Summary
Il presente protocollo descrive un modello di ratto di lesione cerebrale traumatica indotta da percussioni fluide seguito da una serie di test comportamentali per comprendere lo sviluppo del comportamento dominante e sottomesso. L'utilizzo di questo modello di lesione cerebrale traumatica in combinazione con specifici test comportamentali consente lo studio delle menomazioni sociali a seguito di lesioni cerebrali.
Abstract
La competizione per risorse come cibo, territorio e compagni influenza significativamente le relazioni all'interno delle specie animali ed è mediata attraverso gerarchie sociali che sono spesso basate su relazioni dominante-sottomessa. La relazione dominante-sottomessa è un normale modello comportamentale tra gli individui di una specie. La lesione cerebrale traumatica è una causa frequente di compromissione dell'interazione sociale e della riorganizzazione delle relazioni dominante-sottomessa nelle coppie animali. Questo protocollo descrive il comportamento sottomesso nei ratti maschi adulti di Sprague-Dawley dopo l'induzione di lesioni cerebrali traumatiche utilizzando un modello fluido-percussione rispetto ai ratti naïve attraverso una serie di test dominante-sottomessi eseguiti tra 29 giorni e 33 giorni dopo l'induzione. Il test del comportamento dominante-sottomesso mostra come la lesione cerebrale può indurre un comportamento sottomesso negli animali in competizione per il cibo. Dopo una lesione cerebrale traumatica, i roditori erano più sottomessi, come indicato dal fatto che trascorrevano meno tempo all'alimentatore e avevano meno probabilità di arrivare per primi al trogolo rispetto agli animali di controllo. Secondo questo protocollo, il comportamento sottomesso si sviluppa dopo una lesione cerebrale traumatica nei ratti maschi adulti.
Introduction
La competizione intraspecie si verifica quando i membri della stessa specie competono per una risorsa limitata allo stesso tempo1. Al contrario, la competizione interspecie si verifica tra membri di due specie diverse2. La competizione intraspecie è divisa in due tipi, tra cui l'interferenza (adattata) e lo sfruttamento (concorso), e sorge a seconda del tipo di risorsa in contesa, come cibo e territorio3.
L'esistenza di gerarchie sociali è impossibile senza relazioni dominante-sottomessa (DSR). La dominanza si presenta come "vincente" e la subordinazione come "perdente" all'interno di coppie di animali4. Tuttavia, i DSR appaiono non solo in coppia, ma anche in gruppi di tre o più. Nel 1922, Thorleif Schjelderup-Ebbe descrisse la gerarchia di dominanza nei polli domestici. I principali segni distintivi tra gli animali dominanti e subordinati erano il tempo trascorso all'alimentatore e il comportamento aggressivo. La gerarchia di dominanza è divisa in due forme: lineare e non lineare5. La dominanza lineare coinvolge due gruppi, A e B. In questo paradigma di relazioni transitive6, il gruppo A domina il gruppo B, o il gruppo B domina il gruppo A. La dominanza non lineare si verifica quando esiste almeno una relazione circolare: A domina B, B domina C e C domina A7.
Esistono modelli per valutare il comportamento dominante-sottomesso per diverse specie, tra cui roditori, uccelli8, primati non umani 9,10,11 e umani 12. Il metodo dominante-sottomesso è ben rappresentato in letteratura ed è stato applicato come modello per valutare mania e depressione13, nonché l'attività dei farmaci antidepressivi14. Questo modello è stato utilizzato per studiare lo stress precoce della vita dopo la separazione materna in ratti adulti15. I paradigmi DSR possono essere suddivisi in tre modelli: la riduzione del modello di comportamento dominante13,16, la riduzione del modello di comportamento sottomesso 14 e il modello di inversione della clonidina della dominanza17.
Questo studio dimostra un'indagine sulla DSR attraverso compiti basati sulla competizione alimentare. I vantaggi di questo metodo sono la sua facile riproducibilità e la capacità di osservare e analizzare accuratamente il comportamento dominante-sottomesso. Inoltre, il compito comportamentale dominante-sottomesso si basa sul cibo piuttosto che sul territorio, a differenza dei compiti comportamentali comparabili, il che rende questo compito comportamentale più economico e più semplice e i ricercatori non hanno bisogno di sottoporsi a una formazione complicata per eseguire il compito ed elaborare i dati.
L'obiettivo generale del presente studio è dimostrare lo sviluppo di DSR dopo trauma cranico (TBI). Il trauma cranico è associato a menomazioni sociali, depressione e ansia. Il modello di induzione del trauma cranico è un modello standard semplice ed efficace che prevede l'induzione di lesioni cerebrali traumatiche con un dispositivo a percussione fluida18,19.
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Protocol
Gli esperimenti sono stati approvati dal Comitato per la cura degli animali dell'Università Ben-Gurion del Negev.Gli esperimenti sono stati eseguiti seguendo le raccomandazioni delle dichiarazioni di Helsinki e Tokyo e le linee guida per la cura e l'uso degli animali da laboratorio della Comunità europea. Nel presente studio sono stati utilizzati ratti maschi adulti di Sprague-Dawley, del peso di 300-350 g. Gli animali sono stati alloggiati a una temperatura ambiente di 22 ° C ± 1 ° C e un'umidità del 40% -60% con cicli luce-buio.
1. Preparazione degli animali
- Seleziona a caso 30 ratti maschi adulti e dividili in due gruppi: TBI e sham.
- Fornire chow (vedi la tabella dei materiali) e acqua ad libitum.
NOTA: eseguire tutti i passaggi del test contemporaneamente per controllare l'effetto dell'ora del giorno sulle prestazioni comportamentali. È meglio condurre i test di comportamento al mattino (tra le 6:00 e le 12:00) per evitare disturbi dall'attività generale. - Eseguire valutazioni basali del punteggio di gravità neurologica prima della lesione in entrambi i gruppi di ratti, come dettagliato nella fase 3 e nella Tabella 1.
- Anestetizzare i ratti con isoflurano al 4% (per l'induzione) e all'1,5% (per il mantenimento). Iniettare buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg; SC) per l'analgesia preventiva.
- Controllare l'immobilizzazione del ratto testando la mancanza di movimento o il riflesso del pedale in risposta a uno stimolante.
NOTA: Per la somministrazione dell'anestesia, si raccomanda un flusso continuo di isoflurano.
2. Procedura chirurgica
NOTA: Tutte le procedure devono essere eseguite in condizioni asettiche. Utilizzare guanti sterili. Cambiare i guanti se viene toccata una superficie non sterile. Applicare lubrificante oftalmico su entrambi gli occhi per prevenire l'essiccazione. La lesione da fluido-percussione parasagittale è stata eseguita a seguito di rapporti precedentemente pubblicati18,20.
- Infiltrare il cuoio capelluto con lo 0,5% di bupivacaina (vedere la tabella dei materiali), eseguire un'incisione di 10 mm e ritrarre i tessuti lateralmente.
- Eseguire craniotomia18,20 4 mm posteriore e 4 mm laterale del bregma.
NOTA: L'area chirurgica deve essere disinfettata più volte con un movimento circolare sia con uno scrub a base di iodio o clorexidina che con alcool. - Indurre TBI18,19 con un dispositivo a percussione fluida (vedere la tabella dei materiali) su 21-23 ms attraverso il rubinetto a tre vie.
NOTA: eseguire un TBI moderato con un'ampiezza di 2,5 atm. - Eseguire craniotomia sul gruppo di ratti finti operati (Figura 1). Non indurre TBI per il gruppo finto.
- Eseguire l'infiltrazione di bupivacaina allo 0,1% prima di chiudere la ferita. Somministrare buprenorfina intramuscolare (0,01-0,05 mg/kg) come analgesia postoperatoria prima di prelevare l'isoflurano.
NOTA: Ripetere dosi di buprenorfina ogni 12 ore per almeno 48 ore. - Trasferire il ratto nella sala di recupero e monitorarne lo stato respiratorio (ad esempio, arresto respiratorio), neurologico (ad es. paralisi) e cardiovascolare (ad es. cambiamenti nel colore delle pupille, diminuzione della perfusione dei tessuti molli e bradicardia) per 24 ore.
3. Valutazione del punteggio di gravità neurologica
NOTA: Il punteggio più alto possibile per le alterazioni comportamentali e la funzione motoria è di 24 punti. Un punteggio di 0 rappresenta lo stato neurologico intatto e un punteggio di 24 rappresenta una grave disfunzione neurologica21,22,23 (Tabella 1).
- Valutare il punteggio di gravità neurologica (NSS) come descritto in precedenza24 sui ratti TBI e sham prima dell'intervento chirurgico, a 48 ore dopo l'intervento chirurgico (Figura 2A) e il giorno 28 dopo l'intervento chirurgico (Figura 2B).
4. Studiare il comportamento dominante-sottomesso
- Dividere casualmente i ratti in gabbie 1 settimana prima del test.
NOTA: Ogni gabbia deve contenere un ratto finto operato e un ratto TBI. - Eseguire una sessione di 15 minuti ogni giorno per 2 giorni prima del test in modo che i ratti possano acclimatarsi al protocollo.
NOTA: Il compito dominante-sottomesso è stato avviato il giorno 29 dopo l'infortunio (Figura 1). - Utilizzare un apparecchio (vedi la Tabella dei Materiali) costituito da due scatole di vetro acrilico trasparente (30 cm x 20 cm x 20 cm, Riquadro A e Riquadro B, Figura 3) collegati da un sottile tunnel 15 cm x 15 cm x 60 cm 15,19,25.
- Riempire un alimentatore (Figura 3) con latte zuccherato e posizionarlo al centro del tunnel. Utilizzare latte composto da 10% di zucchero e 3% di grassi.
- Posizionare l'apparecchio su un tavolo con un'altezza di 80 cm dal pavimento.
- Posizionare ogni ratto nell'apparecchio per 15 minuti per l'assuefazione nei primi 2 giorni. Inizia l'attività dopo 2 giorni di abituazione.
- Seleziona casualmente un ratto dal gruppo di controllo e uno dal gruppo di lesioni cerebrali traumatiche (TBI) e impostali a distanze uguali dall'alimentatore, consentendo loro di esplorare per 5 minuti.
- Consentire ai ratti l'accesso all'acqua ad libitum.
NOTA: l'attività è durata 5 giorni. La restrizione alimentare è stata eseguita per l'intero periodo di attività. Il cibo è stato somministrato ogni giorno per 1 ora dopo il periodo di prova. - Pulire l'apparecchiatura con alcol al 5% prima di eseguire i test successivi con altri ratti.
NOTA: La pulizia dell'apparecchio eliminerà l'odore dei ratti precedenti. Eseguire il test in una stanza con una corretta circolazione dell'aria.
5. Registrazione del video e analisi dei dati
- Posizionare una fotocamera e installare il software consigliato per computer (vedere la tabella dei materiali) per acquisire, salvare ed elaborare i dati.
NOTA: la telecamera deve essere installata ad un'altezza di 290 cm dal pavimento. - Registra il video mentre i topi sono nell'arena.
NOTA: La fotocamera e l'apparecchio sono stati posizionati a 210 cm di distanza. La parte dell'arena in cui viene condotto il test deve essere visibile nell'inquadratura della telecamera. - Eseguire l'analisi dei dati23 manualmente da due analisti ciechi ai gruppi.
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Representative Results
Valutazione del punteggio di gravità neurologica
I deficit neurologici sono stati valutati nei ratti maschi dopo TBI utilizzando la NSS. I ratti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo TBI e un gruppo di controllo. Il gruppo di controllo è stato sottoposto a un intervento chirurgico fittizio. L'NSS ha permesso la valutazione della funzione motoria e dell'alterazione del comportamento mediante un sistema a punti22,23; Un punteggio di 24 indicava una grave disfunzione neurologica e un punteggio di 0 rappresentava lo stato neurologico intatto. Non ci sono state differenze significative nei deficit neurologici a 1 ora prima dell'intervento chirurgico tra il TBI e i gruppi operati di finzione. I deficit neurologici a 48 ore dopo l'intervento chirurgico erano sufficientemente maggiori per i ratti TBI rispetto ai ratti operati (5-7, media: 6 vs 0-0, media: 0; U = 0, p < 0,01, r = 0,89) (Figura 2A). A 28 giorni dopo l'intervento chirurgico, le differenze tra i gruppi TBI e sham-operated erano insignificanti (test U di Mann-Whitney19) (Figura 2B).
La valutazione del comportamento dominante-sottomesso
Il comportamento dominante-sottomesso dei ratti adulti maschi è stato valutato 30 giorni dopo l'intervento chirurgico. Questo è stato fatto dopo la valutazione NSS per garantire che non ci fosse disfunzione locomotoria. Il compito dominante-sottomesso si basava sulla competizione alimentare ed è stato valutato in termini di due parametri principali: il tempo trascorso sull'alimentatore e chi è arrivato primo all'alimentatore. Il tempo trascorso all'alimentatore era significativamente inferiore per i ratti TBI rispetto ai ratti operati da sham (33,1 s ± 8,7 s vs 55,9 s ± 21 s, t (28) = 3,14, p < 0,01, d = 1,15) (Figura 4A). Meno TBI rispetto ai ratti operati di finzione sono arrivati prima all'alimentatore (3 su 15 contro 12 su 15, p < 0,01, secondo un test del chi quadrato e il test esatto di Fisher19) (Figure 4B).
Figura 1: Dimostrazione della tempistica del protocollo. I ratti sono stati divisi in due gruppi: sham-operated e TBI. Il trauma cranico e la craniotomia sono stati eseguiti quando i ratti hanno raggiunto i 3 mesi di età. I punteggi NSS sono stati misurati per i ratti TBI e sham prima dell'inizio dell'esperimento, a 48 ore dopo l'intervento chirurgico e il giorno 28 dopo l'intervento chirurgico. La valutazione del comportamento dominante-sottomesso è stata eseguita tra il giorno 29 e il giorno 33 (per un totale di 5 giorni) dopo l'intervento. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 2: Valutazione del punteggio di gravità neurologica. Valutazione del punteggio di gravità neurologica a (A) 48 ore e (B) 28 giorni dopo l'intervento chirurgico, confrontando il gruppo TBI con il gruppo di controllo. P < 0,01 per (A), determinato mediante un test U di Mann-Whitney. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 3: Apparecchiatura per la valutazione del comportamento DSR. Un apparecchio costituito da due scatole di vetro acrilico trasparente (30 cm x 20 cm x 20 cm, scatola A e scatola B) collegate da un tunnel sottile 15 cm x 15 cm x 60 cm, con un alimentatore al centro del tunnel. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Figura 4: La valutazione del comportamento dominante-sottomesso. La valutazione del comportamento dominante-sottomesso è stata eseguita il giorno 33 dopo l'intervento chirurgico, confrontando i ratti TBI con i ratti di controllo operati fittizia. Viene mostrato il tempo trascorso su (A) l'alimentatore e (B) il ratto che è arrivato per primo all'alimentatore. P < 0,01 per (A), determinato da un test t. P < 0,01 per (B), determinato dal test del chi quadrato e dal test esatto di Fisher. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
Tabella 1: Sistema di punteggio e classificazione per la valutazione del punteggio di gravità neurologica. Clicca qui per scaricare questa tabella.
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Discussion
Studi clinici indicano che la lesione cerebrale può aumentare il rischio di disturbi psichiatrici26,27. Inoltre, TBI colpisce lo sviluppo del comportamento sociale28,29. In questo protocollo, il modello TBI ha avuto un effetto sulla presentazione del comportamento dominante-sottomesso. Il comportamento dominante-sottomesso si è manifestato in termini di tempo trascorso sull'alimentatore e chi è venuto prima all'alimentatore.
Oltre al compito comportamentale svolto qui, esistono altri compiti per la valutazione delle relazioni dominante-sottomesso, come il paradigma residente-intruso 30,31 o il complesso diving for food situation32,33,34. Ognuno di questi compiti mira a un aspetto diverso del comportamento sociale. Il paradigma residente-intruso è appropriato per misurare l'aggressività offensiva, il comportamento difensivo e lo stress sociale, e l'immersione complessa per la situazione alimentare è più appropriata per studiare le gerarchie sociali. Il compito dominante-sottomesso è il più adatto per valutare DSR.
Le dimensioni dell'apparato dipendono dalle dimensioni dei roditori. L'apparecchio deve avere due camere in plexiglas e un tunnel di collegamento. Al centro c'è un alimentatore con latte zuccherato. Per i ratti35, le dimensioni delle camere e del tunnel sono rispettivamente 24 cm x 17 cm x 14 cm e 4,5 cm x 4,5 cm x 52 cm. Per la valutazione del DSR dopo stress precoce32, le dimensioni dell'apparecchiatura sono 30 cm x 20 cm x 20 cm per le camere e 15 cm x 15 cm x 60 cm per il tunnel. Le dimensioni dell'apparecchio per topi36 sono 12 cm x 8,5 cm x 7 cm e 2,5 cm x 2,5 cm x 27 cm rispettivamente per le camere e il tunnel.
Questo protocollo ha alcuni passaggi critici. Per il compito dominante-sottomesso, è necessario pulire l'apparecchiatura dopo ogni prova successiva con la soluzione alcolica. Allo stesso tempo, la superficie dell'arena deve essere asciutta e pulita perché qualsiasi odore residuo di animali precedenti può influire sul comportamento degli animali da esperimento. La ventilazione costante e l'assenza di rumore sono condizioni necessarie nella stanza per evitare fattori di stress inutili che possono influenzare i modelli comportamentali. Il latte nell'alimentatore deve essere sostituito dopo ogni sessione comportamentale. I test comportamentali devono essere eseguiti durante la fase oscura e le riprese con una fotocamera con qualità ad alta risoluzione consentiranno di catturare immagini al buio.
I limiti di questo studio includono le piccole dimensioni dei gruppi, la valutazione dell'attività locomotoria solo da parte dell'NSS e il fatto di non includere il peso nei dati. Studi futuri potrebbero anche includere la valutazione della funzione locomotoria mediante test in campo aperto e / o elevati più labirinto.
I deficit neurologici a 48 ore dopo l'intervento chirurgico erano notevolmente maggiori per i ratti TBI rispetto ai ratti operati di finzione. A 48 ore dopo l'infortunio, c'erano deficit neurologici significativi, indicando danni significativi. Quando è stata effettuata una valutazione neurologica sui ratti il giorno 28 dopo l'infortunio, non ci sono state differenze significative tra i ratti fittizi e i ratti TBI; Pertanto, il comportamento sottomesso del gruppo ferito non era dovuto a uno stato neurologico compromesso. L'attività locomotoria non è stata influenzata e non ha influenzato il comportamento dominante-sottomesso. Il tempo trascorso all'alimentatore era significativamente più breve per i ratti TBI rispetto ai ratti operati da sham. Meno ratti TBI rispetto ai ratti operati fintamente sono arrivati per primi all'alimentatore (Figura 4A). I principali risultati del presente studio hanno indicato un comportamento sottomesso nei ratti dopo TBI e un comportamento dominante nei ratti operati da sham. I ratti TBI hanno dimostrato un comportamento sottomesso su due parametri: il tempo trascorso sull'alimentatore e chi è arrivato prima all'alimentatore.
In sintesi, il risultato principale di questo studio è stato che il trauma cranico nei ratti adulti porta a comportamenti sottomessi dopo 1 mese. Si prevede che questa ricerca amplierà la nostra capacità di comprendere e valutare il comportamento sociale dopo il trauma cranico. Ci si aspetta che studi futuri indaghino il tratto del comportamento sottomesso come predittore della presenza di precedenti lesioni cerebrali.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Acknowledgments
Il lavoro svolto fa parte della tesi di dottorato di Dmitry Frank.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2% chlorhexidine in 70% alcohol solution | SIGMA - ALDRICH | 500 cc | For general antisepsis of the skin in the operatory field |
| 4 boards of different thicknesses (1.5 cm, 2.5 cm, 5 cm and 8.5 cm) | This is to evaluate neurological defect | ||
| 4-0 Nylon suture | 4-00 | ||
| Bottles | Techniplast | ACBT0262SU | |
| Bupivacaine 0.1 % | |||
| Diamond Hole Saw Drill 3 mm diameter | Glass Hole Saw Kit | Optional. | |
| Digital Weighing Scale | SIGMA - ALDRICH | Rs 4,000 | |
| Dissecting scissors | SIGMA - ALDRICH | Z265969 | |
| Ethanol 99.9 % | Pharmacy | 5%-10% solution used to clean equipment and remove odors | |
| Fluid-percussion device | custom-made at the university workshop | No specific brand is recommended. | |
| Gauze Sponges | Fisher | ||
| Gloves (thin laboratory gloves) | Optional. | ||
| Heater with thermometer | Heatingpad-1 | Model: HEATINGPAD-1/2 | No specific brand is recommended. |
| Horizon-XL | Mennen Medical Ltd | ||
| Isofluran, USP 100% | Piramamal Critical Care, Inc | NDC 66794-017 | Anesthetic liquid for inhalation |
| Logitech Webcam Software | Logitech | 2.51 | Software for video camera |
| Operating forceps | SIGMA - ALDRICH | ||
| Operating Scissors | SIGMA - ALDRICH | ||
| PC Computer for USV recording and data analyses | Intel | Intel core i5-6500 CPU @ 3.2GHz, 16 GB RAM, 64-bit operating system | |
| Plexiglass boxes linked by a narrow passage | Two transparent 30 cm × 20 cm × 20 cm plexiglass boxes linked by a narrow 15 cm × 15 cm × 60 cm passage | ||
| Purina Chow | Purina | 5001 | Rodent laboratory chow given to rats, is a lifecycle nutrition that has been used in biomedical research |
| Rat cages (rat home cage or another enclosure) | Techniplast | 2000P | No specific brand is recommended |
| Scalpel blades 11 | SIGMA - ALDRICH | S2771 | |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | A 20 package | |
| Stereotaxic Instrument | custom-made at the university workshop | No specific brand is recommended | |
| Timing device | Interval Timer:Timing for recording USV's | Optional. Any timer will do, although it is convenient to use an interval timer if you are tickling multiple rats | |
| Video camera | Logitech | C920 HD PRO WEBCAM | Digital video camera for high definition recording of rat behavior under dominant submissive test |
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