Abstract
Perfusão hepática Isolado (IHP) é um procedimento em que o fígado é cirurgicamente isolado e perfundido com uma elevada concentração do melfalano agente quimioterapêutico. Resumidamente, o processo inicia-se com a configuração de um desvio veno-venosa percutânea a partir da veia femoral para a veia jugular externa. Através de uma laparotomia, cateteres são então inserido na artéria hepática adequada e a veia cava. A veia porta ea veia cava, tanto supra e infrahepatically, são então presos. O cateteres arteriais e venosas são ligados a uma máquina coração pulmão e do fígado é submetido a perfusão com o melfalano (1 mg / kg de peso corporal) durante 60 min. Desta forma, é possível perfundir localmente o fígado com uma dose elevada de um agente quimioterapêutico, sem fugas, para a circulação sistémica.
Em estudos anteriores, incluindo pacientes com metástases hepáticas isoladas de melanoma da úvea, uma taxa de resposta de 33-100% e uma sobrevida média entre 9 e 13 meses,têm sido relatados. O objectivo deste protocolo é para dar uma descrição clara de como realizar o procedimento e para discutir IHP como uma opção de tratamento para metástases hepáticas de melanoma uveal.
Introduction
Melanoma da úvea é o tumor maligno intra-ocular mais comum em adultos, com a incidência ser maior em populações caucasianas 1. O tratamento local consiste de enucleação ou placa local radioterapia 2,3. Independentemente do tratamento local, doença metastática acabará por se desenvolver em cerca de 35-50% dos pacientes 4,5. O fígado é o sítio mais comum de metástases e aproximadamente 50% dos pacientes apresentam-se com metástases do fígado isoladas. A sobrevida global mediana (OS) para pacientes com metástases hepáticas é 6-12 meses 4. Várias estratégias de tratamento sistêmicos e regionais diferentes foram exploradas, mas as taxas de sobrevivência não melhoraram 2.
O tratamento com quimioterapia sistêmica, tanto substância única (dacarbazina ou temozolomida 6) ou tratamentos combinados (regime BOLD 7, gemcitabina com treosulfan 8), mostra taxas de resposta de menos de10%. Quimioterapia intra-arterial hepática (HIA) mostrou uma taxa ligeiramente superior global de resposta em comparação com a quimioterapia sistêmica, mas nenhum aumento na sobrevida global 9. Quimioembolização transarterial (TACE) com cisplatina e carboplatina mostrou uma resposta parcial em 57% dos pacientes com uma sobrevida média de 9 meses 10. Terapia de radiação interna seletiva (SIRT) mostrou uma resposta parcial em 62% dos pacientes com uma sobrevida média de 7 meses 11. Em um estudo sobre a ressecção hepática, incluindo 255 pacientes, uma sobrevida global de 14 meses foi relatado; em 76 dos pacientes, onde a ressecção completa microscopicamente foi possível, a sobrevivência foi de 27 meses 12.
Perfusão hepática isolada (IHP) é uma opção de tratamento regional, originalmente desenvolvido por Ryan e Ausman. A lógica por trás da técnica é isolar cirurgicamente e aspergir o fígado com uma alta dose de um agente quimioterapêutico, evitando sistêmica paraxicity 13. Além disso, a hipertermia concomitante medeia um aumento da absorção do agente quimioterapêutico por alterações no fluxo de sangue do tumor e a permeabilidade da membrana celular 14. Isolamento vascular completo é confirmado com uma técnica marcador radioativo usando Tc-99 marcado albumina sérica humana 15. Um estudo retrospectivo de fase II mostrou um benefício potencial de sobrevivência de 14 meses (26 x 12 meses) para os pacientes que foram submetidos a IHP em comparação com os sobreviventes mais longas com metástases hepáticas melanoma uveal na Suécia 16.
Aqui apresentamos a técnica de IHP com uma breve avaliação dos resultados atuais e perspectivas futuras.
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Protocol
Pacientes desde consentimento informado eo estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão de Ética Regional da Universidade de Gotemburgo.
1. Anestesia
- Configurar todo o acompanhamento (ECG, manguito de pressão arterial) 17.
- Insira um cateter peridural no baixo e médio nível torácico 17.
- Induzir a anestesia com propofol 2 mg / kg, 150 mcg de fentanil e Rocuronium 0,6 mg / kg através de um cateter venoso periférico inserido anteriormente.
- Preoxygenate e entubar o paciente. Manter a anestesia com sevoflurano, oxigênio e ar 17.
- Insira um cateter venoso central duplo lúmen e um cateter arterial. Monitorar CVP e pressão arterial 17.
2. Isolamento do Fígado e canulação da Vessels
- Administrar 100 IE / kg de heparina e dar a profilaxia com antibióticos (por exemplo, 160 mg de trimetoprim e 800 mg de sulfametoxazol).
- Usando a técnica de Seldinger percutânea, coloque um 17 Fr cateter na veia femoral e a 15 Fr cateter na veia jugular externa 18. Verificar as posições dos cateteres por fluoroscopia.
- Realize uma laparotomia por uma incisão em forma de L do apêndice xifóide abaixo da linha média e depois estendido para uma incisão subcostal direita 19.
- Verifique se não há metástases extra-hepática existem no abdômen por uma inspeção completa e palpação.
- Se quaisquer lesões suspeitas são encontrados, verificar malignidade por congelação.
- Encerrar o processo se houver provas de manifestação extra-hepática (adenopathy periaortal, metástases abdominais). Linfadenopatia no porta hepática não é considerada uma contra-indicação.
- Mobilizar o fígado através da divisão do ligamento falciforme, o ligamento triangular esquerda e direita e do ligamento coronário 19.
- Dissecar a cavaveia começando a partir das veias renais até o diafragma com ligadura de veias tributárias retroperitônio.
- Identifique a veia adrenal direita e coloque um laço navio em torno dele.
- Identifique a veia gonadal direita. Dissecá-lo por 5-10 cm. Coloque uma sutura em bolsa em torno da entrada da veia cava.
- Coloque uma ligadura distal na veia gonadal. Com uma tesoura, abra a veia gonadal 3-5 cm a partir da veia cava.
- Insira um 18 Fr cateter reforçado com fio através da veia gonadal direita e coloque a ponta retrohepatically acima das veias renais.
- Colocar uma ligadura em torno da veia gonadal para fixar a posição do cateter.
- Verificar o retorno do sangue através do cateter. Heparinização do cateter 18.
- Dissecar o ligamento hepatoduodenal e visualizar a artéria hepática comum, a artéria gastroduodenal e da artéria hepática própria.
- Lugar embarcação laços em torno da arte hepático comumry e a artéria gastrodoudenal.
- Dissecar a veia portal e colocar um laço em torno dele navio.
- Isolar o resto do ligamento contendo o ducto biliar comum e incluem tudo isto num ciclo navio.
- Levante a artéria gastroduodenal com o ciclo de navio. Depois de interromper o fluxo arterial, fazer uma incisão com uma tesoura.
- Insira um 8-12 Fr cateter com a ponta para dentro da artéria hepática própria. Fixe a posição com uma ligadura em torno da artéria gastroduodenal.
- Verifique o retorno do sangue no cateter e depois heparinizar ele 18.
- Primeiro o sistema de perfusão com uma unidade de eritrócitos, 100 ml de albumina (50 g / L), 100 ml de Tribonat (bicarbonato de sódio), 2500 unidades de heparina (5.000 IE / ml) e 250 ml de cristalóides.
- Ligue o arterial e os cateteres da veia cava para o sistema de perfusão que consiste de uma máquina coração pulmão equipado com uma bomba de cilindro e um aquecedor together com um reservatório, oxigenador e tubos venosos sistemas do tipo descartável.
- Ligar os cateteres jugulares externas femorais e para a bomba de bypass veno consiste de uma bomba centrífuga, juntamente com uma unidade de aquecimento e iniciar desvio.
- Complete o isolamento do fígado, apertando um torniquete Rumel em torno da veia cava infrahepatically acima das veias renais e fixação da veia cava suprahepatically usando uma pinça vascular Klintmalm.
- Aperte um torniquete Rumel em torno do ducto biliar comum, a veia porta ea veia adrenal direita e finalmente prender a artéria hepática usando uma pinça vascular.
3. A perfusão
- Iniciar a perfusão e monitorizar o nível de sangue manualmente no reservatório venoso. Ajustar o caudal até um nível de estado estacionário é atingido, geralmente uma taxa de fluxo entre 500-1,200 ml / min.
- Coloque sondas thermistor em lobos direito e esquerdo do fígado e outro diretamentedo cateter arterial.
- Aqueça o perfusato visando a uma temperatura de fígado meta de 40 o C. Manter esta temperatura em toda a perfusão.
- Coloque uma sonda cintilação sobre a cabeça da bomba de bypass venovenoso.
- Calibrar o sistema de controlo de fugas, por injecção de uma pequena dose de 10 MBq de 99m Tc-albumina (1 ml) para a circulação sistémica e registar a actividade da linha de base.
- Injectar uma dose de dez vezes superior, com 100 MBq de 99m Tc-albumina (1 ml), para a unidade de perfusão hepática.
- Grave qualquer fuga do sistema de perfusão para a circulação sistémica como um aumento na actividade medida pela sonda de cintilação.
- Grave qualquer fuga a partir da circulação sistémica para o sistema de perfusão como um aumento no volume no reservatório venoso.
- Quando em estado de equilíbrio da taxa de fluxo é estabelecido, qualquer fuga está presente e a temperatura fígado atingiu 40 ° C, injectar o melfalano, a uma dose de1 mg / kg de peso corporal para o sistema de perfusão dividida em duas doses, administradas de 30 min.
4. Acabar com a perfusão e remoção dos cateteres
- Após 60 min de perfusão, esvaziar o perfusato do sistema e irrigar o fígado, com 1.000 ml de cristalóide.
- Adicionar uma unidade de eritrócitos para a unidade de perfusão, infundir no fígado e, em seguida, parar a perfusão.
- Solte a braçadeira Klintmalm e do torniquete Rumel da veia cava.
- Solte o torniquete Rumel do ligamento hepatoduodenal.
- Remover a ligadura da artéria gastroduodenal. Remover o cateter e ligar o vaso.
- Solte o grampo da artéria hepática.
- Remover o cateter da veia gonadal e ligar o vaso.
- Pare a bomba de desvio veno-venosa e desconectar os tubos.
- Feche o abdômen com uma sutura fascial ininterrupta e, em seguida, uma sutura intradérmica da pele.
- Remover o catheters nas veias jugulares femorais e externos e aplicar pressão local para 5 min.
5. Cuidados Pós-Operatórios
- Extubação do paciente e transferência para unidade de cuidados pós-operatórios, durante 24 horas. Manter o monitoramento da pressão venosa central e pressão arterial.
- Transferir o paciente a um serviço de cirurgia para um típico de 3-7 dias de cuidados pós-operatórios.
- Continuar com a heparina de baixo peso molecular (HBPM) a uma dose de 5.000 IE / dia para um total de 4 semanas.
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Representative Results
Um relatório inicial incluiu 22 pacientes tratados com melfalano com ou sem TNF-alfa. Os resultados mostraram uma taxa de resposta de 62%, incluindo dois pacientes com CR (10%), e uma sobrevida global mediana de 11 meses 20. Um estudo posterior informou sobre o resultado de 29 pacientes consecutivos tratados utilizando o melfalano sozinho. O resultado foi muito semelhante com uma resposta global de 62%, incluindo 10% de resposta completa e uma sobrevida média de 12 meses 21.
Em um estudo realizado por Rizell et al., Foram incluídos 20 pacientes com melanoma uveal. Os pacientes foram divididos em três diferentes eras do tempo, e os resultados mostraram uma diminuição na mortalidade de 27% para 0%, devido a uma melhor seleção dos pacientes e desenvolvimento técnico 22.
O conhecimento sobre IHP é baseada principalmente em séries menores retrospectiva única instituição, e os resultados publicados estão listadas na Tabela 1. Emresumo, a taxa de resposta global é 33-100%, incluindo uma taxa de resposta completa de 0-20%. A mortalidade pós-operatória é de 6% e a sobrevida média é de 12 meses.
| Autor | n | Tipo | ORR | CR | A sobrevida média | Mortalidade |
| Alexander et al., 2000 | 22 | IHP | 62% | 10% | 11 meses | 5% |
| Alexander et al., 2003 | 29 | IHP | 62% | 10% | 12 meses | 0% |
| Noter et al., 2003 | 8 | IHP | 50% | 0% | 10 meses | 0% |
| Pingpank et al. 2005 | 10 | PHP | 50% | 20% | N / D | 0% |
| Rizell et al., 2008 | 27 | IHP | 70% | 7% | 13 meses | 22% |
| Verhoef et al., 2008 | 4 | IHHP | 100% | 0% | 9 meses | 0% |
| van Iersel et al., 2008 | 12 | IHP | 33% | 0% | 10 meses | 0% |
| van Etten et al., 2009 | 8 | IHHP | 37% | 0% | 11 meses | 0% |
| Média ponderada | 120 | 59% | 7% | 12 meses | 6% | |
| Olofsson et al. | 34 | IHP | 68% | 12% | 24 meses60; | 0% |
Tabela 1:. Os resultados de perfusão hepática isolado publicações com os resultados clínicos notificados para os doentes com metástases hepáticas isoladas tratados com diferentes modalidades de perfusão hepática isolada. ORR = taxa de resposta global; CR = resposta completa; IHP = perfusão hepática isolada; IHHP = isolado perfusão hepática hipóxico; PHP = perfusão hepática percutânea; N / A = Não disponível.
Figura 1:. Desenho esquemático do sistema de desvio veno-venosa e o sistema de perfusão A linha vermelha representa o cateter na artéria hepática e o azul representa o cateter na veia cava. Eles estão ligados a um sistema de perfusão que consiste de um oxigenador, uma bomba de cilindro e uma unidade de aquecimento. As linhas pretas representam a veno-venous sistema de derivação ligada a uma bomba de rolos.
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Discussion
Pacientes com melanoma uveal metastático têm poucas opções terapêuticas. Quimioterapia 6, a imunoterapia 23 e terapia-alvo 24 não ter sido capaz de mostrar um melhor OS. Para pacientes com poucas metástases hepáticas, ressecção hepática é uma opção 12. Outros tratamentos incluem quimioterapia hepática intra-arterial (HIA) 9, quimioembolização transarterial (TACE) 25 e terapia seletivo interno radiação (SIRT) 26.
IHP é uma intervenção cirúrgica importante e complexo e, desde o primeiro relatório do Ausman tem havido muitos desenvolvimentos da técnica cirúrgica. Em 2004, van Etten e colegas relataram que os primeiros resultados clínicos usando a perfusão hepática hipóxico isolado (IHHP) técnica 27. No início de 1990, três grupos independentes desenvolveu um sistema de perfusão hepática percutânea romance (PHP) usando chemofiltration extracorpórea 28-30. Não há estudosComparando estas técnicas para IHP foram realizados. Os relatórios até agora não parecem ser a favor de uma técnica específica.
A seleção dos pacientes é de grande importância para este tratamento. Uma vez que é um local de tratamento, não deve haver evidência de doença extra-hepática. Devido ao risco de desenvolvimento de insuficiência hepática, não mais do que 50% do volume do fígado deveria ser substituído pelo tumor 22. Os doentes devem ter uma boa performance status (ECOG 0-1) e não coração-, lung-, de rim ou doença do fígado que pode aumentar o risco de morbidade grave após a cirurgia.
Em um recente ensaio clínico de fase II do nosso grupo, a sobrevida média de 26 meses foi mostrado, o que implica um benefício de sobrevivência potencial de 14 meses, em comparação com um grupo controle de 16. Para verificar esse achado, um ensaio multicêntrico, randomizado de fase III entre IHP e Melhor Cuidados Alternativos (BAC) iniciou recentemente na Escandinávia (trial do SCANDIUM, número ClinicalTrials: NCT01.785.316). O tratamento BAC pode abranger todas as outras opções de tratamento, em curso ou experimentais, com a noção de que cross-over não é permitida a partir do BAC para grupo IHP. Os critérios de inclusão incluem biópsia verificada metástases hepáticas e nenhuma evidência de manifestações extra-hepáticas de tumores por PET-CT. O objectivo primário é a sobrevida global em 24 meses, com endpoints secundários, incluindo taxa de resposta, sobrevivência livre de progressão e qualidade de vida. A integração, prevista é de 78 pacientes durante 5 anos.
Em resumo, ainda não existe um tratamento que, em ensaios de fase III demonstrou qualquer sobrevida global prolongada para pacientes com metástases hepáticas melanoma da úvea. IHP é uma terapia regionais interessante e promissor, onde potenciais benefícios na sobrevivência estão sendo investigados em um estudo randomizado (experimentação de SCANDIUM).
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Wire re-inforced catethers | Medtronic Inc, Minnesota, USA | 12-18Fr | |
| Stöckert S5 | Sorin Group, Mirandola, Italy | Heart-lung machine | |
| Rotaflow | Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany | Centrifugal pump | |
| HU 35 | Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany | Heater unit | |
| Flexbumin 200 g/l | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Tribonat | Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden | ||
| Heparin LEO, 5000 IE/ml | LEO Pharma AB, Sweden | ||
| Ringer Acetate | Baxter Medical AB, Kista, Sweden | ||
| Vasculosis | Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France | 99mTc-albumin | |
| MedicView | SystemData AB, Gothenburg, Sweden | Leakage monitoring system | |
| Alkeran | Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany | melphalan |
References
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