Uveal Melanom Karaciğer Metastazlı için bir tedavi olarak izole Karaciğer Perfüzyon

Abstract

İzole karaciğer perfüzyon (IHP) karaciğer cerrahi izole ve kemoterapötik ajan melphalan yüksek konsantrasyon ile perfüze bir işlemdir. Kısaca, prosedür eksternal juguler ven femoral ven bir perkütan venovenöz bypass kurulumu ile başlar. Bir laparotomi ile, kateterler sonra uygun hepatik arter ve ven kaval içine yerleştirilir. supra ve infrahepatically, daha sonra kenetlenir hem portal ven ve kaval ven. arteriyel ve venöz kateterleri bir kalp-ciğer makinesi bağlanır ve karaciğer, 60 dakika boyunca melfalan (1 mg / kg vücut ağırlığı) ile perfüze edilmiştir. Bu mümkündür Bu şekilde, yerel olarak sistemik dolaşıma sızıntı olmadan, bir kemoterapötik maddenin bir yüksek doz karaciğer serpmek.

Uveal melanom izole karaciğer metastazı olan hastalarda dahil olmak üzere önceki çalışmalarda, 33-100% genel yanıt oranı ve 9 ve 13 ay arasındaki medyan sağkalım,bildirilmiştir. Bu protokolün amacı yordamı gerçekleştirmek için nasıl bir net bir açıklama vermek ve uveal melanom karaciğer metastazları için bir tedavi seçeneği olarak IHP tartışmaktır.

Introduction

Uveal melanom insidansı Kafkas nüfus ¹ en yüksek olmak, erişkinlerde en sık görülen primer göziçi kanseridir. Yerel tedavi enükleasyon veya yerel plak radyoterapi ^2,3 oluşmaktadır. Bağımsız yerel tedavi, metastatik hastalık sonuçta hastaların yaklaşık ^4,5 35-50% gelişecektir. Karaciğer en sık metastaz site ve izole karaciğer metastazı olan mevcut hastaların yaklaşık% 50'dir. karaciğer metastazı olan hastalarda medyan genel sağkalım (OS) 6-12 ay ^4. Birçok farklı sistemik ve bölgesel tedavi stratejileri araştırılmıştır, ancak sağkalım oranları ² geliştirilmiş değil.

Sistemik kemoterapi ile tedavi, hem tek madde (Dakarbazin veya Temozolomide ⁶⁾ ya da kombinasyon tedavileri (BOLD rejimi ^7, treosülfan ⁸ ile gemsitabin), daha az tepki oranlarını gösterir% 10. Karaciğer intra-arteriyel kemoterapi (SED), sistemik kemoterapi ile karşılaştırıldığında biraz daha yüksek bir genel yanıt oranı, ancak genel sağkalım ⁹ herhangi bir artış göstermiştir. Sisplatin ve karboplatin ile transarteryel kemoembolizasyon (TAKE) 9 ay ¹⁰ medyan sağkalım hastaların% 57'sinde kısmi tepki gösterdi. Seçici iç radyasyon tedavisi (SIRT) 7 ay ¹¹ medyan sağkalım hastaların% 62'sinde kısmi yanıt göstermiştir. 255 hastanın dahil karaciğer rezeksiyonu bir çalışmada, 14 aylık bir genel sağkalım bildirilmiştir; Bir mikroskobik tam rezeksiyon mümkün hastaların 76 yılında, sağkalım 27 ay ¹² oldu.

İzole karaciğer perfüzyon (IHP) başlangıçta Ryan ve Ausman tarafından geliştirilen bir bölgesel tedavi seçeneği vardır. tekniğin arkasındaki mantık sistemik kaçınarak cerrahi izole etmek ve bir kemoterapötik maddenin bir yüksek doz karaciğer serpmek içinxicity ^13. Buna ek olarak, aynı anda hipertermi tümör kan akımı ve hücre membran geçirgenliği ¹⁴ değişikliklerden kemoterapötik ajanın artmış tutulum aracılık eder. Komple damar izolasyonu Tc-99 insan serum albümin ¹⁵ etiketli kullanarak radyoaktif izleyici tekniği ile teyit edilir. Retrospektif faz II çalışmada İsveç ¹⁶ Uveal melanom karaciğer metastazı ile en uzun hayatta kalanlara oranla IHP uygulanan hastalarda 14 ay (26 vs 12 ay) bir potansiyel sağkalım yararı göstermiştir.

Burada mevcut sonuçları ve gelecek perspektifleri kısa bir inceleme ile IHP'den tekniği sunuyoruz.

Protocol

Hastalar yazılı bilgilendirilmiş onam ve çalışma Göteborg Üniversitesi'nde Bölgesel Etik İnceleme Kurulu tarafından onaylandı.

1. Anestezi

1. Tüm izleme (EKG, kan basıncı manşet) ¹⁷ ayarlayın.
2. Orta torasik seviyede ¹⁷ alt epidural kateter yerleştirin.
3. Propofol 2 mg / kg, Fentanil 150 ug, ve Rokuronyum 0.6 mg ile anestezi øndükle / önceden yerleştirilen periferik venöz kateter yoluyla kg.
4. Preoxygenate ve hasta entübe. Sevofluran, oksijen ve hava ¹⁷ ile anestezi koruyun.
5. Bir çift lümenli santral venöz kateter ve bir arteriyel kateter yerleştirin. CVP ve arteriyel basıncı ¹⁷ Monitör.

Gemilerinin Karaciğer ve kanülasyondan 2. izolasyonu

1. Heparin 100 IE / kg yönetme ve antibiyotik proflaksisi (örn vermek, Trimethoprim ve 80 160 mgSülfametoksazol 0 mg) eklenmiştir.
2. Perkütan Seldinger tekniği kullanılarak femoral ven 17 Fr kateter ve dış juguler ven ¹⁸ 15 Fr kateter yerleştirin. Floroskopi ile kateter konumlarını doğrulayın.
3. Orta hatta aşağı kılıç şeklinde sürecin bir L şeklinde kesi ile laparotomi gerçekleştirin ve sonra sağ subkostal kesi ¹⁹ uzatıldı.
4. Hiçbir ekstra hepatik metastazlar tam bir denetim ve palpasyonla karın bulunduğunu doğrulayın.
   1. Herhangi bir şüpheli lezyonlar bulunursa, frozen ile malignite doğrulayın.
   2. Ekstrahepatik tezahürü (periaortal lenfadenopati, karın metastaz) kanıt varsa prosedürü sonlandırın. Porta hepatiste lenfadenopati bir kontrendikasyon olarak kabul edilmez.
5. Falsiform ligament, sol ve sağ üçgen ligament ve koroner ligament ¹⁹ bölerek karaciğer Seferber.
6. Kaval ayırRetroperitoneal haraç venlerin ligasyonu ile diyaframa kadar böbrek damarları itibaren ven.
7. Sağ adrenal ven belirlemek ve çevresinde bir gemi döngü yerleştirin.
8. Sağ gonadal ven belirleyin. 5-10 cm için ayır. Kaval ven girişinde etrafında bir çanta-string sütür yerleştirin.
   1. Gonadal ven distalde bir bitişik harfleri yerleştirin. Makas kullanarak, kaval ven gonadal ven 3-5 cm açın.
   2. Sağ gonadal ven yoluyla bir 18 Fr tel takviyeli kateter yerleştirin ve retrohepatically böbrek damarları üzerinde ucu yerleştirin.
   3. Kateterin konumunu korumak için gonadal ven etrafında bir bitişik harfleri yerleştirin.
   4. Kateter yoluyla kan dönüşünü doğrulayın. Kateteri ¹⁸ Heparinize.
9. Triadın incelemek ve ortak hepatik arter, gastroduodenal arter ve uygun hepatik arter görselleştirmek.
   1. Yer damar ortak hepatik arte etrafında döngülerRy ve gastrodoudenal arter.
   2. Portal ven inceleyin ve onun etrafında bir gemi döngü yerleştirin.
   3. Koledok içeren bağın geri kalanından izole bir gemi döngü içinde tüm bu kapsar.
10. Damar döngü ile gastroduodenal arter kaldırın. Arteriyel girişi kesmeden sonra, makas kullanarak bir kesi yapmak.
    1. Uygun hepatik arter içine ucu ile 8-12 Fr kateter yerleştirin. Gastroduodenal arterden etrafında bir dikilen pozisyonu sabitleyin.
    2. Kateter kan dönüşünü doğrulayın ve ona ¹⁸ sonra heparinize.
11. Prime paketlendi eritrositlerin bir birim, albümin, 100 ml (50 g / L), Tribonat (sodyum bikarbonat) ve bir heparin 2500 birim (5.000 IE / ml), 100 ml ve kristalloidlerle 250 ml perfüzyon sistemi.
12. Arteriyel ve silindir pompası ile donatılmış bir kalp akciğer makinesinin oluşan perfüzyon sistemine kaval ven kateterleri ve bir ısıtıcı t bağlayıntek tip bir venöz rezervuar, oksijenatörü ve boru sistemleri ile ogether.
13. Bir ısıtıcı ünitesi ile birlikte, bir santrifüj pompanın oluşan venovenöz bypass pompası femoral ve dış juguler kateter bağlayın ve bypass başlar.
14. Infrahepatically böbrek damarları üzerinde kaval ven etrafında Rumel turnike sıkma ve bir Klintmalm vasküler kelepçe kullanarak suprahepatically kaval ven sıkma yoluyla karaciğer izolasyonunu tamamlayın.
    1. Koledok, portal ven ve sağ adrenal ven etrafında Rumel turnike sıkın ve nihayet bir damar kelepçe kullanarak hepatik arter kelepçe.

3. Perfüzyon

1. Perfüzyon başlatın ve elle venöz rezervuar kan seviyesini izlemek. Bir kalıcı-hal seviyesi 500-1,200 ml / dakika arasında, genellikle bir akış hızı elde edilene kadar akış hızını ayarlayın.
2. Sağ ve sol lob karaciğer içine termistör probları yerleştirin ve doğrudan bir içinearteriyel kateter.
3. 40 ^o C arasında bir hedef karaciğer sıcaklığında yönelik perfüzat Isı Perfüzyon boyunca bu sıcaklık tutun.
4. Venovenöz Bypass pompası başının üzerinde bir parıldama probu yerleştirin.
5. Sistemik dolaşıma 10 MBq ^99m Tc-albümin (1 ml) küçük bir doz enjekte edilerek, kaçak izleme sistemi kalibre ve bazal aktivite kayıt.
   1. Hepatik perfüzyon birimine, bir on-kat daha yüksek bir doz, 100 MBq ^{99mTc-albümin} (1 mi) enjekte edilir.
   2. Sintilasyon sensörü tarafından ölçülen aktivitesinde bir artış olarak sistemik dolaşıma perfüzyon sistemine herhangi bir sızıntıyı kaydedin.
   3. Venöz haznesinde hacminde bir artış olarak perfüzyon sistemine sistemik dolaşımdan herhangi bir sızıntıyı kaydedin.
6. Akış hızı kararlı durum kurulduğunda, bir dozda melfalan enjekte kaçak mevcut olması ve karaciğer sıcaklığı 40 ° C sıcaklığa ulaşmıştırPerfüzyon sistemine, 1 mg / kg vücut ağırlığı dışında 30 dakikada bir, iki doz halinde bölünür.

4. Perfüzyon End ve kateterler kaldır

1. Perfüzyon 60 dakika sonra sistemi için perfüzat boşaltıp kristalloid 1000 ml karaciğer yıkayın.
2. Perfüzyon birimine paketlenmiş eritrositlerin bir birim ekle, karaciğere demlemeye ve sonra perfüzyon durdurun.
3. Klintmalm kelepçe ve kaval ven Rumel turnike bırakın.
4. Hepatoduodenal ligament adlı Rumel turnike bırakın.
5. Gastroduodenal arterden bitişik harfleri çıkarın. Kateteri çıkarın ve gemi Arter.
6. Hepatik arterden kelepçeyi serbest bırakın.
7. Gonadal ven kateteri çıkarın ve gemi Arter.
8. Venovenöz bypass pompasını durdurun ve tüpler ayırın.
9. Kesintisiz fasiyal dikiş ve daha sonra bir intrakütan cilt sütür ile karın kapatın.
10. C kaldırfemoral ve dış boyun damarlarında atheters ve 5 dakika için yerel bir basınç uygulanır.

5. Ameliyat Sonrası Bakım

1. Hastayı ekstübe ve 24 saat sonrası bakım ünitesine transfer. Santral venöz basınç ve arteriyel kan basıncını izleme tutun.
2. Post-operatif bakım 3-7 gün tipik bir cerrahi departmanı hastayı aktarın.
3. 4 haftalık toplam 5000 IE / gün arasında bir dozda düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) ile devam ediniz.

Representative Results

Bir ilk rapor ile veya TNF-alfa olmadan melfalan ile tedavi 22 hasta dahil edildi. Sonuçlar iki CR (% 10) olan hastalarda ve 11 ay ²⁰ medyan genel sağkalım olmak üzere% 62 genel yanıt oranı, gösterdi. Bir sonraki çalışma tek başına melfalan kullanılarak tedavi 29 hastada sonucunu rapor. sonuç% 10 tam yanıt ve 12 ay ²¹ medyan sağkalım dahil% 62, genel yanıt ile çok benzer oldu.

Tarafından Rizell ark. Bir çalışmada, uveal melanom olan 20 hasta dahil edildi. Hastalar üç farklı zaman dönemlere ayrılır ve sonuçlar nedeniyle gelişmiş hasta seçimi ve teknik gelişme ²² 0% 27 ila% mortalite bir azalma gösterdi.

IHP'den hakkında bilgi öncelikle küçük retrospektif tek kurum serisi dayalı, ve yayınlanan sonuçlar Tablo 1'de verilmiştir. Gelenözet, genel yanıt oranı% 0-20 tam yanıt oranı dahil olmak üzere, 33-100% olduğunu. post-operatif mortalite% 6 ve medyan sağkalım 12 aydır.

Yazar	n	Tip	ORR	CR	Medyan sağkalım	Ölüm oranı
Ark., 2000, Alexander ve	22	IHP	% 62	% 10	11 ay	% 5
Al., 2003, Alexander ve	29	IHP	% 62	% 10	12 ay	0%
Noter ve diğ., 2003	8	IHP	% 50	0%	10 ay	0%
Pingpank ve diğ. 2.005	10	PHP	% 50	% 20	N / A	0%
Rizell ve ark. 2008	27	IHP	% 70	% 7	13 ay	% 22
Ark. 2008 Verhoef ve	4	IHHP	% 100	0%	9 ay	0%
ark. 2008 Van Iersel ve	12	IHP	% 33	0%	10 ay	0%
ark. 2009 Van Etten et	8	IHHP	% 37	0%	11 ay	0%
Ağırlıklı ortalama	120		% 59	% 7	12 ay	% 6
Olofsson ve diğ.	34	IHP	% 68	% 12	24 ay60;	0%

Tablo 1:. Izole karaciğer perfüzyon farklı modaliteleri ile tedavi izole karaciğer metastazı olan hastalarda bildirilen klinik sonuçlar ile izole karaciğer perfüzyon Sonuçları Yayınları. ORR genel yanıt oranı =; CR = tam yanıt; IHP izole karaciğer perfüzyon =; IHHP hipoksik karaciğer perfüzyon izole; PHP perkütan karaciğer perfüzyon =; N / A = mevcut değil.

Şekil 1:. Venovenöz bypass sistemi ve perfüzyon sisteminin şematik resim kırmızı çizgi hepatik arter kateter temsil ve mavi bir kaval ven kateteri temsil eder. Bunlar, bir oksitleyici, bir silindir borusu ve bir ısıtma birimi içeren bir perfüzyon sistemine bağlanır. siyah çizgiler Veno temsilbir silindir pompaya bağlı -venous baypas sistemi.

Discussion

Metastatik Uveal melanom olan hastalar birkaç tedavi seçenekleri vardır. Kemoterapi ^6, immünoterapi ²³ ve hedefli tedavi ²⁴ gelişmiş işletim göstermek mümkün olmamıştır. Birkaç karaciğer metastazı olan hastalar için, karaciğer rezeksiyonu bir seçenek ^12'dir. Diğer tedaviler hepatik intra-arteriyel kemoterapi (SED) ⁹ Transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE) ²⁵ ve seçici iç radyasyon tedavisi (SIRT) ²⁶ içerir.

IHP büyük ve karmaşık bir cerrahi müdahaledir ve Ausman ilk rapordan beri cerrahi tekniğin birçok gelişmeler olmuştur. 2004 yılında, Van Etten ve arkadaşları izole hipoksik karaciğer perfüzyon (IHHP) tekniği kullanılarak ²⁷ ilk klinik sonuçlar bildirilmiştir. 1990'ların başında, üç bağımsız gruplar dışı chemofiltration ^28-30 kullanarak yeni bir perkütan karaciğer perfüzyon (PHP) sistemi geliştirdi. Hiçbir çalışmaIHP'den bu teknikleri karşılaştırarak yapılmıştır. raporlar bugüne kadar herhangi bir teknikle lehine olmak görünmüyor.

Hasta seçimi, bu tedavi için büyük önem taşımaktadır. Yerel bir tedavi için, ekstrahepatik hastalık kanıtı olmalıdır. Nedeniyle karaciğer yetmezliği geliştirme riski, karaciğer hacminin en fazla% 50 tümör ²² ile ikame edilmesi gerekir. Hastalar ameliyat sonrası ciddi morbidite riskini artırabilir iyi bir performans durumunu (ECOG 0-1) ve hiçbir yürek, lung-, böbrek- veya karaciğer hastalığı olmalıdır.

Bizim gruptan bir son faz II çalışmada, 26 aylık bir medyan sağkalım kontrol grubu ¹⁶ ile karşılaştırıldığında 14 aylık bir potansiyel sağkalım avantajı ima, gösterildi. Bu bulguyu doğrulamak için, IHP'den ve En İyi Alternatif Bakım (BAC) arasında bir çok merkezli randomize faz III çalışma son zamanlarda İskandinavya (SCANDIUM deneme, ClinicalTrials sayısında başladı: NCT01.785.316). BAC tedavisi cross-over IHP grubuna BAC izin verilmiyor kavramı ile mevcut veya deneysel ya tüm diğer tedavi seçenekleri, içerebilir. Alınma kriterleri biyopsi doğrulanmış karaciğer metastazları ve PET-BT ile ekstra hepatik tümör belirtileri hiçbir kanıt bulunmaktadır. Birincil son nokta yanıt oranı, progresyonsuz sağkalım ve yaşam kalitesi dahil olmak üzere ikincil son noktalar ile 24 ay genel sağkalım olduğunu. Planlanan dahil 5 yıl boyunca 78 hasta olduğunu.

Özetle, hala faz III çalışmalarda uveal melanom karaciğer metastazı olan hastalar için herhangi bir uzun süreli genel sağkalım göstermiştir hiçbir tedavi vardır. IHP hayatta potansiyel faydaları şu anda randomize (SCANDIUM deneme) olarak araştırılmaktadır ilginç ve gelecek vaat eden bölgesel bir tedavi yöntemidir.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan