Abstract
Perfusion hépatique isolée (PHI) est une procédure où le foie est chirurgicalement isolé et perfusé avec une forte concentration de l'agent chimiothérapeutique de melphalan. En bref, la procédure commence par la mise en place d'une dérivation veino-veineuse percutanée dans la veine fémorale à la veine jugulaire externe. Via une laparotomie, cathéters sont ensuite insérés dans l'artère hépatique propre et la veine cave. La veine porte et la veine cave, à la fois supra et infrahepatically, sont ensuite serré. Le artérielle et un cathéter veineux sont connectés à une machine coeur-poumon et le foie est perfusé avec le melphalan (1 mg / kg de poids corporel) pendant 60 min. De cette façon, il est possible de perfuser localement le foie avec une forte dose d'un agent chimiothérapeutique, sans fuite dans la circulation systémique.
Dans des études précédentes, y compris les patients atteints de métastases hépatiques isolées de mélanome de l'uvée, un taux de réponse global de 33 à 100% et une survie médiane entre 9 et 13 mois,ont été rapportés. L'objectif de ce protocole est de donner une description claire de la façon d'effectuer la procédure et de discuter PHI comme une option de traitement pour les métastases hépatiques de mélanome de l'uvée.
Introduction
Mélanome de l'uvée est la tumeur maligne intraoculaire primaire la plus fréquente chez l'adulte, avec l'incidence étant plus élevé dans les populations caucasiennes 1. Le traitement local consiste en une énucléation ou une plaque locale radiothérapie 2,3. Indépendamment de traitement local, la maladie métastatique sera finalement développer dans environ 35 à 50% des patients 4,5. Le foie est le site le plus fréquent des métastases et environ 50% des patients présentent des métastases hépatiques isolées. La médiane de survie globale (OS) pour les patients présentant des métastases hépatiques est de 6-12 mois 4. Plusieurs différentes stratégies systémiques et régionales traitement ont été explorées, mais le taux de survie ne ont pas amélioré deux.
Le traitement par chimiothérapie systémique, tant sur le fond unique (dacarbazine ou Témozolomide 6) ou des traitements combinés (régime de BOLD 7, la gemcitabine avec tréosulfan 8), montre des taux de réponse de moins puis10%. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HIA) a montré un taux légèrement plus élevé de réponse global par rapport à la chimiothérapie systémique, mais aucune augmentation de la survie globale neuf. Chimioembolisation transartérielle (TACE) avec le cisplatine et le carboplatine a montré une réponse partielle chez 57% des patients avec une survie médiane de 9 mois 10. Radiothérapie interne sélective (SIRT) a montré une réponse partielle chez 62% des patients avec une survie médiane de 7 mois 11. Dans une étude sur la résection hépatique, y compris 255 patients, une survie globale de 14 mois a été signalé; dans 76 des patients pour lesquels une résection complète microscope était possible, la survie était de 27 mois 12.
Perfusion hépatique isolée (PHI) est une option de traitement régional, initialement développé par Ryan et Ausman. Le raisonnement derrière la technique est d'isoler chirurgicalement et perfuser le foie avec une forte dose d'un agent chimiothérapeutique tout en évitant systémiquexicité 13. En outre, une hyperthermie simultanée médie l'absorption accrue de l'agent chimiothérapeutique par des changements dans le flux sanguin tumoral et la perméabilité de la membrane cellulaire 14. Isolement vasculaire complète est confirmée par une technique de traceur radioactif de Tc-99 à l'aide étiqueté albumine de sérum humain 15. Une étude rétrospective de phase II a montré un bénéfice de survie potentielle de 14 mois (26 vs 12 mois) pour les patients qui ont subi PHI par rapport aux plus longs survivants présentant des métastases du mélanome de l'uvée du foie en Suède 16.
Ici, nous présentons la technique du PHI avec un court examen des résultats actuels et les perspectives futures.
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Protocol
Les patients ont donné par écrit leur consentement éclairé et l'étude a été approuvé par le Conseil d'examen éthique régional à l'Université de Göteborg.
1. Anesthésie
- Mettre en place tout le suivi (ECG, brassard de pression artérielle) 17.
- Insérer un cathéter péridural dans le bas à la mi niveau thoracique 17.
- Induire une anesthésie au propofol 2 mg / kg, 150 ug de fentanyl et Rocuronium 0,6 mg / kg par un cathéter veineux périphérique inséré précédemment.
- PRÉOXYGÉNER et intuber le patient. Maintenir l'anesthésie avec le sévoflurane, l'oxygène et l'air 17.
- Insérer un cathéter veineux central à double lumière et un cathéter artériel. Surveiller CVP et la pression artérielle 17.
2. Isolement du foie et Canulation des navires
- Administrer 100 IE / kg d'héparine et de donner une prophylaxie antibiotique (par exemple, 160 mg de triméthoprime et 800 mg de sulfaméthoxazole).
- En utilisant la technique de Seldinger percutanée, placer un cathéter Fr 17 dans la veine fémorale et un cathéter Fr 15 dans la veine jugulaire externe 18. Vérifiez les positions des cathéters par fluoroscopie.
- Effectuez une laparotomie par une incision en forme de L de la pointe du sternum jusqu'à la ligne médiane, puis étendu à une incision sous-costale droite 19.
- Vérifiez qu'aucune métastases extra-hépatiques existent dans l'abdomen par une inspection complète et la palpation.
- Si des lésions suspectes sont trouvées, vérifier la malignité par l'article congelé.
- Mettre fin à la procédure si il existe des preuves de la manifestation extra-hépatique (adénopathie de periaortal, métastases abdominales). Lymphadénopathie dans le pédicule hépatique ne est pas considéré comme une contre-indication.
- Mobiliser le foie en divisant le ligament falciforme, le ligament triangulaire gauche et à droite et le ligament coronaire 19.
- Disséquer la caveen commençant par la veine des veines rénales jusqu'à la membrane avec la ligature de veines tributaires rétropéritonéaux.
- Identifier la veine surrénale droite et placez une boucle de navire autour d'elle.
- Identifier la veine gonadique droite. Disséquer pour 5-10 cm. Placez une suture en bourse autour de l'entrée de la veine cave.
- Placez une ligature distale sur la veine gonadique. Avec des ciseaux, ouvrir la veine gonadique 3-5 cm de la veine cave.
- Insérez un cathéter Fr 18 renforcé de fil métallique à travers la veine gonadique droite et placez la pointe retrohepatically dessus des veines rénales.
- Placer une ligature autour de la veine gonadique pour fixer la position du cathéter.
- Vérifier le retour du sang à travers le cathéter. Hépariner le cathéter 18.
- Disséquer le ligament hépato et visualiser l'artère hépatique commune, l'artère gastro-duodénale et l'artère hépatique propre.
- Posez le récipient boucles autour de l'arte hépatique communery et l'artère gastrodoudenal.
- Disséquer la veine porte et placer une boucle de vaisseau autour de lui.
- Isoler le reste du ligament contenant le canal cholédoque et d'inclure tout cela dans une boucle de navire.
- Soulevez l'artère gastro-intestinaux avec la boucle de navire. Après avoir interrompu l'afflux artérielle, faire une incision en utilisant des ciseaux.
- Insérez un cathéter Fr 8-12 avec sa pointe dans l'artère hépatique propre. Fixer la position avec une ligature autour de l'artère gastro-duodénale.
- Vérifiez retour du sang dans le cathéter, puis il hépariner 18.
- Amorcer le système de perfusion avec une unité d'érythrocytes, 100 ml d'albumine (50 g / L), 100 ml de Tribonat (bicarbonate de sodium), 2500 unités d'héparine (5000 IE / ml) et 250 ml de cristalloïdes.
- Connecter le artérielle et les cathéters de veine cave au système de perfusion consistant en un coeur-poumon artificiel équipé d'une pompe à rouleaux et un dispositif de chauffage tnsemble avec veineux systèmes réservoirs, oxygénateurs et tubes de type jetable.
- Raccorder les cathéters jugulaires de fémorales et externes à la pompe de dérivation veino-veineuse constitué d'une pompe centrifuge, avec une unité de chauffage et commencer dérivation.
- Remplissez l'isolement du foie en serrant un garrot Rumel autour de la veine cave infrahepatically dessus des veines rénales et de serrage de la veine cave suprahepatically utilisant une pince vasculaire Klintmalm.
- Serrer un garrot autour du Rumel canal cholédoque, la veine porte et la veine surrénale droite et enfin serrer l'artère hépatique en utilisant une pince vasculaire.
3. La perfusion
- Lancer la perfusion et de contrôler manuellement le niveau du sang dans le réservoir veineux. Réglez le débit jusqu'à ce qu'un état d'équilibre est atteint, habituellement un taux d'écoulement entre 500-1,200 ml / min.
- Placez sondes à thermistance dans les bons et foie gauche lobes et une directement dansle cathéter artériel.
- Chauffer le perfusat visant à une température cible du foie de 40 o C. Gardez cette température tout au long de la perfusion.
- Placer une sonde à scintillation sur la tête de la pompe de dérivation veino-veineuse.
- Étalonner le système de contrôle de fuite, par injection d'une faible dose de 10 MBq de 99m Tc-albumine (1 ml) dans la circulation systémique et enregistrer l'activité de base.
- Injecter une dose dix fois plus élevée, de 100 MBq de 99m Tc-albumine (1 ml), dans l'unité de perfusion hépatique.
- Enregistrer toute fuite provenant du système de perfusion dans la circulation systémique par une augmentation de l'activité mesurée par la sonde à scintillation.
- Enregistrer toute fuite de la circulation systémique pour le système de perfusion comme une augmentation de volume dans le réservoir veineux.
- Lorsque l'état d'équilibre du débit est établie, aucune fuite est présent et la température du foie a atteint 40 ° C, injecter melphalan à une dose de1 mg / kg de poids corporel dans le système de perfusion divisée en deux doses données 30 min d'intervalle.
4. Mettre fin à la perfusion et Supprimer cathéters
- Après 60 min de perfusion, le perfusat de vider le système et le foie irriguer avec 1000 ml de cristalloïdes.
- Ajouter une unité de érythrocytes à l'unité de perfusion, infuser dans le foie, puis arrêter la perfusion.
- Relâchez la pince Klintmalm et le garrot Rumel de la veine cave.
- Relâchez le garrot Rumel du pédicule hépatique.
- Retirer la ligature de l'artère gastro-duodénale. Retirer le cathéter et ligaturer le vaisseau.
- Relâchez la pince de l'artère hépatique.
- Retirer le cathéter de la veine gonadique et ligaturer le vaisseau.
- Arrêter la pompe de dérivation veino-veineuse et débrancher les tubes.
- Fermez l'abdomen avec une suture aponévrotique ininterrompue, puis une suture intradermique de la peau.
- Retirez le catheters dans les veines jugulaires fémorales et externes et appliquer une pression locale pendant 5 min.
5. Soins postopératoires
- Extubation du patient et transfert à l'unité de soins post-opératoires pendant 24 heures. Continuer à surveiller la pression veineuse centrale et la pression sanguine artérielle.
- Transférer la patiente à un service de chirurgie pour un typique de 3-7 jours de soins post-opératoires.
- Continuer avec l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à une dose de 5000 IE / jour pour un total de quatre semaines.
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Representative Results
Un rapport initial comprenait 22 patients traités avec le melphalan avec ou sans TNF-alpha. Les résultats ont montré un taux de réponse global de 62%, y compris deux patients atteints de CR (10%), et une médiane de survie globale de 11 mois 20. Une étude ultérieure rapport sur les résultats de 29 patients consécutifs traités à l'aide de melphalan seul. Le résultat était très similaire avec une réponse globale de 62% dont 10% de réponse complète et une survie médiane de 12 mois 21.
Dans une étude par Rizell et al., 20 patients atteints de mélanome uvéal ont été inclus. Les patients ont été divisés en trois époques de temps différente, et les résultats ont montré une diminution de la mortalité de 27% à 0% en raison de l'amélioration de la sélection des patients et le développement technique 22.
Les connaissances sur le PHI est principalement basée sur les petits rétrospective série seule institution, et les résultats publiés sont énumérés dans le tableau 1. Enrésumé, le taux de réponse global est de 33 à 100%, y compris un taux de réponse complète de 0-20%. La mortalité post-opératoire est de 6% et la médiane de survie est de 12 mois.
| Auteur | n | Type | ORR | CR | La médiane de survie | Mortalité |
| Alexander et al. 2000 | 22 | PHI | 62% | 10% | 11 mois | 5% |
| Alexander et al. 2003 | 29 | PHI | 62% | 10% | 12 mois | 0% |
| Noter et al. 2003 | 8 | PHI | 50% | 0% | 10 mois | 0% |
| Pingpank et al. 2005 | 10 | PHP | 50% | 20% | N / A | 0% |
| Rizell et al. 2008 | 27 | PHI | 70% | 7% | 13 mois | 22% |
| Verhoef et al. 2008 | 4 | IHHP | 100% | 0% | 9 mois | 0% |
| van Iersel et al. 2008 | 12 | PHI | 33% | 0% | 10 mois | 0% |
| van Etten et al. 2009 | 8 | IHHP | 37% | 0% | 11 mois | 0% |
| Moyenne pondérée | 120 | 59% | 7% | 12 mois | 6% | |
| Olofsson et al. | 34 | PHI | 68% | 12% | 24 mois60; | 0% |
Tableau 1: Résultats de la perfusion. Hépatique isolée Publications avec les résultats cliniques rapportés chez les patients présentant des métastases hépatiques isolées traitées avec différentes modalités de perfusion hépatique isolée. ORR = taux de réponse global; CR = réponse complète; PHI = perfusion hépatique isolée; IHHP = isolé perfusion hépatique hypoxique; PHP = perfusion hépatique percutanée; N / A = non disponible.
Figure 1:. Image schématique du système de dérivation veino-veineux et le système de perfusion La ligne rouge représente le cathéter dans l'artère hépatique et le bleu représente le cathéter dans la veine cave. Ils sont reliés à un système de perfusion constitué d'un oxygénateur, d'une pompe à rouleaux et une unité de chauffage. Les lignes noires représentent la veino-venous système de dérivation relié à une pompe à rouleaux.
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Discussion
Les patients atteints de mélanome de l'uvée métastatique ont peu d'options thérapeutiques. Chimiothérapie 6, 23 et immunothérapie thérapie ciblée 24 ne ont pas été en mesure de démontrer une amélioration OS. Pour les patients avec peu de métastases hépatiques, la résection du foie est une option 12. D'autres traitements incluent la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (HIA) 9, chimioembolisation transartérielle (TACE) 25 et la thérapie sélective interne de rayonnement (SIRT) 26.
PHI est une intervention chirurgicale majeure et complexe et, depuis le premier rapport de Ausman il ya eu de nombreux développements dans la technique chirurgicale. En 2004, van Etten et ses collègues ont rapporté les premiers résultats cliniques utilisant la technique 27 isolé perfusion hépatique hypoxique (IHHP). Au début des années 1990, trois groupes indépendants ont développé un nouveau système percutanée perfusion hépatique (PHP) en utilisant chimiofiltration extracorporelle 28-30. Aucune étudela comparaison de ces techniques à PHI ont été effectuées. Les rapports ne semblent pas encore être en faveur d'une technique spécifique.
La sélection des patients est d'une grande importance pour ce traitement. Puisque ce est un traitement local, il devrait y avoir aucun signe de maladie extra-hépatique. En raison du risque de développer une insuffisance hépatique, pas plus de 50% du volume du foie devrait être remplacée par 22 une tumeur. Les patients doivent avoir un bon état de performance (ECOG 0-1) et pas de cœur, lung-, de rein ou d'une maladie du foie qui pourraient augmenter le risque de morbidité grave après la chirurgie.
Dans un récent essai de notre groupe de la phase II, une survie médiane de 26 mois a été montré, ce qui implique un bénéfice de survie potentielle de 14 mois par rapport à un groupe témoin 16. Pour vérifier cette conclusion, un essai de phase III multicentrique randomisé entre le PHI et meilleurs soins préférentiel (BAC) a récemment commencé en Scandinavie (le procès de scandium, le nombre ClinicalTrials: NCT01.785.316). Le traitement de BAC peut inclure toutes les autres options de traitement existantes ou expérimentales, avec l'idée que les cross-over ne est pas autorisé de la BAC de groupe PHI. Les critères d'inclusion comprennent des biopsies de métastases hépatiques vérifié et aucune preuve de manifestations tumorales extra-hépatiques par PET-CT. Le critère principal est la survie globale à 24 mois avec critères d'évaluation secondaires, y compris le taux de réponse, la survie sans progression et la qualité de vie. L'inclusion prévue est de 78 patients pendant cinq années.
En résumé, il existe encore aucun traitement en phase III des essais a montré toute la survie globale prolongée pour les patients atteints de mélanome de l'uvée métastases hépatiques. PHI est une thérapie régionale intéressant et prometteur où les avantages potentiels de la survie sont actuellement à l'étude dans un essai randomisé (de première instance de scandium).
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Wire re-inforced catethers | Medtronic Inc, Minnesota, USA | 12-18Fr | |
| Stöckert S5 | Sorin Group, Mirandola, Italy | Heart-lung machine | |
| Rotaflow | Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany | Centrifugal pump | |
| HU 35 | Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany | Heater unit | |
| Flexbumin 200 g/l | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Tribonat | Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden | ||
| Heparin LEO, 5000 IE/ml | LEO Pharma AB, Sweden | ||
| Ringer Acetate | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Vasculosis | Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France | 99mTc-albumin | |
| MedicView | SystemData AB, Gothenburg, Sweden | Leakage monitoring system | |
| Alkeran | Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany | melphalan |
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