Isoleret Nedsat Perfusion som en behandling for levermetastaser af Uveal melanom

Abstract

Isoleret nedsat perfusion (IHP) er en procedure, hvor leveren kirurgisk isoleret og perfunderet med en høj koncentration af det kemoterapeutiske middel melphalan. Kort fortalt, starter proceduren med opsætning af en perkutan veno-venøs bypass fra den femorale vene til den eksterne halsvene. Via en laparotomi, er katetre derefter indsat i den korrekte hepatiske arterie og Caval vene. Portalen vene og Caval vene, både Supra- og infrahepatically, klemmes derefter. Den arterielle og venøse katetre er forbundet til en hjerte-lunge-maskine og leveren perfunderet med melphalan (1 mg / kg legemsvægt) i 60 min. På denne måde er det muligt lokalt at perfundere leveren med en høj dosis af et kemoterapeutisk middel uden lækage til den systemiske cirkulation.

I tidligere undersøgelser, herunder patienter med isolerede levermetastaser af uveal melanom, en samlet responsrate på 33-100% og en median overlevelse mellem 9 og 13 månederer blevet rapporteret. Formålet med denne protokol er at give en klar beskrivelse af, hvordan du udfører proceduren og diskutere IHP som en behandlingsmulighed for levermetastaser af uveal melanom.

Introduction

Uveal melanom er den mest almindelige primære intraokulære malignitet hos voksne, med forekomsten er størst i kaukasiske populationer ^1. Lokal behandling består af enucleation eller lokal plak strålebehandling ^2,3. Uafhængigt af lokal behandling, vil metastatisk sygdom i sidste ende udvikler sig omkring 35-50% af patienterne ^4,5. Leveren er det mest almindelige sted for metastaser og ca. 50% af patienterne til stede med isolerede levermetastaser. Den mediane samlede overlevelse (OS) for patienter med levermetastaser er 6-12 måneder ^4. Flere forskellige systemiske og regionale behandlingsstrategier er blevet udforsket, men overlevelsesrater har ikke forbedret ^2.

Behandling med systemisk kemoterapi, både enkelt stof (Dacarbazine eller Temozolomid ⁶⁾ eller kombinationsbehandlinger (BOLD regime ^7, gemcitabin med treosulfan ^8), viser responsrater på mindre end10%. Nedsat intraarteriel kemoterapi (HIA) har vist en lidt højere samlet responsrate sammenlignet med systemisk kemoterapi, men ingen stigning i den samlede overlevelse ^9. Transarterial chemoembolization (TACE) med cisplatin og carboplatin viste en delvis respons i 57% af patienter med en median overlevelse på 9 måneder ^10. Selektiv intern strålebehandling (SIRT) har vist en delvis respons i 62% af patienter med en median overlevelse 7 måneder ^11. I en undersøgelse om leverresektion, herunder 255 patienter blev en samlet overlevelse på 14 måneder rapporteret; i 76 af de patienter, hvor en mikroskopisk komplet resektion var muligt, at overlevelse var 27 måneder ^12.

Isoleret nedsat perfusion (IHP) er en regional behandlingsmulighed, oprindeligt udviklet af Ryan og Ausman. Rationalet bag teknik er at kirurgisk isolere og perfundere leveren med en høj dosis af et kemoterapeutisk middel og samtidig undgå systemisk tilxicity ^13. Desuden samtidig hypertermi medierer en forøget optagelse af det kemoterapeutiske middel ved ændringer i tumor blodgennemstrømning og cellulær membranpermeabilitet ^14. Komplet vaskulær isolation bekræftes med et radioaktivt sporstof teknik under anvendelse af Tc-99-mærket humant serumalbumin ^15. En retrospektiv fase II undersøgelse har vist en potentiel overlevelse på 14 måneder (26 vs. 12 måneder) for patienter, der undergik IHP sammenlignet med de længste overlevende med uveal melanom levermetastaser i Sverige ^16.

Her præsenterer vi en teknik, IHP med en kort gennemgang af de nuværende resultater og fremtidige perspektiver.

Protocol

Patienterne forudsat skriftligt informeret samtykke og undersøgelsen blev godkendt af Det Regionale Etiske Review Board ved universitetet i Göteborg.

1. Anæstesi

1. Oprette alle overvågning (EKG, blodtryk manchet) ^17.
2. Indsæt en epidural kateter i den nederste til midten thorax niveau ^17.
3. Narkosen med Propofol 2 mg / kg, 150 ug af fentanyl, og Rocuronium 0,6 mg / kg gennem en tidligere indsat perifert venekateter.
4. Preoxygenate og intubere patienten. Vedligehold anæstesi med sevofluran, ilt og luft ^17.
5. Indsæt en dobbelt lumen centralt venekateter og en arteriel kateter. Overvåg CVP og arterietryk ^17.

2. Isolering af leveren og Kanylering af Fartøjer

1. Indgiv 100 IE / kg heparin og give antibiotisk profylakse (f.eks 160 mg Trimethoprim og 800 mg sulfamethoxazol).
2. Brug af perkutan Seldinger teknik anbringes en 17 Fr kateter i den femorale vene og en 15 Fr kateter i den eksterne halsvene ^18. Kontroller positionerne af katetre ved hjælp af fluoroskopi.
3. Udfør en laparotomi med en L-formet indsnit fra formet som et sværd proces ned midterlinjen og udvides derefter til en ret subcostal indsnit ^19.
4. Kontroller, at ingen ekstra-levermetastaser eksisterer i maven ved en fuldstændig inspektion og palpation.
   1. Hvis der findes mistænkelige læsioner, kontrollere malignitet af frosne sektion.
   2. Afslutte proceduren, hvis der er tegn på ekstrahepatisk manifestation (periaortal adenopati, abdominal metastaser). Lymfadenopati i porta hepatis ikke som en kontraindikation.
5. Mobilisere leveren ved at dividere falciforme ligament, venstre og højre trekantede ledbånd og koronar ligament ^19.
6. Dissekere Cavalvene begyndende fra de renale vener op til membranen med ligering af retroperitoneale bidragende vener.
7. Identificer den rigtige adrenal vene og placere et fartøj løkke omkring det.
8. Identificer den rigtige gonade vene. Dissekere det til 5-10 cm. Placer en pung-streng sutur omkring indgangen til Caval vene.
   1. Placer en ligatur distalt på gonade vene. Ved hjælp af saks, skal du åbne gonadal vene 3-5 cm fra Caval vene.
   2. Indsæt en 18 Fr wire-forstærket kateter gennem højre gonadal vene og placer spidsen retrohepatically over de renale vener.
   3. Placer en ligatur omkring gonadal vene for at sikre positionen af ​​kateteret.
   4. Kontroller tilbagevenden af ​​blod gennem kateteret. Heparinize kateteret ^18.
9. Dissekere hepatoduodenal ledbånd og visualisere den fælles hepatisk arterie, den gastroduodenale arterie og korrekt hepatisk arterie.
   1. Placer fartøj sløjfer omkring den fælles hepatisk arteRy og gastrodoudenal arterie.
   2. Dissekere portalen vene og placere et fartøj løkke omkring det.
   3. Isoler resten af ​​ligament indeholder den fælles galdegang og omfatter alt dette i et fartøj loop.
10. Løft gastroduodenale arterie med fartøjet loop. Efter afbrydelse af arterielle indstrømning, gør et snit med en saks.
    1. Indsæt en 8-12 Fr kateter med spidsen i den korrekte hepatiske arterie. Fastgør positionen med en ligatur omkring den gastroduodenale arterie.
    2. Kontroller blod afkast i kateteret og derefter heparinize det ^18.
11. Prime perfusionssystemet med en enhed af pakkede erytrocytter, 100 ml albumin (50 g / L), 100 ml Tribonat (natriumbicarbonat) 2500 enheder heparin (5000 IE / ml) og 250 ml krystalloider.
12. Tilslut arterielle og caVal vene katetre til perfusion system bestående af en hjerte-lunge-maskine udstyret med en rullepumpe og et varmelegeme together med et venøse reservoir, oxygenator og slanger systemer af engangsemballage type.
13. Tilslut femorale og eksterne jugular katetre til venovenøs shuntpumpe bestående af en centrifugalpumpe, sammen med et varmelegeme enhed og starte bypass.
14. Komplet isolering af leveren ved at stramme en Rumel årepresse omkring Caval vene infrahepatically over de renale vener og fastspænde Caval vene suprahepatically hjælp af en Klintmalm vaskulær klemme.
    1. Spænd en Rumel årepresse omkring den fælles galdegang, portåren og retten adrenal vene og endelig klemme den hepatiske arterie ved hjælp af en vaskulær klemme.

3. Perfusion

1. Start perfusion og manuelt overvåge blodets niveau i den venøse reservoir. Hastigheden, indtil en stabil tilstand er nået, sædvanligvis en strømningshastighed mellem 500-1200 ml / min.
2. Placer termistorsonde i højre og venstre lever lapper og en direkte inddet arterielle kateter.
3. Varm perfusatet et sigtepunkt lever temperatur på 40 ^o C. Hold denne temperatur i hele perfusion.
4. Placer en scintillation sonde over venovenøs bypass pumpehovedet.
5. Kalibrer overvågningssystem lækage ved at injicere en lille dosis af 10 MBq ^99m Tc-albumin (1 ml) til den systemiske cirkulation og registrere baseline aktivitet.
   1. Injicer en ti gange højere dosis 100 MBq ^99m Tc-albumin (1 ml), i leverens perfusion enhed.
   2. Optag lækage fra perfusionssystemet til den systemiske cirkulation som en stigning i aktivitet målt ved scintillation probe.
   3. Optag enhver lækage fra det systemiske kredsløb til perfusionssystemet som en stigning i volumen i det venøse reservoir.
6. Når steady-state strømningshastigheden er etableret, ingen lækage er til stede og leveren temperaturen har nået 40 ° C, injiceres melphalan i en dosis på1 mg / kg legemsvægt i perfusionssystemet opdelt i to doser givet 30 minutter fra hinanden.

4. Afslut Perfusion og fjern Katetre

1. Efter 60 min af perfusion, tømme perfusatet fra systemet og overrisle leveren med 1000 ml krystalloid.
2. Tilføj en enhed af emballerede erytrocytter til perfusion enhed, indgyde i leveren og derefter stoppe perfusionen.
3. Slip Klintmalm klemme og Rumel årepresse fra Caval vene.
4. Slip Rumel årepresse fra hepatoduodenal ledbånd.
5. Fjern ligaturen fra den gastroduodenale arterie. Fjern kateteret og liger fartøjet.
6. Slip klemmen fra den hepatiske arterie.
7. Fjern kateteret fra gonadal vene og liger fartøjet.
8. Stop veno-venøs bypass pumpe og afbryd rørene.
9. Luk maven med en uafbrudt fascial sutur og derefter en intrakutane hud sutur.
10. Fjern catheters i femorale og eksterne jugularis vener og anvende lokalt pres i 5 min.

5. Postoperativ pleje

1. Extubate patienten og overføre til postoperativ pleje enhed i 24 timer. Hold overvågning centralt venetryk og arterieblodtryk.
2. Overfør patienten til en kirurgisk afdeling for en typisk 3-7 dage post-operativ pleje.
3. Fortsæt med lav molekylvægt heparin (LMWH) ved en dosis på 5.000 IE / dag i i alt 4 uger.

Representative Results

En første rapport omfattede 22 patienter behandlet med melphalan med eller uden TNF-alfa. Resultaterne viste en samlet svarprocent på 62%, herunder to patienter med CR (10%) og en median overlevelse på 11 måneder ^20. En efterfølgende undersøgelse rapporteret om resultatet af 29 patienter i træk behandlet ved hjælp af melphalan alene. Resultatet var meget lig med en 62% samlet respons inklusive 10% komplet respons og en median overlevelse på 12 måneder ^21.

I en undersøgelse af Rizell et al., Blev 20 patienter med uveal melanom inkluderet. Patienterne blev inddelt i tre forskellige tid epoker, og resultaterne viste et fald i dødeligheden fra 27% til 0% som følge af forbedret patient udvælgelse og teknisk udvikling ^22.

Den viden om IHP er primært baseret på mindre retrospektiv enkelt institution serien, og de ​​offentliggjorte resultater er angivet i tabel 1. Iresumé, den samlede responsrate er 33-100%, herunder en komplet responsrate 0-20%. Den postoperative dødelighed er 6% og den mediane overlevelse er 12 måneder.

Forfatter	n	Type	ORR	CR	Median overlevelse	Dødelighed
Alexander et al. 2000	22	IHP	62%	10%	11 måneder	5%
Alexander et al., 2003	29	IHP	62%	10%	12 måneder	0%
Noter et al., 2003	8	IHP	50%	0%	10 måneder	0%
Pingpank et al. 2005	10	PHP	50%	20%	N / A	0%
Rizell et al. 2008	27	IHP	70%	7%	13 måneder	22%
Verhoef et al. 2008	4	IHHP	100%	0%	9 måneder	0%
van Iersel et al. 2008	12	IHP	33%	0%	10 måneder	0%
van Etten et al. 2009	8	IHHP	37%	0%	11 måneder	0%
Vægtet gennemsnit	120		59%	7%	12 måneder	6%
Olofsson et al.	34	IHP	68%	12%	24 måneder60;	0%

Tabel 1:. Resultater af isolerede nedsat perfusion publikationer med de kliniske resultater er rapporteret for patienter med isolerede metastaser lever i behandling med forskellige retningslinjer for isolerede nedsat perfusion. ORR = samlede responsrate; CR = komplet respons; IHP = isoleret hepatisk perfusion; IHHP = isoleret hypoxisk hepatisk perfusion; PHP = perkutan hepatisk perfusion; N / A = Ikke tilgængelig.

Figur 1:. Skematisk billede af veno-venøs bypass-systemet og perfusionssystemet Den røde linje repræsenterer kateteret i den hepatiske arterie, og den blå repræsenterer kateter i Caval vene. De er forbundet til en perfusion system bestående af en oxygenator, en rullepumpe og en varmeenhed. De sorte streger repræsenterer veno-venous bypass system tilsluttet en rullepumpe.

Discussion

Patienter med metastatisk uveal melanom har få behandlingsmuligheder. Kemoterapi ^6, immunterapi ²³ og målrettet behandling ²⁴ har ikke været i stand til at vise en forbedret OS. For patienter med få levermetastaser, leverresektion er en mulighed ^12. Andre behandlinger omfatter hepatisk intraarteriel kemoterapi (HIA) ^9, transarterial chemoembolization (TACE) ²⁵ og selektiv intern strålebehandling (SIRT) ^26.

IHP er en stor og kompleks kirurgisk intervention og siden den første rapport fra Ausman der har været mange udviklinger i den kirurgiske teknik. I 2004 van Etten og kolleger rapporterede de første kliniske resultater ved hjælp af isolerede hypoxiske nedsat perfusion (IHHP) teknik ^27. I begyndelsen af 1990'erne, tre selvstændige grupper udviklet en ny perkutan hepatisk perfusion (PHP) system ved hjælp af ekstrakorporal chemofiltration ^28-30. Ingen undersøgelsersammenligning af disse teknikker til IHP er blevet udført. Rapporterne hidtil ikke synes at være til fordel for en bestemt teknik.

Patient udvalg er af stor betydning for denne behandling. Da det er en lokal behandling, bør der ikke være nogen tegn på ekstrahepatisk sygdom. På grund af risikoen for at udvikle leversvigt, bør der ikke mere end 50% af leveren volumen erstattes af tumor ^22. Patienterne bør have en god performance status (ECOG 0-1) og ingen hjerte-, lunge-, nyre- eller leversygdom, som kan øge risikoen for alvorlige sygelighed efter operationen.

I en nylig fase II forsøg fra vores gruppe blev en median overlevelse på 26 måneder vist, hvilket indebærer en potentiel overlevelse på 14 måneder sammenlignet med en kontrolgruppe ^16. For at bekræfte dette resultat, har et multicenter randomiseret fase III forsøg mellem IHP og bedste alternativ Care (BAC) for nylig begyndt i Skandinavien (den scandium forsøget ClinicalTrials nummer: NCT01.785.316). BAC behandling kan omfatte alle andre behandlingsmuligheder, enten eksisterende eller eksperimentelle, med forestillingen om, at cross-over ikke er tilladt fra BAC til IHP gruppe. Inklusionskriterier omfatter biopsi verificeret levermetastaser og ingen tegn på ekstra-levertumor manifestationer af PET-CT. Det primære endpoint er samlet overlevelse på 24 måneder med sekundære endepunkter inklusive responsrate, progressionsfri overlevelse og livskvalitet. Den planlagte optagelse er 78 patienter i 5 år.

Sammenfattende er der stadig ingen behandling, der III forsøg i fase har vist nogen langvarig samlet overlevelse for patienter med uveale melanom levermetastaser. IHP er en interessant og lovende regional terapi, hvor potentielle fordele i overlevelse er i øjeblikket ved at blive undersøgt i et randomiseret forsøg (det scandium rettergang).

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan