Isolerade lever Perfusion som behandling för levermetastaser av Uveal Melanom

Abstract

Isolerade lever perfusion (IHP) är ett förfarande där levern kirurgiskt isoleras och perfusion med en hög koncentration av kemoterapeutiska medlet melfalan. I korthet börjar proceduren med installationen av en perkutan veno-venös bypass från lårbensvenen till den externa halsvenen. Via en laparotomi är katetrar sedan in i korrekt leverartären och den caval venen. Portalen ven och caval ven, både supra- och infrahepatically, därefter fastklämd. Den arteriella och venösa katetrar är anslutna till en hjärt-lungmaskin och levern perfuseras med melfalan (1 mg / kg kroppsvikt) under 60 min. På så sätt är det möjligt att lokalt BEGJUTA levern med en hög dos av ett kemoterapeutiskt medel, utan läckage till systemcirkulationen.

I tidigare studier inklusive patienter med isolerade levermetastaser av uveal melanom, en total svarsfrekvens på 33-100% och en medianöverlevnad mellan 9 och 13 månader,har rapporterats. Syftet med detta protokoll är att ge en tydlig beskrivning av hur man utför förfarandet och diskutera IHP som ett behandlingsalternativ för levermetastaser av uveal melanom.

Introduction

Uveal melanom är den vanligaste primära intraokulära malignitet hos vuxna, med incidensen är högst i kaukasiska populationer ^1. Lokal behandling består av enucleation eller lokal plack strålbehandling ^2,3. Oberoende av lokal behandling, kommer metastatisk sjukdom i slutändan utvecklas i ungefär 35 till 50% av patienterna ^4,5. Levern är den vanligaste platsen för metastaser och cirka 50% av patienterna är närvarande med isolerade levermetastaser. Medianöverlevnaden (OS) för patienter med levermetastaser är 6-12 månader ^4. Flera olika systemiska och regionala behandlingsstrategier har undersökts, men överlevnaden har inte förbättrats ^2.

Behandling med systemisk kemoterapi, både enskilt ämne (Dakarbazin eller Temozolomide ⁶⁾ eller kombinationsbehandlingar (BOLD regim ^7, gemcitabin med treosulfan ^8), visar svarsfrekvensen på mindre sedan10%. Lever intraarteriell kemoterapi (HKB) har visat en något högre totala svarsfrekvensen jämfört med systemisk kemoterapi, men ingen ökning av total överlevnad ^9. Transarterial chemoembolization (TACE) med cisplatin och karboplatin visade en partiell respons i 57% av patienterna med en medianöverlevnad på 9 månader ^10. Selektiv intern strålbehandling (SIRT) har visat en partiell respons i 62% av patienterna med en medianöverlevnad på 7 månader ^11. I en studie på lever resektion, inklusive 255 patienter, var en total överlevnad på 14 månader rapporterades; i 76 av de patienter där en mikroskopiskt komplett resektion var möjligt, var överlevnaden 27 månader ^12.

Isolerade lever perfusion (IHP) är en regional behandlingsalternativ, som ursprungligen utvecklades av Ryan och Ausman. Logiken bakom tekniken är att kirurgiskt isolera och BEGJUTA levern med en hög dos av ett kemoterapeutiskt medel och samtidigt undvika systemisk tillxicity ^13. Dessutom förmedlar samtidig hypertermi ett ökat upptag av det kemoterapeutiska medlet av förändringar i tumörblodflöde och cellulär membranpermeabilitet ^14. Komplett vaskulär isolering bekräftas med ett radioaktivt spårämne teknik med hjälp Tc-99 märkt humant serumalbumin ^15. En retrospektiv fas II-studie har visat en potentiell överlevnadsfördel av 14 månader (26 vs 12 månader) för patienter som genomgick IHP jämfört med de längsta överlevande med uveal melanom levermetastaser i Sverige ^16.

Här presenterar vi tekniken för IHP med en kort genomgång av aktuella resultat och framtidsutsikter.

Protocol

Patienterna lämnade skriftliga informerade samtycke och studien godkändes av Regionala etikprövningsnämnden vid Göteborgs universitet.

1. Anestesi

1. Ställ upp all övervakning (EKG, blodtrycksmanschetten) ^17.
2. Sätt en epidural kateter i den nedre till mitten bröstkorg nivå ^17.
3. Inducera anestesi med Propofol 2 mg / kg, 150 | ig fentanyl, och Rokuronium 0,6 mg / kg genom en tidigare införd perifer venkateter.
4. Preoxygenate och intuberas patienten. Upprätthålla anestesi med sevofluran, syre och luft ^17.
5. Sätt i en dubbel lumen central venkateter och en artärkateter. Övervaka CVP och arteriellt tryck ^17.

2. Isolering av levern och Kanyle av fartyg

1. Administrera 100 IE / kg heparin och ge antibiotikaprofylax (t.ex. 160 mg trimetoprim och 800 mg sulfametoxazol).
2. Använda perkutan Seldingerteknik, placera en 17 Fr kateter i lårbensvenen och en 15 Fr kateter i den externa halsvenen ^18. Verifiera positionerna för katetrar med genomlysning.
3. Utför en laparotomi med en L-formad snitt från xiphoid processen ner mittlinjen och sedan utvidgas till en rättighet subcostal snitt ^19.
4. Kontrollera att inga extra-levermetastaser existerar i buken av en fullständig inspektion och palpation.
   1. Om några misstänkta lesioner hittas, kontrollera malignitet med fryst avsnitt.
   2. Avsluta förfarandet om det finns tecken på extrahepatisk manifestation (periaortal adenopati, buken metastaser). Lymfadenopati i porta hepatis anses inte vara en kontraindikation.
5. Mobilisera levern genom att dividera falciformligament, vänster och höger trekantiga ligament och krans ligamentet ^19.
6. Dissekera cavalven början från njur venerna upp till membranet med ligering av retroperitoneala biflod vener.
7. Identifiera rätt adrenal venen och placera ett kärl slinga runt den.
8. Identifiera rätt gonadal venen. Dissekera den för 5-10 cm. Placera en handväska sträng sutur runt ingången till caval venen.
   1. Placera en ligatur distalt på gonadal venen. Med sax, öppna gonad venen 3-5 cm från caval venen.
   2. Sätt en 18 Fr trådförstärkta kateter genom höger gonadal venen och placera spetsen retrohepatically ovanför njur venerna.
   3. Placera en ligatur runt gonad ven att säkra positionen av katetern.
   4. Verifiera returen av blod genom katetern. Heparinisera katetern ^18.
9. Dissekera hepatoduodenal ligament och visualisera den gemensamma leverartären, den gastroduodenala artären och rätt leverartären.
   1. Placera kärlet loopar runt den gemensamma lever artery och gastrodoudenal artären.
   2. Dissekera portvenen och placera ett kärl slinga runt den.
   3. Isolera resten av ligamentet som innehåller den vanliga gallgången och innefattar allt detta i ett kärl slinga.
10. Lyft gastroduodenala artären med fartyget slingan. Efter att avbryta arteriell inflöde, göra ett snitt med sax.
    1. Sätt en 8-12 Fr kateter med sin spets i rätt leverartären. Säkra positionen med en ligatur runt gastroduodenala artären.
    2. Verifiera blod avkastning i katetern och sedan heparinisera det ^18.
11. Prime perfusionssystemet med en enhet av packade erytrocyter, 100 ml albumin (50 g / L), 100 ml Tribonat (natriumbikarbonat), 2500 enheter heparin (5000 lE / ml) och 250 ml kristalloider.
12. Anslut arteriella och de cava venkateter till perfusionssystemet bestående av en hjärtlungmaskin utrustad med en rullpump och en varmare together med en venös reservoar, oxygenator och slangsystem engångstyp.
13. Anslut lårbens- och externa jugular katetrar till venovenous bypasspumpen består av en centrifugalpump, tillsammans med en värmeenhet och starta bypass.
14. Fullborda isolering av levern genom åtdragning av en Rumel tryckförband runt caval venen infrahepatically ovanför njurvenerna och fastklämning av caval venen suprahepatically använder ett Klintmalm vaskulär klämma.
    1. Dra en Rumel tryckförband runt gallgången, portådern och rätt adrenal venen och slutligen klämma leverartären med hjälp av en kärlklämma.

3. Perfusion

1. Starta perfusion och manuellt övervaka blodnivån i den venösa reservoaren. Justera flödeshastigheten till dess att ett steady-state-nivån har uppnåtts, vanligen en flödeshastighet mellan 500-1,200 ml / min.
2. Placera termistor sonder i höger och vänster leverlober och en direkt inartärkatetern.
3. Värm perfusatet siktar på ett mål levertemperatur på 40 ^° C. Behåll denna temperatur i hela perfusion.
4. Placera en scintillations sond över venovenous bypass pumphuvud.
5. Kalibrera övervakningssystemet läckage, genom att injicera en liten dos av 10 MBq ^{99mTc-albumin} (1 ml) in i den systemiska cirkulationen och registrera baslinjen aktivitet.
   1. Injicera en tio-faldigt högre dos, 100 MBq ^{99mTc-albumin} (1 ml), till den hepatiska perfusion enheten.
   2. Spela eventuellt läckage från perfusionssystemet till den systemiska cirkulationen som en ökning i aktivitet mätt med scintillations sonden.
   3. Spela något läckage från systemcirkulationen till perfusionssystemet som en ökning av volymen i det venösa reservoaren.
6. När steady-state av flödet är etablerad, inget läckage före och levern temperaturen nått 40 ° C, injicera melfalan i dosen1 mg / kg kroppsvikt i perfusionssystemet uppdelat i två doser givna 30 minuter isär.

4. Avsluta Perfusion och ta bort Katetrar

1. Efter 60 min av perfusion, tömma perfusatet från systemet och spola levern med 1.000 ml kristalloidlösning.
2. Lägg en enhet av packade erytrocyter till perfusion enheten, ingjuta in i levern och sedan stoppa perfusion.
3. Släpp Klintmalm klämman och Rumel stasen från caval venen.
4. Släpp Rumel tryckförband från hepatoduodenal ligamentet.
5. Avlägsna ligaturen från den gastroduodenala artären. Avlägsna katetern och ligera kärlet.
6. Släpp klämman från leverartären.
7. Ta bort katetern från gonadal venen och ligate fartyget.
8. Stoppa veno-venös bypass pump och koppla bort rören.
9. Stäng buken med en oavbruten fascian sutur och sedan en intrakutan hud sutur.
10. Ta bort catheters i lårbens och externa jugularvenerna och tillämpa lokala trycket i 5 min.

5. Postoperativ vård

1. Extubera patienten och överföra till postoperativ vård enhet för 24 timmar. Håll övervakning centralt ventryck och arteriellt blodtryck.
2. Överför patienten till en kirurgisk avdelning för ett typiskt av 3-7 dagars postoperativ vård.
3. Fortsätt med låg molekylvikt, heparin (LMWH) med en dos av 5000 IE / dag under totalt 4 veckor.

Representative Results

En första rapport ingår 22 patienter som behandlades med melfalan med eller utan TNF-alfa. Resultaten visade en total svarsfrekvens på 62%, inklusive två patienter med CR (10%), och en median total överlevnad 11 månader ^20. En efterföljande studie rapporterade om resultatet av 29 patienter som behandlades i följd enbart använder melfalan. Utfallet var mycket lika med en 62% totalt respons inklusive 10% fullständig respons och en medianöverlevnad på 12 månader ^21.

I en studie av Rizell et al., Var 20 patienter med uveal melanom ingår. Patienterna delades in i tre olika tids epoker, och resultaten visade en minskning i dödlighet från 27% till 0% på grund av förbättrad patienturval och teknisk utveckling ^22.

Kunskapen om IHP grundar sig främst på mindre retrospektiv enda institution serien, och de publicerade resultaten anges i tabell 1. ISammanfattningsvis är den totala svarsfrekvensen 33-100%, inklusive en 0-20% färdigt svarsfrekvens. Den postoperativa mortaliteten är 6% och medianöverlevnad är 12 månader.

Författare	n	Typ	ORR	CR	Medianöverlevnad	Dödlighet
Alexander et al. 2000	22	IHP	62%	10%	11 månader	5%
Alexander et al. 2003	29	IHP	62%	10%	12 månader	0%
Noter et al., 2003	8	IHP	50%	0%	10 månader	0%
Pingpank et al., 2005	10	PHP	50%	20%	N / A	0%
Rizell et al., 2008	27	IHP	70%	7%	13 månader	22%
Verhoef et al., 2008	4	IHHP	100%	0%	9 månader	0%
van Iersel et al., 2008	12	IHP	33%	0%	10 månader	0%
van Etten et al., 2009	8	IHHP	37%	0%	11 månader	0%
Vägt medelvärde	120		59%	7%	12 månader	6%
Olofsson et al.	34	IHP	68%	12%	24 månader60;	0%

Tabell 1:. Resultat av isolerade lever perfusion Publikationer med kliniska utfall som rapporterats för patienter med isolerade metastaser lever behandlats med olika formerna för isolerade lever perfusion. ORR = responsfrekvens; CR = fullständigt svar; IHP = isolerade lever perfusion; IHHP = isolerad hypoxisk hepatisk perfusion; PHP = perkutan lever perfusion; N / A = Ej tillgängligt.

Figur 1:. Schematisk bild av veno-venös bypass-system och perfusionssystemet Den röda linjen visar katetern i leverartären och den blå en representerar katetern i caval venen. De är anslutna till ett perfusionssystem som består av en oxygenator, en rullpump och en uppvärmningsenhet. De svarta linjerna representerar veno-venous bypass-system anslutet till en rullpump.

Discussion

Patienter med metastaserad uveal melanom har få behandlingsalternativ. Cytostatika ^6, immunterapi ²³ och målinriktad terapi ²⁴ har inte kunnat visa bättre OS. För patienter med få levermetastaser, är lever resektion ett alternativ ^12. Andra behandlingar inkluderar lever intraarteriell kemoterapi (HIA) ^9, transarterial chemoembolization (TACE) ²⁵ och selektiv intern strålbehandling (SIRT) ^26.

IHP är ett stort och komplext kirurgiska ingrepp och sedan den första rapporten från Ausman har det hänt mycket i den kirurgiska tekniken. År 2004, van Etten och kollegor rapporterade de första kliniska resultaten med hjälp av isolerade hypoxisk lever perfusion (IHHP) teknik ^27. I början av 1990-talet, tre oberoende grupper utvecklat en ny perkutan lever perfusion (PHP) system med extrakorpo chemofiltration ^28-30. Inga studierjämföra dessa tekniker till IHP har utförts. Rapporterna hittills verkar inte vara för en viss teknik.

Patient urvalet är av stor betydelse för denna behandling. Eftersom det är en lokal behandling, bör det inte finnas några tecken på extrahepatisk sjukdom. På grund av risken för att utveckla leversvikt, bör inte mer än 50% av levern volymen ersättas av tumör ^22. Patienterna bör ha en bra allmäntillstånd (ECOG 0-1) och ingen hjärt-, lung-, njur- eller leversjukdom som kan öka risken för allvarliga sjuklighet efter operationen.

I en nyligen genomförd fas II-studie från vår grupp, var en medianöverlevnad på 26 månader visade, vilket innebär en potentiell överlevnadsfördel av 14 månader jämfört med en kontrollgrupp ^16. För att verifiera detta fynd, har en multicenter randomiserad fas III-studie mellan IHP och Bästa alternativ vård (BAC) nyligen startat i Skandinavien (skandiumnitratet rättegången ClinicalTrials nummer: NCT01785316). BAC behandling kan innefatta alla andra behandlingsalternativ, antingen existerande eller experimentella, med tanken att cross-over inte är tillåtet från BAC till IHP-grupp. Inklusionskriterier inkluderar biopsi verifierad levermetastaser och inga tecken på utomlevertumörmanifestationer av PET-CT. Det primära effektmåttet är överlevnad vid 24 månader med sekundära endpoints inklusive svarsfrekvens, progressionsfri överlevnad och livskvalitet. Den planerade inkludering är 78 patienter under 5 år.

Sammanfattningsvis finns det fortfarande ingen behandling som III-studier i fas har visat någon förlängd överlevnad för patienter med uveala melanom levermetastaser. IHP är en intressant och lovande regionala terapi där potentiella fördelar i överlevnad undersöks för närvarande i en randomiserad studie (Scandium rättegången).

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan