Summary
由约束应力后的足迹分析和吊箱测试组成的低成本协议可用于评价小鼠模型的运动障碍。
Abstract
在运动障碍患者中经常观察到步态障碍。在用于运动障碍的小鼠模型中, 步态分析是重要的行为测试, 以确定小鼠是否模仿患者的症状。当小鼠模型中没有观察到自发运动表型时, 压力往往会引起运动缺陷。因此, 步态分析, 其次是应力负荷将是一个敏感的方法来评价电机表型的小鼠模型。然而, 研究人员面临着昂贵的仪器的需求, 以自动获得定量结果的步态分析。对于应力, 不需要在触电和强制运行所需的昂贵设备的情况下, 采用简单的方法进行应力加载。因此, 我们引入了一种简单、低成本的协议, 包括用纸张和墨水进行足迹分析, 通过吊箱试验来评估电机的功能, 以及用锥形管约束定义的应力载荷。该方法成功地检测了小鼠的运动缺陷。
Introduction
运动障碍被定义为神经系统的紊乱, 显示自愿或自动运动的过度或缺乏1。特别是, 在运动障碍2、3、4 的患者中, 步态障碍经常被记录在案。因此, 步态分析是一种适合运动障碍动物模型验证的行为测试。在小鼠中, 通过 6, 7级跑步机对以自然速度5 和可调速度行走进行了自动步态分析。这些分析自动提供步态的定量结果。另一种检测步态干扰的方法称为足迹分析。用墨水标记脚底后, 老鼠在纸上行走, 并对脚印进行分析。最初, 凡士林和粉状木炭被用来显示足迹8, 然后被测谎仪纸9上的墨水和摄影纸上的摄影开发商取代.与其他方法相比, 使用墨水和纸张的一种更便宜、毒性更小的方法至今仍是11。与自动分析5、6、7相比, 足迹分析的成本较低, 对于没有充足研究资金的研究人员评估小鼠模型中的运动障碍将是有用的.
吊箱试验是一种使用铁丝笼盖12和金属丝网13的四肢悬挂试验.盒子是一种在盒子顶部沿中心条旋转网盖的装置。除了步态分析外, 测试还可以低成本、轻松地进行。因此, 除了本协议中的占地面积分析外, 我们还进行了吊箱测试, 以评估抓地力和平衡。
压力会诱发运动障碍的症状14,15。即使在16、17、18的运动障碍小鼠模型中没有观察到自发运动表型, 也往往是由几个慢性应力引起的。约束是小鼠压力负荷的常用方法之一, 因为动物身体没有受到伤害, 与专用装置电击、使用跑步机强制运行等其他方法相比, 成本较低。通过将老鼠限制在一个洞50毫升锥形管中进行的控制, 比其他方法 (如丝网过滤器、带状肢体和用纱布包裹动物) 更容易.本文总结了管道约束后的占地面积分析和吊箱试验的方案。该协议将帮助我们使用没有自发运动表型的运动障碍的小鼠模型。
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Protocol
所有动物实验都是以人道的方式进行的。吉吉医科大学机构动物实验委员会批准了这项研究。这项研究是根据《动物实验制度条例》和《日本 mext 管辖下的学术研究机构动物实验和相关活动的适当进行的基本准则》进行的。本协议中使用的老鼠已经在前面描述过21。
1. 吊箱测试
- 记录每个鼠标的重量。标记尾巴的笔的个人歧视 (例如,一条线, 双线, 和三线)。
请注意:生长曲线用于一般健康指数22。 - 在行为测试前至少30分钟将小鼠放置在实验室。设置吊箱, 其中包括一个透明的盒子 (25 x 25 x 40 厘米3), 顶部有一个可旋转的网格盖 (图 1)。网格盖可以沿中心条旋转, 使顶部翻转180度。
- 将鼠标放在网盖的中心。小心地将网盖侧向。
- 测量网格盖上鼠标的坠落延迟 (悬挂时间)。
请注意:如果鼠标未在5分钟内到达, 请将延迟记录为5分钟。 - 把老鼠送回家里的笼子里。每次测试后, 请用70% 的乙醇清洁吊盒。
2. 足迹分析
请注意:在悬挂盒测试之后, 执行占地面积分析。
-
设置中.跑道(图 2a)。
- 纵向将一张白纸 (29.7 厘米 x42 厘米 x 0.09 mm) 切割成三个宽度相等的长度。在桌子上设置一张白纸 (9.9 厘米 x42 厘米)。
- 把黑暗的球门盒放在纸的远端。把其他盒子 (大约和纸的长度一样) 和跑道两侧的墙壁放在一起, 防止老鼠逃跑。
- 将黑色墨水和红色墨水放入单独的 petri 培养皿中 (直径35毫米)。
-
培训课程。
请注意:仅在4周大的时候进行培训。- 将鼠标放在纸张的近端 (朝目标框的头部)。让鼠标从近端走到球门箱。从目标框中删除鼠标。如果鼠标停留在纸上, 请用手指轻轻将鼠标推到目标框中。
- 按住鼠标, 抓住拇指和食指之间的擦边球, 以限制前肢的运动。然后, 抓住拇指球和其他手指之间的背部和尾巴, 以限制后肢的运动。
请注意:鼠标保持不足会导致衣服上的墨迹。 - 将前肢的底部浸入红色墨水中, 将后肢的底部浸入黑色墨水中。立即将鼠标放在纸张的近端 (面向目标框)。让鼠标从近端走到球门箱。如果鼠标停留在纸上, 请用手指轻轻将鼠标推到目标框中。
- 从目标框中删除鼠标。转到测试会话。
-
测试会话。
- 培训结束后, 用一张新的切割白纸设置跑道, 以便留下脚印。
- 按住鼠标, 抓住拇指和食指之间的擦边球, 以限制前肢的运动。然后, 抓住拇指球和其他手指之间的背部和尾巴, 以限制后肢的运动。
- 将前肢的底部浸入红色墨水中, 将后肢的底部浸入黑色墨水中。立即将鼠标放在纸张的近端。让鼠标从近端走到球门箱。
请注意:因为老鼠更喜欢黑暗, 当老鼠接近黑暗的目标盒子时, 行走变得更加稳定。如果鼠标停留在纸上, 请用手指轻轻将鼠标推到目标框中。然后, 如果没有获得可靠的足迹进行分析 (请参见步骤 2.4)。分析足迹以了解详细信息), 因为鼠标停止, 请重试测试会话。 - 将鼠标从目标框返回到主笼子。每次测试结束后, 用70% 的乙醇清洁目标箱。风干的脚印纸。
-
足迹分析
- 获得三个测量每个参数 (前肢和后肢的步幅长度, 前部和后基宽度, 前肢和后肢之间的重叠,图 2b) 与脚印纸的标尺。
请注意:由于近端和远端的足迹经常由于停止或运行而显示出很大的变化, 因此请选择具有稳定步态图案的部分。脚印纸的中间部分通常适合分析。- 对于步幅长度, 测量爪子相同部位 (如爪子垫或脚趾) 之间的距离。
- 对于前基宽度, 在连续的右 (或左) 前足迹之间绘制一条线。然后, 测量从左 (或右) 前足迹的衬垫到在右侧 (或左侧) 足迹之间绘制的线的垂直线的长度。
- 对于后基宽度, 在连续的右 (或左) 后足迹之间绘制一条线。然后, 测量从左 (或右) 后足迹的足迹到在右 (或左) 足迹之间绘制的线的垂直线的长度。
- 对于重叠, 测量左 (或右) 前足迹和后足迹垫之间的距离。
- 平均每个人的三个测量值。使用每个参数的单个平均值进行统计分析。
- 对于步长, 使用左右步幅的个体平均值。
- 对于步幅长度的不对称, 请使用左肢和右肢步幅长度个体平均数之间差异的绝对值。
- 对于其他参数 (前基宽、后基宽和重叠) 的统计分析, 直接使用个体平均值。
- 获得三个测量每个参数 (前肢和后肢的步幅长度, 前部和后基宽度, 前肢和后肢之间的重叠,图 2b) 与脚印纸的标尺。
3. 抑制应力加载
-
约束管的制备。
- 沿着刻度标记 (5、10、15、20、25、30、35、40 ml) 和每个刻度标记的背面 (图 3), 在50毫升锥形锥形管 (直径30毫米 x 长度115毫米) 中打16个孔 (直径约 2毫米)。在50毫升锥形管的尖端打一个洞 (直径约为5毫米), 通过切断尖端进行呼吸。在管盖上打一个洞 (直径约4毫米), 通过老鼠的尾巴。
-
压力加载
- 把老鼠放在实验室里。
- 抓住拇指和食指之间的擦边球, 握住鼠标。从头部进入约束管。把尾巴穿过瓶盖上的洞。合上帽子。
请注意:限制前肢运动, 因为老鼠拒绝通过前肢进入输卵管。 - 在室温下将鼠标关在桌子上2小时。从约束管中取出鼠标, 然后返回家笼。
请注意:约束管可以在清洗和干燥后重复使用。
4. 实验时间表 (图 4):
- 4周大的当天进行吊箱测试和占地面积分析 (请参阅步骤 1)。吊箱测试和步骤2。详细的足迹分析) 作为在分组成 "压力组" 和 "非压力组" 之前对所有小鼠进行基线测量。
请注意:大约8-10 小鼠在2-3 垃圾可能适合在实验中使用。4周大的足迹分析包括培训和测试课程。 - 随机将小鼠分为 "应激组" 和 "无应激组"。
请注意:当小鼠被用在由几个垃圾组成的时候, 把垃圾平均分成两组。每组的数量由大约4-5 只小鼠组成。 - 在两周内将约束应力应用于 "应力组" 6次 (参见步骤 3)。限制应力加载的详细信息)。
注:每两周应用6次约束, 然后对6-12 的儿童进行吊箱测试和占地面积分析。不要在吊箱试验和占地面积分析的试验日施加约束应力。 - 在同一天的6周、8周、10周和12周时进行吊箱测试和占地面积分析测试。
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Representative Results
本方案采用了at1a3 (at1a3+/-)的杂合雄性小鼠模型, 作为快速发病肌张力障碍帕金森病和野生类型同学的模型。atp1a3+/--显示 前肢和后肢的步幅明显短于4周大的野生类型 (图 5a和图 5A, 开放圆和正方形)。"压力" atp1a3+/-显示两个肢体的步幅长度明显短于8周大的"无应力" atp1a3+/-( 图 5a和图 5A, 闭合和开放圆圈)。所有年龄的小鼠两组的步幅不对称性差异均无显著性 (图 5c和图 5C)。所有年龄的所有群体的前肢和两肢重叠也相似 (图 5e、g、h)。在 "压力" at1a3+/-中 , 后基明显比10周大的 "压力" 野生小鼠 (图 5f, 闭合圆和正方形) 要宽得多。因此, 约束应力导致atp1a3+/-的运动缺陷 (短步幅和宽基)。
在占地面积分析的试验日, 进行了吊箱试验, 以评估抓地力和平衡。4 ~ 10周大的小鼠在悬挂时间上无显著差异 (图 6)。在12周大的时候, "压力" 野生小鼠的悬挂时间明显长于其他群体 (图 6, 封闭的正方形)。约束应力仅在野生小鼠中延长悬挂时间, 但不适用于atp1a3+/-.因此, atp1a3+/-通过约束应激将 atp1a3 +/-的运动缺陷与野生小鼠区分开来。
体重是一般健康的指标22。我们在吊箱试验和足迹分析的测试日测量了小鼠的体重, 所有年龄的小鼠组均未观察到显著差异 (图 7)。因此, 约束应激并不影响小鼠的整体健康。
图 1: 带有可旋转网盖的吊箱装置.在网盖的中心放置了一只鼠标, 然后将网盖侧翻。将测量网格盖中鼠标的下落延迟。请点击这里查看此图的较大版本.
图 2: 占地面积分析.(a) 用于足迹分析的跑道。一只画过脚的老鼠 (前肢: 红墨水; 后肢: 黑墨水) 被允许从近端行走到球门箱。(b) 占地面积和参数测量的代表性图像。从足印纸中获得了每个参数的三个测量值 (前肢和后肢步幅长度、前部和后底宽度、前肢和后肢的重叠)。请点击这里查看此图的较大版本.
图 3: 由 50 ml 锥形管孔抑制应力.约束管有一个呼吸孔, 一个用于传递尾部的洞, 另一个用于空气循环的洞。老鼠在室温下被放在试管里2小时。请点击这里查看此图的较大版本.
图 4: 吊箱试验的实验时间表和具有慢性约束应力载荷的占地面积分析.在4周大的时候进行了足迹分析和吊箱测试。随后, 这些老鼠被分成 "压力" 和 "无压力" 组。对于 "压力" 组, 在2周内施加6次约束应力, 直到 1 2周大。对于这两组, 每2周进行一次占地面积分析和吊箱测试, 直到12周。请点击这里查看此图的较大版本.
图 5: 占地面积分析的代表性结果.对4周龄的atp1a3+/-( a3) 和野生 (wt) 小鼠 (n = 19 和 17) 进行了足迹分析。然后, atp1a3+/- -和野生类型的小鼠被分成 "压力" 和 "无压力" 组。对 6-12大的 "无压力" atp1a3+/-、"无压力" "野型"、"压力" at1a3+ 和"压力型" 野生类型小鼠 (开放圆圈, n = 9; 开放方块, n = 8; 实心圆) 进行了足迹分析。, n = 10;实心正方形, n = 9)。(a) 前肢的步长。(b) 后肢的步长。(c) 前肢跨步长度不对称。(d) 后肢跨步长度不对称。(e) 前肢之间的宽度。(f) 后肢之间的宽度。(g) 左前肢与后肢之间的重叠。(h) 右前肢与后肢重叠。数据为平均值±sd. 用 r23对4周龄小鼠进行统计分析 (对4周龄小鼠进行统计分析, 对6-12 的小鼠采用霍尔姆调整方法进行成对试验)。# p <. 05, 适用于 "无压力" at1a3+/ -和 "无压力" 野生类型小鼠。* p <. 05, 适用于 "压力" atp1a3+/ --和 "压力" 野生类型小鼠。+ p <. 05, 用于 "无压力" 和 "有压力"的 atp1a3+/-小鼠。图 5a-f 已从参考18修改,并获得 elsevier 的许可。请点击这里查看此图的较大版本.
图 6: 挂件测试的代表性结果.在4周大的时候, 对atp1a3+/ -(a3) 和野生 (wt) 小鼠进行了吊箱试验。然后, atp1a3+/- -和野生类型的小鼠被分成 "压力" 和 "无压力" 组。4周龄atp1a3+/-( 开放圆, n = 19) 和野生类型 (开放方块, n = 17) 小鼠的悬挂时间为6-12 的 "无压力" atp1a3+/ -- --(开放圆圈, n = 9), "无压力" 野生类型 (开放方块, n = 8)、"重音" at1a3+/- (实心圆, n = 10) 和 "应力" 野生类型 (实心正方形, n = 9) 小鼠在对数刻度上绘制。数据为平均值±sd. 用 r23对4周龄小鼠进行统计分析 (对4周龄小鼠进行统计分析, 对6-12 的小鼠采用霍尔姆调整方法进行成对试验)。* p <. 05, 适用于 "压力" atp1a3+/ --和 "压力" 野生类型小鼠。$p <. 05, 用于 "无压力" 和 "压力" 的野鼠。+ p <. 05, 适用于 "无压力" atp1a3+/ -和 "压力" 野生类型小鼠。经 elsevier 许可, 已从参考18中重新打印数据。请点击这里查看此图的较大版本.
图 7: 增长曲线的代表性结果。测量了4周大的 atp1a3+/ -(a3) 和野生 (wt) 小鼠的体重 (开放圆圈, n = 19; 开放方块, n = 17)。然后, atp1a3+/- -和野生类型的小鼠被分成 "压力" 和 "无压力" 组。6至12周的体重为 "无压力" atp1a3+/-( 开放圆圈, n = 9)、"无应力" 野生类型 (开放方块, n = 8)、"应力" at1a3 +/ -(实心圆圈, n = 10) 和 "应力" 野生类型 (实心)测量了方数, n = 9) 小鼠。数据为平均值±sd. 用 r23对4周龄小鼠进行统计分析 (对4周龄小鼠进行统计分析, 对6-12 的小鼠采用霍尔姆调整方法进行成对试验)。图7已根据 elsevier 的许可从引用 18进行了修改。请点击这里查看此图的较大版本.
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Discussion
足迹分析和吊箱测试是对小鼠运动功能的简单而廉价的行为测试。通过这些测试, 成功地检测出了几种小鼠模型中的神经行为表型。例如, 肌萎缩侧索硬化症24的步长缩短, 在华支扩张25中增加了不对称步幅的长度, 增加了亨廷顿病26和肌张力障碍27的重叠长度,通过足迹分析, 显示了共济失调 28、29、安吉曼综合征30和肌张力障碍31的扩大基.此外, 在杜氏肌营养不良症32的小鼠模型中, 吊起时间比对照小鼠短。因此, 本文所描述的两种测试将有助于评估小鼠的运动功能障碍。
这个协议有一个关键的步骤, 以获得尖锐的足迹。将鼠标浸入墨水中后立即将鼠标放在纸上, 以避免干燥, 这一点非常重要。有必要在短时间内完成沉浸式步骤 (步骤2.2.3 和 2.3.3)。这种足迹分析协议的一个缺点是, 所获得的参数仅限于不包括时间信息 (例如, 步态周期的持续时间和每只脚的步数序列) 和物理信息 (例如, 压力基于触摸式 led 面板的占地面积)。当需要时间和物理信息时, 必须使用自动步态分析装置。或者, 可以通过高速摄像机33获得步态模式的时间信息。另一个缺点是, 测量脚印纸上的参数比自动步态分析更费劲。对于将来的应用, 将需要开发一个程序, 用于从脚印纸中进行半自动或自动数据收集, 以减少测量参数所花费的工作量。
对于应力负载, 此协议中可以更改每个会话的总数和持续时间。限制压力的持续时间和申请数量多种多样 (例如,单时间为 5分钟34, 单为 24小时35,12 h x 5 节36和 6h x31 会议37, 按参考20审查).据我们所知, 没有系统的研究涉及每节总数量和持续时间对小鼠运动功能的影响。小鼠在野外的活动受 1小时3 8 或2小时单应力负荷的影响, 但不受 15分钟 1 9小时的影响。长时间的应力负荷可能会导致严重的电机缺陷。对于压力负荷的数量, 小鼠在压力负荷 36倍 (每周 2次) 后, 其姿势比非压力小鼠更宽, 但在30次压力负荷后不会变宽。慢性约束应激 (连续31天每天 6小时) 会提高帕金森病小鼠模型37的腐烂性能.我们的研究结果显示, "有压力" atp1a3+/-小鼠的悬挂时间比 "有压力" 的野生小鼠短, 在压力负荷 24倍 (12周) 后, 但不是在18倍或更短 (4, 6, 8 和 10周) 后。因此, 在小鼠中诱导某些运动缺陷时, 需要反复的应力负荷, 尽管不能排除从一次或多次应力负荷开始很长时间后诱导运动缺陷的情况。当小鼠在本协议中没有显示神经行为表型时, 建议增加每次会话的压力负荷的总数和持续时间。相比之下, 当老鼠从一次或几次应力负荷中表现出步态异常时, 持续时间和数量可以减少。
最后, 行走和悬挂的性能可能会受到运动功能障碍以外的情绪行为特征 (如焦虑和活动) 的影响。高度焦虑和多动症的老鼠经常跑 (而不是走) 到球门箱。表现出抑郁样行为的小鼠可能会经常停下来。因此, 异常的占地面积模式可能不是由于电机缺陷。因此, 为了确认仅因运动缺陷而导致的步态异常, 进行评估情绪特征的额外测试 (活动: 野外测试; 焦虑: 开放场和高加迷宫测试; 抑郁样行为: 强迫游泳测试) 后, 此协议前面所述18是可取的。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作得到了日本科学促进协会 (jsps) kakenhi (科学研究赠款 c)、18k07373 (h. s.) 赠款和私立大学补贴的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Hanging box | O’hara & Co. | http://ohara-time.co.jp/products/wire-hanging-test/ | |
| Marking pen | ZEBRA | MO-120-MC-BK | |
| Goal box | O’hara & Co. | http://ohara-time.co.jp/products/balanced-beam-test/ | Accessory for apparatus of balanced beam test |
| Boxes | O’hara & Co. | - | Side wall of runway |
| Black ink | Shin-asahi | - | |
| Red ink | Maruyamakogyo | BC-6 | |
| Disposable Petri Dish | Corning | 351008 | Petri dishes (35 mm in diameter) |
| Askul Multipaper Super White J Monochrome A3 | Askul | 701-712 | White paper (29.7 cm x 42 cm x 0.09mm) |
| 50 mL Conical tube | Corning | 430829 | |
| Square drill | KAKURI Corporation | DIY FACTORY (K32-0313) |
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