरु द्रव प्रवाह एक आंशिक बाधा प्रदान करने के लिए और भी कॉर्ड को नुकसान पहुँचाए बिना suckers जगह सर्जनों के लिए एक सुरक्षित लक्ष्य प्रदान. मनुष्यों में सर्जिकल माइक्रोस्कोप वृद्धि के तहत, PIAL सतह इस बिंदु पर dissected है. तकनीकी सीमाओं के कारण, इस प्रक्रिया की आवश्यकता है या नहीं पशुओं में संभव है.
7. स्पाइनल कॉर्ड इंजेक्शन और अतिरिक्त इंजेक्शन के लिए रीढ़ की हड्डी डेरिक के पार्श्व विस्थापनएस
तुरंत इंजेक्शन के लिए पहले, Methylprednisolone (125 मिलीग्राम, चतुर्थ) के एक सांस के लिए रीढ़ की हड्डी में सूजन कॉर्ड को रोकने के लिए दिया जाता है.
इस बिंदु पर, मंच रेल प्रणाली संलग्न है और पक्ष रेल उचित लंबाई फिट करने के लिए समायोजित कर रहे हैं. ट्रक है 2 बार पर शीर्ष भरी हुई है और जेड ड्राइव सार्वभौमिक संयुक्त पर मुहिम शुरू की है. अगला, लोड प्रवेशनी microdrive पर रखा गया है. Microinjection मंच पर सार्वभौमिक संयुक्त, राज्याभिषेक और बाण के समान कोण एक रीढ़ की हड्डी में इंजेक्शन प्रवेशनी की नियुक्ति का पालन की सतह orthogonal प्रक्षेपवक्र सुनिश्चित करने के लिए समायोजित कर रहे हैं. सुई तदनुसार पृष्ठीय रूट प्रविष्टि क्षेत्र (DREZ) औसत दर्जे तैनात है. DREZ 3.5x शल्य loupe वृद्धि के तहत पहचान की है और एक बिंदु पर रस्सी की सतह एक orthogonal की प्रक्षेपवक्र <1 मध्यवर्ती मिमी पर penetrated.
मनुष्यों में, एक पूर्व ऑपरेटिव एमआरआई एक आधारभूत मूल्यांकन ओ प्रदान करता हैच ऑपरेटिव की योजना बनाने के लिए रीढ़ की हड्डी आयाम. इसके अलावा, रीढ़ की हड्डी की मोटाई ventral सींग का लक्ष्य गहराई का निर्धारण करने के लिए मापा जाता है.
निलंबन PIAL संपर्क में आने से 4 मिमी की गहराई पर संचार होता है. Ultem प्लास्टिक के बने निकला हुआ किनारा पिया सतह पर एक डाट गहरी आगे बढ़ाने से वांछित से सुई को रोकने के रूप में कार्य करता है. एक बार सुई टिप लक्ष्य पर तैनात है, कठोर धातु बाहरी आस्तीन ऊपर खींच लिया है, लचीला टयूबिंग उजागर. एक बार इंजेक्शन पूरा हो गया है, सुई जगह में प्रवेशनी इंजेक्शन पथ ऊपर सेल भाटा को रोकने के लिए एक अतिरिक्त 1 मिनट के लिए छोड़ दिया है.
देखभाल करने के लिए थोड़ा microdrive या तो laterality या समास में प्रयुक्त रूप दुमदारी से समायोजन करके सतह vasculature से बचने के लिए लिया जाता है. प्रवेश साइटों से कुछ खून बह रहा हो सकता है. जब इस तरह खून बह रहा सामना करना पड़ा है, सूक्ष्म patties खून बह रहा पंचर साइट पर रखा जाता है और चूषण उन्हें लागू किया जाता करने के लिए रक्त प्रवेशनी penetr के बाहर बातीसमझना साइट और हड्डी में buildup को रोकने के. इस मज़बूती से जमना रक्त के लिए अनुमति देता है. दाग़ना के रूप में प्रत्यक्ष दबाव है बचा है.
सुई को हटाने के बाद, stereotaxic तंत्र समास में प्रयुक्त रूप - दुम का अक्ष साथ अगले लक्ष्य साइट के लिए जगह बदली है, 2 या 4 मिमी या के रूप में रीढ़ की हड्डी के पृष्ठीय सतह पर दिखाई रक्त वाहिकाओं से बचने के लिए आवश्यक द्वारा अलग कर दिया. इस प्रक्रिया के रूप में कई बार दोहराया जाता है के रूप में दिए गए एक अध्ययन में प्रस्तावित.
8. फ्लोटिंग प्रवेशनी
संकीर्ण व्यास की कस्टम जलसेक प्रवेशनी इंजेक्शन के लिए प्रयोग किया जाता है. प्रवेशनी एक 30 गेज निश्चित एक 30 गेज चर लंबाई के लचीला silastic टयूबिंग जुड़े लंबाई के beveled सुई के होते हैं. बाहर का अंत एक हैमिल्टन luer ताला कि एक microinjector पंप करने के लिए जुड़ा हुआ है के साथ सुसज्जित है. प्रॉक्सिमल silastic टयूबिंग एक 24 गेज कठोर बाहरी प्रवेशनी के भीतर ensheathed है कि इंजेक्शन सुई निकला हुआ किनारा के समीपस्थ छोर पर सीटें. इस निकला हुआ किनारा दोनों सीटोंबाहरी प्रवेशनी और इंजेक्शन की सुई के लिए एक गहराई स्टॉप के रूप में कार्य करता है. प्रत्येक इंजेक्शन के लिए, एक चिकित्सकीय निलंबन की उचित मात्रा का संचार होता है एक 5 μl प्रति मिनट की दर पर एक पूर्व calibrated मिंज पीडी microINJECTOR पंप (Tritech रिसर्च इंक, लॉस एंजिल्स, CA) का उपयोग कर.
9. समापन
एक बार सभी इंजेक्शन बनाया गया है, रीढ़ की हड्डी डेरिक और धीरे हटा दिया जाता है चीरों चार परतों में बंद कर दिया जाता है. ड्यूरा एक निर्विवाद फैशन में एक 4.0 Nurolon सिलाई, का उपयोग बंद कर दिया है. 0 Vicryl सीवन गहरी पेशी परत के लिए प्रयोग किया जाता है. प्रावरणी तो 0 एक निर्विवाद फैशन में भी Vicryl सीवन के साथ बंद कर दिया है. त्वचीय परत के अंत में 2.0 Vicryl के साथ बंद कर दिया है, एक सिलाई के साथ चल रहा है. त्वचा बंद एक 3-0 नायलॉन सीवन का उपयोग कर पूरा हो गया है.
10. रिकवरी और दर्द प्रबंधन
पशु और extubated 2 घंटा निम्नलिखित संज्ञाहरण वसूली के लिए निगरानी कर रहे हैं. अगला, जानवरों व्यक्तिगत ग के लिए स्थानांतरित कर रहे हैंउम्र और भोजन की खपत, शौच, और बारंबार पेशाब करने की इच्छा के लिए कम से कम एक बार दैनिक पर नजर रखी.
दर्द प्रबंधन के लिए एक transdermal fentanyl पैच (75 मिलीग्राम) पशुओं की पीठ पर पोस्ट ऑपरेटिव analgesia के तीन दिनों के लिए stapled है. इसके अतिरिक्त, Buprenorphine (0.05 मिलीग्राम / किग्रा, बोली, आईएम) भी अप करने के लिए तीन दिन के बाद operatively लिए दिया जा सकता है.
11. परिणाम और प्रतिनिधि परिणाम
नैदानिक और व्यवहार टिप्पणियों सर्जरी से पहले प्रदर्शन कर रहे हैं और फिर दिन 1 के माध्यम से 7 पर दर्ज की गई है और अध्ययन डिजाइन के अनुसार साप्ताहिक endpoint जब तक. व्यवहार डेटा स्नायविक रुग्णता का आकलन के रूप में पहले 6 वर्णित करने के लिए एकत्र किया जाता है. संवेदी समारोह में वापसी के सामने और हिंद अंग के पैर की उंगलियों को यांत्रिक प्रोत्साहन जवाब की उपस्थिति या अनुपस्थिति से मूल्यांकन किया है. , 1 - हिंद अंग में प्रत्यक्ष TONUS मामूली मीटर पक्षाघात, कोई आंदोलन 0: मोटर समारोह Tarlov स्कोर (1 टेबल) के बादovement, 2 - हिंद अंग में आंदोलन, लेकिन बैठने या खड़े करने में असमर्थ है, 3 - खड़ा है और लेकिन अनियमित और कम समय के लिए चलने की क्षमता, 4 - पूरा वसूली, सामान्य मोटर समारोह.
सुरक्षा प्रक्रिया के पूर्व ऑपरेटिव आधारभूत पर लौटने के लिए एक जानवर की क्षमता से निर्धारित होता है. क्षणिक न्यूरोलॉजिकल घाटा ज्यादातर पोस्ट ऑपरेटिव 1 दिन और 7 के बीच कुछ जानवरों की नस्लों और प्रक्रिया के आधार पर बदलाव (इंजेक्शन की संख्या अन्य मानकों के बीच) के साथ हल करने के लिए,. स्थायी रुग्णता स्थायी न्यूरोलॉजिकल घाटा जो जानवरों IACUC डिफ़ॉल्ट endpoint (2 चित्रा) तक पहुँचने के समय से नहीं हल नहीं परिभाषित किया गया है.
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Representative Results
| Tarlov स्कोर | |
| 0 | पक्षाघात, कोई आंदोलन |
| 1 | हिंद अंग, मामूली आंदोलन में प्रत्यक्ष TONUS |
| 2 | हिंद अंग में आंदोलन है, लेकिन बैठने या खड़े करने में असमर्थ |
| 3 | लेकिन और छोटी अवधि के लिए अनियमित खड़ा है और चलने की क्षमता |
| 4 | पूरा वसूली, सामान्य मोटर समारोह |
तालिका 1. Tarlov कुल न्यूरोलॉजिकल रुग्णता और वसूली पशु मोटर समारोह स्कोरिंग द्वारा मूल्यांकन किया है.
चित्रा 1 procedur के लिए टेबल पोजिशनिंगई पशु एक फ्रेम एक जैक्सन रीढ़ की हड्डी की शल्य चिकित्सा की मेज पर रोगियों स्थिति की नकल तैयार की प्रथा पर एक प्रवण स्थिति में रखा जाता है. फ्रेम समायोज्य slings कि छाती और जानवर के श्रोणि के तहत रखा जाता है का इस्तेमाल करता है, पेट लटका करने के लिए मुक्त है, इसलिए, पेट और छाती और फलस्वरूप एपीड्यूरल शिरापरक खून बह रहा है पर दबाव को कम करने की अनुमति है. फ्रेम भी प्रक्रिया के लिए रीढ़ की हड्डी की बाहरी स्थिरीकरण प्रदान करता है.
चित्रा 2 मोटर समारोह आकलन और पशु प्रतिनिधि परिणाम. सर्जरी से पहले और एक नियमित प्रक्रिया से पूरी तरह ठीक होने के बाद के आधार पर एक सामान्य स्नायविक परीक्षा से गुजरना. चाल और मोटर समारोह Tarlov स्कोर अनुसार मूल्यांकन कर रहे हैं. इस पैमाने पर उद्देश्य मापदंड प्रदान करता है, 'जानवरों के लिए एक surro के रूप ambulate करने की क्षमता का मूल्यांकनगेट मोटर समारोह के उपाय. सुरक्षा प्रक्रिया के पूर्व ऑपरेटिव आधारभूत पर लौटने के लिए एक जानवर की क्षमता से निर्धारित होता है. क्षणिक न्यूरोलॉजिकल घाटा ज्यादातर पोस्ट ऑपरेटिव 1 दिन और 7 के बीच कुछ जानवरों की नस्लों और प्रक्रिया के आधार पर बदलाव (इंजेक्शन की संख्या अन्य मानकों के बीच) के साथ हल करने के लिए,. स्थायी रुग्णता स्थायी न्यूरोलॉजिकल घाटा जो समय जानवरों IACUC डिफ़ॉल्ट endpoint पहुंच को हल नहीं करते द्वारा परिभाषित किया गया है.
पूरक
सेल चिकित्सा, पूर्व laminectomy और संज्ञाहरण के तहत, एक गले नस 10F पुरानी कैथेटर (प्रवेश टेक्नोलॉजीज, CCPS072106A) के मामले में immunosuppressants की नसों में प्रशासन के लिए अध्ययन की अवधि के लिए रखा गया है. जानवर की गर्दन prepped और लिपटी. आंतरिक कंठ का शिरा शल्य चिकित्सा से अवगत कराया है और कैथेटर, जो एक 3-0 सिल्क टाई के साथ सुरक्षित है के साथ cannulated. आंतरिक कंठ के समीपस्थ अंत हैn एक 3-0 रेशम टाई के साथ ligated. अगला, कैथेटर गर्दन की त्वचा के बाहर tunneled है पृष्ठीय और 3-0 नायलॉन टांके के साथ सुरक्षित है. अंत में, घाव सिंचित है और एक चल 3-0 नायलॉन सिलाई के साथ बंद हुआ. मनुष्यों में इस तरह की प्रक्रिया की आवश्यकता नहीं है.
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Discussion
7-9 मनुष्यों में वर्णित तकनीक के साथ आगे बढ़ने के लिए अनुमोदन के बावजूद, महत्वपूर्ण प्रश्नों रीढ़ की हड्डी के उपचार के लिए आदेश में सफल होने के लिए उत्तर दिया जा रह है. रीढ़ की हड्डी में इंजेक्शन intraparenchymal सहिष्णुता का एक कठोर समझ demyelinating, अपक्षयी और दर्दनाक रीढ़ की हड्डी की बीमारी के लिए सक्षम और परीक्षणों के उपचारों के विकास की योजना बनाने के निष्पादन के लिए आवश्यक है. वर्तमान में, वहाँ इंजेक्शन है कि बड़े स्तनधारी रीढ़ की हड्डी क्षणिक और स्थायी रुग्णता के बिना बर्दाश्त कर सकते हैं की संख्या की कोई स्पष्ट समझ है. इसी तरह, इंजेक्शन की रिक्ति रुग्णता को प्रभावित होने की संभावना है. इसके अलावा, (जैसे, वेंटिलेशन से संबंधित है या अनजाने में रोगी आंदोलन) macroscopic और सूक्ष्म (यानी, दोनों वेंटिलेशन और हृदय नाड़ी के साथ दोलन) रीढ़ की हड्डी आंदोलनों इंजेक्शन के दौरान रीढ़ की हड्डी को जोखिम मुद्रा. एक बड़े पशु मॉडल में रुग्णता के लिए सीमा की एक समझ सहायता करेंगेसभी रीढ़ की हड्डी चिकित्सा कार्यक्रमों के लिए गणना dosing. हमारे translational रीढ़ की हड्डी के प्रत्यारोपण प्रयोगशाला सभी वर्तमान में रीढ़ की हड्डी में आवेदन के लिए परीक्षण डिजाइन टीमों के preclinical विकास कार्यक्रमों में मदद करने के लिए उपलब्ध है.
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Disclosures
डा. Boulis मानव रीढ़ की हड्डी के सुरक्षित और सटीक इंजेक्शन सक्षम उपकरणों के आविष्कारक है. Neuralstem इंक, इस प्रौद्योगिकी के लिए एक अनन्य लाइसेंस खरीदा है. डा. Boulis इस शुल्क के एक invento शेयर प्राप्त है, और इस प्रौद्योगिकी के वितरण के लिए रॉयल्टी भुगतान के लिए अधिकार है. अन्य लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है.
Acknowledgments
हम पशु चिकित्सा देखभाल के लिए पशु संसाधन स्टाफ के Emory विश्वविद्यालय प्रभाग धन्यवाद. ALS एसोसिएशन, रक्षा विभाग, और Neuralstem इंक, अनुदान स्रोतों में शामिल हैं:
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Spinal Derrick | Neuralstem, Inc. | Neuralstem, Inc. has purchased an exclusive license to this technology | |
| MINJ-PD Microinjector pump | Tritech Research, Inc. | Customized for this specific application | |
| Floating Cannula | Neuralstem, Inc. | Custom-designed for this specific application |
References
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