Abstract
Изолированные печени перфузии (МГП) представляет собой процедуру, в котором печень хирургическим выделены и перфузии с высокой концентрации химиотерапевтического агента мелфалана. Вкратце, процедура начинается с настройки чрескожной вено-венозного шунтирования из бедренной вены по наружной яремной вены. Через лапаротомии, катетеры затем вставлен в соответствующую печеночной артерии и вены в вену. Воротной вены и вены вены, как над- и infrahepatically, затем зажимается. Артериальных и венозных катетеров подключены к легочное сердце машины, и печень перфузии мелфалана (1 мг / кг массы тела) в течение 60 мин. Таким образом, можно локально заливать печени с высокой дозой химиотерапевтического агента, без утечки в системный кровоток.
В предыдущих исследованиях, включая больных с изолированными метастазами в печень сосудистой меланомы, общий уровень ответ 33-100%, а медиана выживаемости между 9 и 13 месяцев,не поступало. Цель этого протокола заключается, чтобы дать четкое описание того, как выполнить процедуру и обсудить МГП в качестве варианта лечения для печени метастазы сосудистой меланомы.
Introduction
Увеальная меланома является наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых, с заболеваемость быть высоким в кавказских популяциях 1. Местное лечение состоит из энуклеации или местное бляшки лучевой терапии 2,3. Независимо от местного лечения, метастазы в конечном итоге развивается у 35-50% больных 4,5. Печень является наиболее распространенным сайт метастазов и примерно 50% пациентов, присутствующих с изолированными метастазами в печень. Медиана общей выживаемости (ОВ) больных с метастазами в печени составляет 6-12 месяцев 4. Несколько различных системных и региональных стратегий лечения были изучены, но выживаемость не улучшились 2.
Лечение системной химиотерапии, как одно вещество (Дакарбазин или Temozolomide 6) или комбинированное лечение (жирный режим 7, гемцитабин с Треосульфан 8), показывает, цены отклика менее чем10%. Печеночная внутриартериальной химиотерапии (ОВЗ) показал немного более высокий общий уровень ответа по сравнению с системной химиотерапией, но без увеличения общей выживаемости 9. Трансартериальная химиоэмболизация (TACE) с цисплатин и карбоплатин показала частичный ответ у 57% пациентов с медианой выживаемости 9 месяцев 10. Селективный Внутренняя лучевая терапия (SIRT) показал частичный ответ у 62% пациентов с медианой выживаемости 7 месяцев 11. В исследовании резекции печени, в том числе 255 пациентов, сообщил общая выживаемость 14 месяцев; в 76 из пациентов, у которых микроскопически полная резекция удалось, выживаемость была 27 месяцев 12.
Изолированные печени перфузии (МГП) является вариант регионального лечение, первоначально разработанный Райан и Ausman. Смысл метода заключается в хирургическое изолировать и заливать печень с высокой дозой химиотерапевтического агента, избегая при этом системная кxicity 13. Кроме того, одновременно гипертермия опосредует повышенное поглощение химиотерапевтического агента изменениями кровотока опухоли и клеточных мембран проницаемости 14. Полный сосудистой изоляции подтверждается с радиоактивным методом меченых атомов с использованием Tc-99 помечены сывороточный альбумин человека 15. Ретроспективное исследование фазы II показало потенциальную выгоду выживания 14 месяцев (26 против 12 месяцев) для пациентов, которые подверглись МГП по сравнению с длинных выживших с увеальная меланомы печени метастазами в Швеции 16.
Здесь мы представляем технику МГП с краткого обзора текущих результатов и перспектив на будущее.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Пациенты дали письменное информированное согласие и исследование было одобрено Региональным этике Совета по университета Гетеборга.
1. Анестезия
- Установить все мониторинга (ЭКГ, манжеты кровяное давление) 17.
- Вставьте эпидурального катетера в ниже к середине грудной уровне 17.
- Анестезии с пропофола 2 мг / кг, 150 мкг фентанила, и Rocuronium 0,6 мг / кг через предварительно вставленного периферической венозного катетера.
- Preoxygenate и интубации больного. Поддержание анестезии с севофлурана, кислорода и воздуха 17.
- Вставьте двойной просвет центральный венозный катетер и артериальный катетер. Монитор ЦВД и артериального давления 17.
2. Выделение печени и катетеризации сосудов,
- Администрирование 100 МЕ / кг гепарина и дать антибиотикопрофилактики (например, 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола).
- Использование чрескожной техники Сельдингера, место 17 Fr катетер в бедренную вену и 15 Fr катетер в наружной яремной вены 18. Проверьте положение катетера по рентгеноскопии.
- Выполните лапаротомии с помощью L-образный разрез от мечевидного отростка вниз по средней линии, а затем продолжен до правого подреберья разрез 19.
- Убедитесь, что не существует никаких экстра-печеночной метастазы в брюшной полости полным осмотре и пальпации.
- Если какие-либо подозрительные поражения найдены, проверьте злокачественности по замерзшей разделе.
- Завершить процедуру, если есть доказательства внепеченочных проявлений (periaortal лимфаденопатией, брюшной метастазы). Увеличение лимфатических узлов в ворот печени не считается противопоказанием.
- Мобилизовать печень путем деления серповидной связки, левую и правую треугольную связку и коронарной связки 19.
- Проанализируйте венывен, начиная от почечных вен до диафрагмы с перевязкой забрюшинного пространства притоков вены.
- Определить необходимый надпочечников вены и поместите петлю сосудов вокруг него.
- Определить необходимый половых желез вену. Проанализируйте его 5-10 см. Поставьте кошелек-строку шов вокруг входа в вены вены.
- Поставьте лигатуры дистально на половых вены. С помощью ножниц, откройте половых желез вены 3-5 см от вены вены.
- Вставьте 18 Fr проволоки, армированного катетер через правую половых вены и поместить кончик retrohepatically выше почечных вен.
- Поместите лигатуру вокруг половых вену, чтобы обеспечить положение катетера.
- Проверьте возврат крови через катетер. Heparinize катетер 18.
- Проанализируйте гепатодуоденальной связки и визуализировать общей печеночной артерии, гастродуоденальной артерии и надлежащего печеночной артерии.
- Место судна петли вокруг общей печеночной артеры и gastrodoudenal артерии.
- Проанализируйте воротной вены и поместите петлю сосудов вокруг него.
- Изолировать остальную часть связки, содержащей общий желчный проток и включают все это в цикле сосуда.
- Поднимите гастродуоденальной артерии с петлей судна. После прерывания артериального притока, сделать надрез с помощью ножниц.
- Вставьте 8-12 Fr катетер с наконечником в соответствующий печеночной артерии. Закрепите положение с вязью вокруг гастродуоденальной артерии.
- Убедитесь, возврат крови в катетер и затем heparinize ему 18.
- Председатель перфузии система с одной единицы упакованных эритроцитов, 100 мл альбумина (50 г / л), 100 мл Tribonat (бикарбонат натрия), 2500 единиц гепарина (5000 МЕ / мл) и 250 мл кристаллоидов.
- Подключите артериальную и полых вен катетеры системы перфузии, состоящие из легочное сердце машине, оснащенной роликовым насосом и нагревателем тogether с венозной водохранилище, оксигенатора и насосно-компрессорных труб систем одноразового типа.
- Подключите бедренной и наружной яремной катетеров в venovenous байпасного насоса, состоящей из центробежного насоса, наряду с отопителя и начать обход.
- Заполните выделение печени, затянув жгут Rumel вокруг полой вены infrahepatically выше почечных вен и зажима вены вены suprahepatically помощью сосудистого зажима Klintmalm.
- Затяните жгут Rumel вокруг общего желчного протока, воротной вены и правой надпочечников вены и, наконец, зажим печеночной артерии с помощью сосудистого зажима.
3. перфузии
- Начните перфузии и вручную контролировать уровень крови в венозной водохранилище. Отрегулируйте расход пока не будет достигнуто стационарного уровня, как правило, скорость потока между 500-1,200 мл / мин.
- Поместите терморезисторов в правый и левый печени лопастями и один непосредственно вАртериальный катетер.
- Нагрейте перфузат, направленную на целевую температуру печени 40 о С. Держите эту температуру в течение перфузии.
- Поставьте сцинтилляционный датчик на venovenous голову обойти насоса.
- Калибровка системы мониторинга утечки, путем введения небольших доз 10 МБк 99m Tc-альбумина (1 мл) в системный кровоток и зарегистрировать базовый активности.
- Подайте в десять раз выше, дозы, 100 МБк 99m Tc-альбумин (1 мл), в печени блока перфузии.
- Запись любой утечки из системы перфузии в системный кровоток в виде увеличения активности, измеренной с помощью сцинтилляционного датчика.
- Запись любой утечки из системной циркуляции в системе перфузии как увеличение объема в венозной резервуара.
- При стационарной скорости потока устанавливается, никакой утечки не присутствует, а температура печени достигла 40 ° С, вводят мелфалана в дозе1 мг / кг веса тела в систему перфузии разделен на две дозы данных 30 мин друг от друга.
4. Завершите перфузии и удаление Катетеры
- Через 60 мин перфузии, очистить перфузата из системы и орошают печень с 1000 мл кристаллоидов.
- Добавьте одну единицу упакованных эритроцитов к перфузионной блока, настоять в печени, а затем остановить перфузии.
- Отпустите зажим Klintmalm и жгут Rumel из вены вены.
- Отпустите жгут Rumel от печеночно-двенадцатиперстной связки.
- Удалить лигатуры из гастродуоденальной артерии. Удалите катетер и лигируют сосуд.
- Отпустите зажим с печеночной артерии.
- Удалить катетер из половых вены и перевязывать сосуд.
- Остановите вено-венозного шунтирования насос и отсоедините трубки.
- Закройте живот с непрерывным фасции шва, а затем внутрикожной шва кожи.
- Удалить Сatheters в бедренной и наружной яремной вены и применяются локальное давление в течение 5 мин.
5. Послеоперационный период
- Экстубации пациента и передавать в блок послеоперационного ухода в течение 24 часов. Держите мониторинга центрального венозного давления и артериальное давление.
- Перевод больного на хирургическом отделении для типично 3-7 дней послеоперационного ухода.
- Продолжить с низким молекулярным гепарином (НМГ) в дозе 5000 IE / день в течение в общей сложности 4 недель.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Первоначальный доклад включены 22 пациентов, получавших мелфалан с или без TNF-альфа. Результаты показали, что общий уровень отклика 62%, в том числе двух больных с CR (10%), а медиана общей выживаемости 11 месяцев 20. Последующее исследование сообщил о результатах 29 последовательных пациентов, получавших используя только Мелфалан. Результат был очень похож с общей 62% ответов, включая 10% полного ответа и медианы выживаемости 12 месяцев 21.
В исследовании Rizell и др., 20 пациентов с меланомой сосудистой были включены. Пациенты были разделены на три различных времени эпох, и результаты показали снижение смертности с 27% до 0% в связи с улучшением отбора пациентов и технического развития 22.
Знания о МГП основывается прежде всего на меньшем ретроспективного одной серии заведение, и опубликованные результаты приведены в таблице 1. Врезюме, общий уровень ответ 33-100%, в том числе 0-20% полной скорости ответа. Послеоперационная смертность составляет 6%, а медиана выживаемости составляет 12 месяцев.
| Автор | N | Тип | ЧОО | CR | Медиана выживаемости | Смертность |
| Александр и др. 2000 | 22 | МГП | 62% | 10% | 11 месяцев | 5% |
| Александр и др., 2003 | 29 | МГП | 62% | 10% | 12 месяцев | 0% |
| Noter др., 2003 | 8 | МГП | 50% | 0% | 10 месяцев | 0% |
| Pingpank др. 2005 | 10 | PHP | 50% | 20% | N / | 0% |
| Rizell и др. 2008 | 27 | МГП | 70% | 7% | 13 месяцев | 22% |
| Verhoef и др. 2008 | 4 | IHHP | 100% | 0% | 9 месяцев | 0% |
| ван Iersel и др. 2008 | 12 | МГП | 33% | 0% | 10 месяцев | 0% |
| ван Эттен и др. 2009 | 8 | IHHP | 37% | 0% | 11 месяцев | 0% |
| Средневзвешенное значение | 120 | 59% | 7% | 12 месяцев | 6% | |
| Олофссон и др. | 34 | МГП | 68% | 12% | 24 месяцев60; | 0% |
Таблица 1:. Результаты изолированной печени перфузии Публикации с клиническими исходами зарегистрированных больных с изолированными метастазами в печень, получавших различных форм изолированной печени перфузии. ЧОО = общая частота ответа; CR = полный ответ; МГП = проводятся печени перфузии; IHHP = изолированы гипоксии печени перфузии; PHP = чрескожная печени перфузии; N / A = Не доступен.
Рисунок 1:. Схематичное изображение в вено-венозной системы байпаса и системы перфузии красная линия представляет собой катетер в печеночную артерию и синий представляет собой катетер в полой вены. Они подключены к перфузионной системе, состоящей из оксигенатор, ролик насоса и нагревательного блока. Черные линии представляют VENO-venous Система байпаса подключен к роликового насоса.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Пациенты с метастатическим сосудистой меланомы имеют несколько терапевтических возможностей. Химиотерапия 6, иммунотерапия 23 и таргетной терапии 24 не смогли показать более эффективного ОС. Для пациентов с нескольких метастазов в печени, резекция печени опция 12. Другие методы лечения включают печени внутриартериальной химиотерапии (ОВЗ) 9, Трансартериальная химиоэмболизации (TACE) 25 и селективного Внутренняя лучевая терапия (Сирт) 26.
МГП является одним из основных и сложных хирургических вмешательства и после первого доклада по Ausman было много событий в хирургической техники. В 2004 году ван Эттен и его коллеги сообщили первые клинические результаты с помощью изолированных гипоксическая печени перфузии (IHHP) технику 27. В начале 1990-х годов, три независимые группы разработали новый чрескожное печени перфузии (PHP) систему, используя экстракорпорального Гемофильтрация 28-30. Нет исследованияСравнивая эти методы в МГП были выполнены. Отчеты до сих пор, кажется, не в пользу какой-либо конкретной техники.
Отбор пациентов имеет большое значение для данного лечения. Так как местное лечение, не должно быть никаких признаков болезни внепеченочных. Из-за риска развития печеночной недостаточности, не более 50% от объема печени не должны быть заменены опухоли 22. Пациенты должны иметь хорошее состояние производительности (ECOG 0-1) и не Heart-, lung-, kidney- или болезнь печени, которая может увеличить риск развития тяжелой заболеваемости после операции.
В недавнем фазы II суда из нашей группы, медиана выживаемости 26 месяцев было показано, что подразумевает потенциал выживаемости 14 месяцев по сравнению с контрольной группой 16. Чтобы проверить этот вывод, многоцентровое рандомизированное фаза III испытание между МГП и лучший альтернативный уход (BAC) недавно начала в Скандинавии (суда скандий, номер ClinicalTrials: NCT01785316). Лечение BAC может включать в себя все другие варианты лечения, либо существующие или экспериментальные, с понятием, что перекрестный не допускается из ВАС к группе МГП. Критерии включения включают биопсии проверяется метастазы в печени и признаков экстра-печеночной проявлений опухоли, ПЭТ-КТ. Первичной конечной точкой является общая выживаемость в течение 24 месяцев со вторичными конечными точками, включая частоту ответа, выживаемости без прогрессирования и качества жизни. Планируется включение 78 пациентов в течение 5 лет.
В целом, по-прежнему не существует никакого лечения, что в фазе испытаний III показал Любое длительное общую выживаемость у пациентов с увеальных метастазов меланомы печени. МГП интересным и перспективным региональным терапия, где потенциальные выгоды в выживании в настоящее время исследуются в рандомизированном исследовании (испытательный СКАНДИЙ).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Wire re-inforced catethers | Medtronic Inc, Minnesota, USA | 12-18Fr | |
| Stöckert S5 | Sorin Group, Mirandola, Italy | Heart-lung machine | |
| Rotaflow | Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany | Centrifugal pump | |
| HU 35 | Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany | Heater unit | |
| Flexbumin 200 g/l | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Tribonat | Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden | ||
| Heparin LEO, 5000 IE/ml | LEO Pharma AB, Sweden | ||
| Ringer Acetate | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Vasculosis | Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France | 99mTc-albumin | |
| MedicView | SystemData AB, Gothenburg, Sweden | Leakage monitoring system | |
| Alkeran | Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany | melphalan |
References
- Virgili, G., et al. Incidence of uveal melanoma in Europe. Ophthalmology. 114 (12), 2309-2315 (2007).
- Pereira, P. R., et al. Current and emerging treatment options for uveal melanoma. Clinical Ophthalmology. 7, 1669-1682 (2013).
- Bergman, L., Nilsson, B., Lundell, G., Lundell, M., Seregard, S. Ruthenium brachytherapy for uveal melanoma, 1979-2003: survival and functional outcomes in the Swedish population. Ophthalmology. 112 (5), 834-840 (2005).
- Diener-West, M., et al. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. Archives of Ophthalmology. 123 (12), 1639-1643 (2005).
- Kujala, E., Makitie, T., Kivela, T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 44 (11), 4651-4659 (2003).
- Bedikian, A. Y., Papadopoulos, N., Plager, C., Eton, O., Ring, S. Phase II evaluation of temozolomide in metastatic choroidal melanoma. Melanoma Research. 13 (3), 303-306 (2003).
- Kivela, T., et al. vincristine, lomustine and dacarbazine (BOLD) in combination with recombinant interferon alpha-2b for metastatic uveal melanoma. European Journal Of Cancer. 39 (8), 1115-1120 (2003).
- Schmittel, A., et al. Phase II trial of cisplatin, gemcitabine and treosulfan in patients with metastatic uveal melanoma. Melanoma Research. 15 (3), 205-207 (2005).
- Leyvraz, S., et al. Hepatic intra-arterial versus intravenous fotemustine in patients with liver metastases from uveal melanoma (EORTC 18021): a multicentric randomized trial. Annals Of Oncology : Official Journal Of The European Society for Medical Oncology / ESMO. 25 (3), 742-746 (2014).
- Huppert, P. E., et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases in patients with uveal melanoma. European Journal Of Radiology. 74 (3), 38-44 (2010).
- Klingenstein, A., Haug, A. R., Zech, C. J., Schaller, U. C. Radioembolization as locoregional therapy of hepatic metastases in uveal melanoma patients. Cardiovascular and Interventional Radiology. 36 (1), 158-165 (2013).
- Mariani, P., et al. Surgical management of liver metastases from uveal melanoma: 16 years' experience at the Institut Curie. European Journal Of Surgical Oncology : The Journal Of The European Society Of Surgical Oncology And The British Association of Surgical Oncology. 35 (11), 1192-1197 (2009).
- Ausman, R. K., Aust, J. B. Isolated perfusion of the liver with HN2. Surgical Forum. 10, 77-79 (1960).
- Dahl, O. Interaction of hyperthermia and chemotherapy. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres Dans Les Recherches Sur Le Cancer. 107, 157-169 (1988).
- Barker, W. C., Andrich, M. P., Alexander, H. R., Fraker, D. L. Continuous intraoperative external monitoring of perfusate leak using iodine-131 human serum albumin during isolated perfusion of the liver and limbs. European Journal Of Nuclear Medicine. 22 (11), 1242-1248 (1995).
- Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Annals of Surgical Oncology. 21 (2), 466-472 (2014).
- Redai, I., Emond, J., Brentjens, T. Anesthetic considerations during liver surgery. The Surgical Clinics of North America. 84, 401-411 (2004).
- Sakai, T., et al. Insertion and management of percutaneous veno-venous bypass cannula for liver transplantation: a reference for transplant anesthesiologists. Clinical Transplantation. 24 (5), 585-591 (2010).
- Skandalakis, J. E., Skandalakis, L. J., Skandalakis, P. N., Mirilas, P. Hepatic surgical anatomy. The Surgical Clinics of North America. 84 (2), 413-435 (1016).
- Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clinical Cancer Research : An Official Journal Of The American Association for Cancer Research. 6 (8), 3062-3070 (2000).
- Alexander, H. R., Jr,, et al. Hyperthermic isolated hepatic perfusion using melphalan for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clinical Cancer Research : An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. 9 (17), 6343-6349 (2003).
- Rizell, M., et al. Isolated hepatic perfusion for liver metastases of malignant melanoma. Melanoma research. 18 (2), 120-126 (2008).
- Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Annals of Surgical Oncology. 15 (7), 1891-1898 (2008).
- Carvajal, R. D., et al. Effect of selumetinib vs chemotherapy on progression-free survival in uveal melanoma: a randomized clinical trial. JAMA : the Journal Of The American Medical Association. 311 (23), 2397-2405 (2014).
- Sharma, K. V., et al. Hepatic arterial chemoembolization for management of metastatic melanoma. AJR. American Journal Of Roentgenology. 190 (1), 99-104 (2008).
- Eldredge-Hindy, H., et al. Yttrium-90 Microsphere Brachytherapy for Liver Metastases From Uveal Melanoma: Clinical Outcomes and the Predictive Value of Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. American Journal Of Clinical Oncology. , (2014).
- Etten, B., et al. Isolated hypoxic hepatic perfusion with orthograde or retrograde flow in patients with irresectable liver metastases using percutaneous balloon catheter techniques: a phase I and II study. Annals of Surgical Oncology. 11 (6), 598-605 (2004).
- Ku, Y., et al. Extracorporeal adriamycin-removal following hepatic artery infusion: use of direct hemoperfusion combined with veno-venous bypass. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 90 (10), 1758-1764 (1989).
- Curley, S. A., et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration: a feasibility study of a novel system. Anti-Cancer Drugs. 2 (2), 175-183 (1991).
- Beheshti, M. V., et al. Percutaneous isolated liver perfusion for treatment of hepatic malignancy: preliminary report. Journal of Vascular And Interventional Radiology : JVIR. 3 (3), 453-458 (1992).
