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14.8: MicroRNAs
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MicroRNAs
 
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14.8: MicroRNAs

14.8: MicroRNAs

MicroRNA (miRNA) are short, regulatory RNA transcribed from introns—non-coding regions of a gene—or intergenic regions—stretches of DNA present between genes. Several processing steps are required to form biologically active, mature miRNA. The initial transcript, called primary miRNA (pri-mRNA), base-pairs with itself forming a stem-loop structure. Within the nucleus, an endonuclease enzyme, called Drosha, shortens the stem-loop structure into hairpin-shaped pre-miRNA. After the pre-miRNA ends have been methylated to prevent degradation, it is exported from the nucleus into the cytoplasm.

In the cytoplasm, another endonuclease enzyme, called Dicer, cuts the pre-miRNA into a 21-24 nucleotide-long miRNA duplex. Then, Dicer cleaves one strand of the duplex, releasing a single strand of mature miRNA. The mature miRNA is loaded into a protein complex called RNA-induced silencing complex (RISC), which the miRNA then guides to the complementary region of its target mRNA.

The extent of complementary base-pairing between miRNA and 3’ untranslated region of target mRNA determines the gene silencing mechanism. Extensive or near-perfect complementarity causes degradation of mRNA, whereas limited base-pairing inhibits translation. While silencing via mRNA degradation is irreversible, translation inhibition is reversible since stable mRNA can resume translation after repressors have been eliminated.

Altered miRNA expression or function is observed in several types of cancers. For example, loss of let-7 miRNA is observed in lung, liver, breast, prostate, and ovarian cancer. Let-7 miRNA inhibits the expression of oncogenes—genes with the potential to cause cancer—that promote cell growth, survival, and proliferation. Therefore, loss of let-7 promotes tumor formation.

MicroRNAs (miRNAs) são RNAs regulatórios curtos transcritos de intrões—regiões não codificantes de um gene—ou regiões intergénicas—porções de DNA presentes entre genes. Várias etapas de processamento são necessárias para formar um miRNA biologicamente ativo e maduro. O transcripto inicial, chamado miRNA primário (pré-mRNA), emparelha bases consigo mesmo formando uma estrutura de stem-loop. Dentro do núcleo, uma enzima endonuclease, chamada Drosha, encurta a estrutura do stem-loop do pré-miRNA para uma forma de hairpin. Depois de as extremidades do pré-miRNA serem metiladas para evitar a degradação, ele é exportado do núcleo para o citoplasma.

No citoplasma, outra enzima endonuclease, chamada Dicer, corta o pré-miRNA em um miRNA de cadeia dupla de 21-24 nucleótidos de comprimento. Em seguida, a Dicer corta uma das cadeias duplas, libertando uma cadeia simples de miRNA maduro. O miRNA maduro é carregado em um complexo proteico chamado complexo de silenciamento induzido pelo RNA (RISC), que o miRNA então guia para a região complementar do seu mRNA alvo.

A extensão do emparelhamento de bases complementares entre o miRNA e a região 3’ não traduzida do mRNA de determina o mecanismo de silenciamento genético. A complementaridade extensa ou quase perfeita causa degradação do mRNA, enquanto que o emparelhamento de bases limitado inibe a tradução. Embora o silenciamento via degradação do mRNA seja irreversível, a inibição da tradução é reversível, uma vez que o mRNA estável pode retomar a tradução após a eliminação dos repressores.

A expressão ou função alterada de miRNAs é observada em vários tipos de cancro. Por exemplo, a perda do miRNA let-7 é observada no cancro do pulmão, fígado, mama, próstata e ovário. O miRNA let-7 inibe a expressão de oncogenes—genes com potencial para causar cancro—que promovem o crescimento, a sobrevivência e a proliferação das células. Portanto, a perda do let-7 promove a formação de tumores.


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