Summary
현재 프로토콜은 수액 타악기로 인한 외상성 뇌 손상의 쥐 모델을 설명하고 지배적이고 복종적인 행동의 발달을 이해하기 위한 일련의 행동 테스트를 설명합니다. 이 외상성 뇌 손상 모델을 특정 행동 테스트와 함께 사용하면 뇌 손상 후 사회적 장애를 연구 할 수 있습니다.
Abstract
음식, 영토 및 동료와 같은 자원에 대한 경쟁은 동물 종 내의 관계에 상당한 영향을 미치며 종종 지배적 인 복종 관계를 기반으로하는 사회적 계층을 통해 매개됩니다. 지배적-복종적 관계는 종의 개체 사이의 정상적인 행동 패턴입니다. 외상성 뇌 손상은 사회적 상호 작용 장애와 동물 쌍의 지배적-복종 관계의 재구성의 빈번한 원인입니다. 이 프로토콜은 유도 후 29일에서 33일 사이에 수행된 일련의 우성-복종 테스트를 통해 순진한 쥐와 비교하여 유체 타악기 모델을 사용하여 외상성 뇌 손상을 유도한 후 성인 수컷 Sprague-Dawley 쥐의 복종 행동을 설명합니다. 우성 복종 행동 테스트는 뇌 손상이 음식을 놓고 경쟁하는 동물에서 복종 행동을 유도 할 수있는 방법을 보여줍니다. 외상성 뇌 손상 후, 설치류는 피더에서 더 적은 시간을 보내고 대조군 동물에 비해 물마루에 먼저 도착할 가능성이 적다는 점에서 알 수 있듯이 더 복종적이었습니다. 이 프로토콜에 따르면, 성인 수컷 쥐의 외상성 뇌 손상 후에 복종적인 행동이 발생합니다.
Introduction
종내 경쟁은 같은 종의 구성원이 동시에 제한된 자원을 놓고 경쟁할 때 발생합니다1. 대조적으로, 종간 경쟁은 서로 다른 두 종의 구성원 사이에서 발생한다2. 종내 경쟁은 간섭(적응)과 착취(경쟁)의 두 가지 유형으로 나뉘며, 식량과 영토3와 같은 경합 자원의 유형에 따라 발생한다.
사회적 위계의 존재는 지배적-복종적 관계(DSR) 없이는 불가능합니다. 지배는 한 쌍의 동물 내에서 "승리"로, 종속은 "패배"로 나타난다4. 그러나 DSR은 쌍으로 나타날 뿐만 아니라 3개 이상의 그룹으로도 나타납니다. 1922 년 Thorleif Schjelderup-Ebbe는 국내 닭의 우성 계층을 설명했습니다. 지배적 인 동물과 종속 동물 사이의 주요 구별 징후는 피더에서 보낸 시간과 공격적인 행동이었습니다. 지배 계층은 선형과 비선형의 두 가지 형태로 나뉩니다5. 선형 우세는 A와 B의 두 그룹을 포함합니다. 이러한 전이적 관계6의 패러다임에서, 그룹 A가 그룹 B를 지배하거나, 그룹 B가 그룹 A를 지배한다. 비선형 우세는 적어도 하나의 순환 관계가 있을 때 발생한다: A는 B를 지배하고, B는 C를 지배하고, C는 A를 지배한다7.
우성 복종 행동을 평가하기 위한 모델은 설치류, 조류8, 비인간 영장류 9,10,11, 인간 12 등 다양한 종에 존재한다. 우성-복종법은 문헌에 잘 나타나 있으며, 조증과 우울증13, 항우울제 활성을 평가하는 모델로 적용되고 있다14. 이 모델은 성인 쥐의 모성 분리 후 초기 생애 스트레스를 조사하는 데 사용되었다15. DSR 패러다임은 세 가지 모델로 나눌 수 있습니다: 우성 행동 모델의 감소(13,16), 복종적 행동의 감소(14), 클로니딘-우성 모델의 반전(17).
본 연구는 식량 경쟁을 기반으로 한 과제를 통해 DSR에 대한 조사를 보여줍니다. 이 방법의 장점은 재현성이 쉽고 지배적 복종 행동을 관찰하고 정확하게 분석 할 수 있다는 것입니다. 또한 지배적 인 복종 행동 과제는 비교 가능한 행동 과제와 달리 영토보다는 음식에 의존하기 때문에이 행동 과제는 비용이 적게 들고 간단 해지며 연구자는 과제를 수행하고 데이터를 처리하기 위해 복잡한 훈련을받을 필요가 없습니다.
현재 연구의 전반적인 목표는 외상성 뇌 손상(TBI) 후 DSR의 발달을 입증하는 것입니다. TBI는 사회적 장애, 우울증 및 불안과 관련이 있습니다. TBI를 유도하는 모델은 유체 타악기로 외상성 뇌손상을 유도하는 것을 포함하는 간단하고 효과적인 표준 모델이다(18,19).
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Protocol
실험은 Negev의 Ben-Gurion 대학의 동물 관리위원회에 의해 승인되었으며, 실험은 헬싱키와 도쿄 선언 및 유럽 공동체의 실험실 동물 관리 및 사용 지침의 권고에 따라 수행되었습니다. 체중 300-350g의 성인 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 본 연구에 사용했습니다. 동물들은 22°C ± 1°C의 실온 및 40%-60%의 습도에서 명암 주기로 사육되었다.
1. 동물 준비
- 무작위로 30 마리의 성인 수컷 쥐를 선택하고 TBI와 가짜의 두 그룹으로 나눕니다.
- 차우( 재료 표 참조)와 물을 임의로 제공하십시오.
알림: 하루 중 시간이 행동 수행에 미치는 영향을 제어하기 위해 테스트의 모든 단계를 동시에 수행하십시오. 일반적인 활동으로 인한 방해를 피하기 위해 아침(오전 6:00에서 오후 12:00 사이)에 행동 테스트를 수행하는 것이 가장 좋습니다. - 3단계 및 표 1에 자세히 설명된 바와 같이 두 그룹의 쥐에서 손상 전 신경학적 중증도 점수의 기준선 평가를 수행합니다.
- 쥐를 4 % (유도 용) 및 1.5 % (유지 용) 이소 플루 란으로 마취하십시오. 부프레노르핀 주사(0.05-0.1 mg/kg; SC)를 선제적 진통에 사용할 수 있다.
- 각성제에 대한 반응으로 움직임이나 페달 반사가 부족한지 테스트하여 쥐의 고정을 확인하십시오.
참고: 마취 투여를 위해서는 이소플루란을 지속적으로 사용하는 것이 좋습니다.
2. 수술 절차
알림: 모든 절차는 무균 상태에서 수행해야 합니다. 멸균 장갑을 사용하십시오. 멸균되지 않은 표면을 만진 경우 장갑을 교체하십시오. 건조를 방지하기 위해 양쪽 눈에 안과용 윤활제를 바릅니다. parasagittal 유체 타악기 손상은 이전에 발표 된 보고서18,20에 따라 수행되었습니다.
- 0.5% 부피바카인으로 두피에 침투하고( 재료 표 참조) 10mm 절개를 수행하고 조직을 측면으로 수축시킵니다.
- 개두술18,20 4 mm 후방 및 4 mm 측면 브레그마를 수행하십시오.
알림: 수술 부위는 요오드 기반 또는 클로르헥시딘 기반 스크럽과 알코올로 원을 그리며 여러 번 소독해야 합니다. - 3방향 스톱콕을 통해 18,19-21ms에 걸쳐 유체 타악기(재료 표 참조)로 TBI23를 유도합니다.
알림: 2.5기압의 진도로 적당한 TBI를 수행합니다. - 가짜 수술 쥐 그룹에 대해 개두술을 수행합니다(그림 1). 가짜 운영 그룹에 대해 TBI를 유도하지 마십시오.
- 상처를 봉합하기 전에 0.1% 부피바카인 침윤을 시행합니다. 이소플루란을 철회하기 전에 수술 후 진통제로 부프레노르핀(0.01-0.05 mg/kg)을 근육주사합니다.
참고: 최소 48시간 동안 12시간마다 부프레노르핀 복용량을 반복하십시오. - 쥐를 회복실로 옮기고 24시간 동안 호흡기(예: 호흡 정지), 신경학적(예: 마비) 및 심혈관 상태(예: 동공 색의 변화, 연조직 관류 감소 및 서맥)를 모니터링합니다.
3. 신경학적 중증도 점수 평가
참고: 행동 변화 및 운동 기능에 대한 최고 점수는 24점입니다. 0점은 온전한 신경학적 상태를 나타내고 24점은 심각한 신경학적 기능 장애를 나타냅니다(21,22,23).
- 수술 전 TBI 및 가짜 쥐, 수술 후 48시간(그림 2A) 및 수술 후28 일(그림 2B)에 대해 이전에 설명한 대로 신경학적 중증도 점수(NSS)를 평가합니다.
4. 지배적-복종적 행동 연구
- 시험 1 주일 전에 쥐를 무작위로 새장으로 나눕니다.
알림: 각 케이지에는 가짜 쥐 1마리와 TBI 쥐 1마리가 있어야 합니다. - 쥐가 프로토콜에 적응할 수 있도록 테스트하기 전에 2일 동안 매일 15분 세션을 수행합니다.
참고: 우성-복종 작업은 부상 후 29일째에 시작되었습니다(그림 1). - 두 개의 투명 아크릴 유리 상자(30cm x 20cm x 20cm, 상자 A 및 상자 B, 그림 3)로 만든 장치(재료 표 참조)를 15cm x 15cm x 60cm 터널15,19,25로 연결합니다.
- 피더(그림 3)에 가당 우유를 채우고 터널 중앙에 놓습니다. 설탕 10 %와 지방 3 %로 구성된 우유를 사용하십시오.
- 바닥에서 높이 80cm의 테이블 위에 장치를 놓습니다.
- 처음 2 일 동안 습관화를 위해 각 쥐를 15 분 동안 장치에 넣으십시오. 2 일 습관화 후에 작업을 시작하십시오.
- 대조군에서 쥐 한 마리와 외상성 뇌 손상(TBI) 그룹에서 쥐 한 마리를 무작위로 선택하고 피더에서 같은 거리에 설정하여 5분 동안 탐색할 수 있도록 합니다.
- 쥐가 임의로 물에 접근할 수 있도록 합니다.
참고: 작업은 5일 동안 지속되었습니다. 전체 작업 기간 동안 음식 제한이 수행되었습니다. 시험기간 후 1시간 동안 매일 음식을 제공하였다. - 다른 쥐와 후속 테스트를 수행하기 전에 5% 알코올로 장비를 청소하십시오.
알림: 장치를 청소하면 이전 쥐의 냄새가 제거됩니다. 공기 순환이 적절한 실내에서 테스트를 수행하십시오.
5. 비디오 및 데이터 분석 녹화
- 카메라를 배치하고 권장 컴퓨터 소프트웨어( 재료 표 참조)를 설치하여 데이터를 캡처, 저장 및 처리합니다.
참고: 카메라는 바닥에서 290cm 높이에 설치해야 합니다. - 쥐가 경기장에 있는 동안 비디오를 녹화합니다.
참고: 카메라와 장치는 210cm 떨어져 있었습니다. 테스트가 수행되는 경기장 부분이 카메라 프레임에 표시되어야 합니다. - 그룹에 대해 눈이 먼 두 명의 분석가가 수동으로 데이터 분석(23 )을 수행합니다.
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Representative Results
신경학적 중증도 점수 평가
NSS를 사용하여 TBI 후 수컷 쥐에서 신경학적 결손을 평가했습니다. 래트를 두 그룹으로 나누었다: TBI 그룹 1개와 대조군 1개. 대조군은 가짜 수술을 받았다. NSS는 포인트 시스템22,23에 의한 운동 기능 및 행동 변화의 평가를 허용했습니다. 24점은 심각한 신경학적 기능 장애를 나타내고 0점은 온전한 신경학적 상태를 나타냅니다. TBI와 가짜 수술 그룹 간에 수술 전 1시간에 신경학적 결손에는 유의미한 차이가 없었습니다. 수술 후 48 시간에서의 신경 학적 결손은 가짜 수술 쥐에 비해 TBI 쥐에서 충분히 컸습니다 (5-7, 평균 : 6 대 0-0, 평균 : 0; U = 0, p < 0.01, r = 0.89) (도 2A). 수술 후 28일째에 TBI와 가짜 수술 그룹 간의 차이는 미미했습니다(Mann-Whitney U 테스트19)(그림 2B).
지배적-복종적 행동 평가
수컷 성체 쥐의 우성-복종 행동은 수술 후 30일에 평가되었습니다. 이것은 운동 기능 장애가 없는지 확인하기 위해 NSS 평가 후에 수행되었습니다. 지배적 인 복종 작업은 음식 경쟁을 기반으로했으며 두 가지 주요 매개 변수, 즉 피더에 소요 된 시간과 피더에 먼저 온 사람으로 평가되었습니다. 피더에서 보낸 시간은 가짜 수술 쥐에 비해 TBI 쥐의 경우 유의하게 낮았습니다(33.1초 ± 8.7초 대 55.9초 ± 21초, NS(28) = 3.14, NS < 0.01, NS = 1.15)(그림 4A). 가짜 수술 쥐보다 적은 TBI가 피더에 먼저 나타났습니다(15마리 중 3마리 대 15마리 중 12마리, 카이제곱 검정 및 피셔의 정확 검정19에 따른 p < 0.01)(그림4B).
그림 1: 프로토콜 타임라인 시연. 쥐는 가짜 수술과 TBI의 두 그룹으로 나뉩니다. TBI와 개두술은 쥐가 생후 3개월이 되었을 때 시행되었습니다. NSS 점수는 실험 시작 전, 수술 후 48시간, 수술 후 28일째에 TBI 및 가짜 쥐에 대해 측정되었습니다. 우성-복종 행동의 평가는 수술 후 29일에서 33일 사이(총 5일 동안)에 수행되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 신경학적 중증도 점수 평가. TBI 그룹과 대조군을 비교하여 수술 후 (A) 48시간 및 (B) 28일에 신경학적 중증도 점수를 평가합니다. (A)에 대한 P < 0.01이며, Mann-Whitney U 검정에 의해 결정됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: DSR 동작 평가를 위한 장치. 터널 중앙에 피더가 있는 가느다란 15cm x 15cm x 60cm 터널로 연결된 두 개의 투명 아크릴 유리 상자(30cm x 20cm x 20cm, 상자 A 및 상자 B)로 만든 장치입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 지배적-복종적 행동 평가. 우성 복종 행동의 평가는 수술 후 33일째에 수행되었으며, TBI 쥐를 가짜 수술 대조군 쥐와 비교했습니다. (A) 피더 및 (B) 피더에서 먼저 온 쥐에 소요된 시간이 표시됩니다. (A)에 대한 P < 0.01로, t-검정에 의해 결정됩니다. (B)에 대한 P < 0.01이며, 카이제곱 검정 및 Fisher's exact 검정에 의해 결정됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
표 1: 신경학적 중증도 점수 평가를 위한 채점 및 등급 시스템. 이 표를 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
임상 연구에 따르면 뇌 손상은 정신 질환의 위험을 증가시킬 수 있습니다26,27. 또한, TBI는 사회적 행동의 발달에 영향을 미친다28,29. 이 프로토콜에서 TBI 모델은 지배적-복종적 행동의 표현에 영향을 미쳤습니다. 지배적 인 복종적인 행동은 피더에 소요 된 시간과 피더에 처음 온 사람의 관점에서 나타납니다.
여기에서 수행되는 행동 과제 외에도 거주자-침입자 패러다임(30,31) 또는 식량 상황에 대한 복합 다이빙(32,33,34)과 같은 지배적-복종적 관계의 평가를 위한 다른 과제가 존재합니다. 이러한 각 작업은 사회적 행동의 다른 측면을 목표로합니다. 거주자-침입자 패러다임은 공격적 공격성, 방어적 행동, 사회적 스트레스를 측정하는 데 적합하며, 식량 상황에 대한 복잡한 다이빙은 사회적 계층을 연구하는 데 더 적합합니다. 지배적 인 복종 작업은 DSR을 평가하는 데 가장 적합합니다.
장치의 크기는 설치류의 크기에 따라 다릅니다. 장치에는 두 개의 플렉시 유리 챔버와 이들을 연결하는 하나의 터널이 있어야합니다. 중앙에는 가당 우유가 든 피더가 있습니다. 래트35의 경우, 챔버 및 터널의 치수는 각각 24 cm x 17 cm x 14 cm 및 4.5 cm x 4.5 cm x 52 cm이다. 초기 수명 스트레스(32) 후 DSR의 평가를 위해, 장치의 치수는 챔버의 경우 30cm x 20cm x 20cm이고 터널의 경우 15cm x 15cm x 60cm입니다. 마우스(36 )용 장치의 치수는 챔버 및 터널에 대해 각각 12 cm x 8.5 cm x 7 cm 및 2.5 cm x 2.5 cm x 27 cm이다.
이 프로토콜에는 몇 가지 중요한 단계가 있습니다. 지배적 인 복종 작업의 경우, 알코올 용액으로 후속 시험을 한 후에 장비를 청소해야합니다. 동시에 이전 동물의 잔류 냄새가 실험 동물의 행동에 영향을 줄 수 있으므로 경기장 표면은 건조하고 깨끗해야 합니다. 지속적인 환기와 소음의 부재는 행동 패턴에 영향을 줄 수있는 불필요한 스트레스 요인을 피하기 위해 실내의 필수 조건입니다. 피더의 우유는 각 행동 세션 후에 교체해야합니다. 행동 테스트는 어두운 단계에서 수행되며 고해상도 품질의 카메라를 사용하여 촬영하면 어두운 곳에서도 이미지를 캡처할 수 있습니다.
이 연구의 한계는 그룹의 작은 크기, NSS에 의한 운동 활동 평가, 데이터에 가중치를 포함하지 않는 것을 포함합니다. 향후 연구에는 개방 필드 및/또는 상승 플러스 미로 테스트에 의한 운동 기능 평가도 포함될 수 있습니다.
수술 후 48 시간의 신경 학적 결손은 가짜 수술 쥐보다 TBI 쥐에서 현저하게 컸다. 부상 후 48 시간에 심각한 신경 학적 결손이 있었으며 이는 심각한 손상을 나타냅니다. 손상 후 28일째에 쥐에 대해 신경학적 평가를 수행했을 때 가짜 쥐와 TBI 쥐 사이에 유의미한 차이가 없었습니다. 따라서 부상당한 집단의 복종적인 행동은 신경 학적 상태의 손상 때문이 아닙니다. 운동 활동은 영향을 받지 않았으며 지배적-복종적 행동에 영향을 미치지 않았습니다. 피더에서 보낸 시간은 가짜 수술 쥐에 비해 TBI 쥐의 경우 훨씬 짧았습니다. 가짜 수술 쥐보다 적은 TBI 쥐가 먼저 피더에 왔습니다(그림 4A). 본 연구의 주요 결과는 TBI 후 쥐의 복종 행동과 가짜 수술 쥐의 지배적 행동을 나타냈다. TBI 쥐는 두 가지 매개 변수, 즉 피더에 소요 된 시간과 피더에 처음 온 사람에 대한 복종적인 행동을 보여주었습니다.
요약하면, 이 연구의 주요 발견은 성인 쥐의 TBI가 1개월 후에 복종하는 행동으로 이어진다는 것입니다. 이 연구는 TBI 이후의 사회적 행동을 이해하고 평가하는 능력을 확장할 것으로 기대됩니다. 향후 연구에서는 이전 뇌 손상의 존재를 예측하는 인자로서 복종하는 행동의 특성을 조사할 것으로 예상됩니다.
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Disclosures
저자는 공개 할 것이 없습니다.
Acknowledgments
수행 된 작업은 드미트리 프랭크의 박사 학위 논문의 일부입니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2% chlorhexidine in 70% alcohol solution | SIGMA - ALDRICH | 500 cc | For general antisepsis of the skin in the operatory field |
| 4 boards of different thicknesses (1.5 cm, 2.5 cm, 5 cm and 8.5 cm) | This is to evaluate neurological defect | ||
| 4-0 Nylon suture | 4-00 | ||
| Bottles | Techniplast | ACBT0262SU | |
| Bupivacaine 0.1 % | |||
| Diamond Hole Saw Drill 3 mm diameter | Glass Hole Saw Kit | Optional. | |
| Digital Weighing Scale | SIGMA - ALDRICH | Rs 4,000 | |
| Dissecting scissors | SIGMA - ALDRICH | Z265969 | |
| Ethanol 99.9 % | Pharmacy | 5%-10% solution used to clean equipment and remove odors | |
| Fluid-percussion device | custom-made at the university workshop | No specific brand is recommended. | |
| Gauze Sponges | Fisher | ||
| Gloves (thin laboratory gloves) | Optional. | ||
| Heater with thermometer | Heatingpad-1 | Model: HEATINGPAD-1/2 | No specific brand is recommended. |
| Horizon-XL | Mennen Medical Ltd | ||
| Isofluran, USP 100% | Piramamal Critical Care, Inc | NDC 66794-017 | Anesthetic liquid for inhalation |
| Logitech Webcam Software | Logitech | 2.51 | Software for video camera |
| Operating forceps | SIGMA - ALDRICH | ||
| Operating Scissors | SIGMA - ALDRICH | ||
| PC Computer for USV recording and data analyses | Intel | Intel core i5-6500 CPU @ 3.2GHz, 16 GB RAM, 64-bit operating system | |
| Plexiglass boxes linked by a narrow passage | Two transparent 30 cm × 20 cm × 20 cm plexiglass boxes linked by a narrow 15 cm × 15 cm × 60 cm passage | ||
| Purina Chow | Purina | 5001 | Rodent laboratory chow given to rats, is a lifecycle nutrition that has been used in biomedical research |
| Rat cages (rat home cage or another enclosure) | Techniplast | 2000P | No specific brand is recommended |
| Scalpel blades 11 | SIGMA - ALDRICH | S2771 | |
| SPSS | SPSS Inc., Chicago, IL, USA | A 20 package | |
| Stereotaxic Instrument | custom-made at the university workshop | No specific brand is recommended | |
| Timing device | Interval Timer:Timing for recording USV's | Optional. Any timer will do, although it is convenient to use an interval timer if you are tickling multiple rats | |
| Video camera | Logitech | C920 HD PRO WEBCAM | Digital video camera for high definition recording of rat behavior under dominant submissive test |
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