Summary
O estabelecimento de um modelo assíncrono insuficiência cardíaca (IC) crônica por estimulação rápida combinada com ablação de ramo esquerdo é apresentado. Speckle bidimensional imagem e aórtica integral de tempo velocidade de rastreamento são aplicados para validar este modelo HF estável com assincronismo ventricular esquerdo e os benefícios da terapia de ressincronização cardíaca.
Abstract
Agora é bem reconhecido que pacientes com insuficiência cardíaca (HF) com bloqueio de ramo esquerdo (LBBB) derivam substanciais benefícios clínicos de terapia de ressincronização cardíaca (CRT), e LBBB tornou-se um dos preditores importantes para resposta de CRT. O modelo convencional de HF induzida por tachypacing tem várias limitações principais, incluindo a ausência de LBBB estável e rápida reversão da disfunção ventricular esquerda de (LV) após a interrupção da estimulação. Portanto, é essencial estabelecer um modelo ideal de HF crônica com LBBB isolado para estudar os benefícios de CRT. No presente estudo, é estabelecido um modelo canino de HF assíncrona induzida pela ablação do ramo (LBB) esquerdo e 4 semanas de rápida estimulação ventrículo direito (RV). O RV e bem atrial eletrodos de estimulação (RA) através da abordagem da veia jugular, juntamente com um LV Epicárdica estimulação eletrodo, foram implantados para desempenho de CRT. Aqui apresentados são os protocolos detalhados de ablação por cateter de radiofrequência (RF), ritmo de implantação de pistas e estratégia de marca-passo rápida. Electrogramas intracardíacos e superfície durante a operação também foram fornecidas para uma melhor compreensão da ablação do LBB. Imagem de rastreamento de speckle bidimensional e integral do tempo de velocidade da aorta (aVTI) foram adquiridos para validar o modelo de HF estável crônico com assincronismo LV e benefícios do CRT. Através da coordenação de contração e ativação ventricular, CRT uniformizados o trabalho mecânico de LV e restaurou a função de bomba de LV, que foi seguida por reversão de dilatação de LV. Além disso, o estudo histopatológico revelou uma restauração significativa de casos diâmetro e colágeno fração de volume (CVF) após o desempenho de CRT, indicando um histológica e celular inverter remodelação provocada pela CRT. Neste relatório, nós descrevemos um método viável e válido para desenvolver um modelo HF assíncrono crônico, que era adequado para o estudo estrutural e biológico CRT seguir remodelação reversa.
Introduction
HF crônica avançada é das principais causas de mortalidade por várias doenças cardiovasculares. Um subconjunto de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), também, desenvolver descoordenação de condução ventricular que agrava os sintomas e prognóstico. CRT, também conhecido como estimulação biventricular, foi introduzido como uma terapia alternativa para estes pacientes para mais de 20 anos,1,2. Infelizmente, cerca de 20-40% dos pacientes mostram má resposta à CRT. Desde então, muitos estudos foram realizados a fim de maximizar a CRT resposta3. Agora é bem reconhecido que pacientes com LBBB poderiam beneficiar mais do CRT do que aqueles com não-LBBB4, uma vez que um padrão LBBB faz com que uma maior magnitude de Dissincronia cardíaca devido à assimetria na liberdade de movimento de parede entre paredes septais e laterais . Entretanto, estudos recentes têm começado a explorar as mudanças na expressão gênica e remodelação molecular associado com CRT5. Que acompanha a remodelação reversa estruturais induzidas pela CRT, celular e molecular de reversão a um nível normal é de grande interesse6. Portanto, é essencial estabelecer um modelo ideal de CHF com LBBB isolado para estudar os benefícios de CRT.
Crônica, estimulação ventricular rápida foi usado para produzir CHF em um modelo canino. RV ritmo, sem dúvida, poderia produzir contração de LV atrasada como um modelo do padrão como LBBB contração. No entanto, este tipo de assincronia funcional com um sistema de condução intacta não pode emular LBBB anatômica e não é considerado um modelo adequado para estudar o desempenho do CRT, a essência do que é coordenar prejudicada ativação elétrica e contração do miocárdio. Rápido restabelecimento da contratilidade LV e recuperação parcial de dimensões LV após cessação da estimulação também foram relatados7.
Estudos experimentais têm induzido LBBB crônica por ablação de RF para estabelecer a contração ventricular assíncrono8. Uma combinação de redução em função de bomba global e regional trabalho mecânico inválido pode exacerbar CHF gerando ineficiência cardíaca, bem como a remodelação cardíaca no tecido, níveis celulares e moleculares. Em corações LBBB, carga de trabalho é mais baixa do septo e mais alto na parede lateral de LV. Como consequência, remodelação cardíaca é mais pronunciada na parede lateral9. O objetivo do presente estudo é: (i) para avançar um modelo HF estável e crônico com assincronismo mecânico interventricular e intraventricular através da estimulação de RV rápida em combinação com ablação LBB; (ii) para confirmar dyssynchronous HF em nosso modelo e benefícios CRT na coordenação de contração por bidimensional speckle tracking ecocardiografia e aVTI; e (iii) para explorar preliminarmente remodelamento reverso celular provocada pela CRT.
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Protocol
Quinze cães beagle macho (12 a 18 meses de idade, pesando em torno de 10,0-12,0 kg) foram adquiridos e submetidos a experiências. Todos os procedimentos foram realizados em conformidade com o guia para o cuidado e o uso de animais de laboratório publicado pelo nos institutos nacionais de saúde (publicação n º 85-23, 1996 revisada) e foram aprovados pelo Comitê de cuidado Animal em Zhongshan Hospital, Fudan Universidade. A Figura 1 mostra o fluxo de trabalho esquemático para todas as etapas do protocolo.
1. pré-cirurgia preparação e coleta de dados de base
- Raspe o cabelo de um membro posterior para punção venosa. Estabelece um acesso venoso através do ramo lateral da veia safena pequeno de cães beagle experimental usando um cateter venoso (22g, 0,9 mm × 25 mm). Injete lentamente pentobarbital de sódio (30 mg/kg) através do cateter venoso para induzir anestesia, o que é confirmada por perda do reflexo da pestana. Dar pentobarbital de sódio adicional na dosagem de 10 mg/kg em caso de recuperação de anestesia durante a cirurgia.
- Proteger os membros para a mesa de operação com corda grossa e manter o animal em posição supina.
- Corte o cabelo das extremidades dos membros e no peito. Cole os eletrodos de chumbo de membro para extremidades dos membros e os eletrodos precordiais chumbo em seis locais designados na parede torácica. Registro de eletrocardiograma (ECG) de base.
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Avaliação ecocardiográfica
- Cole os eletrodos de chumbo do ecocardiográficos para os membros do animal.
- Realizar um exame ecocardiográfico padrão. Dos quatro apical convencional de câmara (A4C) e dois apicais visualizações (A2C) de câmara, obter o volume final diastólico de LV (LVEDV), LV volume final-sistólica (LVESV) e fração de ejeção de LV (FEVE) calculado usando o método de Simpson o biplano.
- Avalie a tensão longitudinal LV por speckle bidimensional imagem de rastreamento. Execute speckle rastreando o A4C, A2C e vista apical longo eixo (APLAX).
- Obter as curvas de tensão longitudinal das três acima vistas apicais aos níveis basais, meados-ventricular e apicais em cada parede (A4C: septo e parede lateral; A2C: parede anterior e parede inferior; APLAX: parede de septo anterior e posterior). O software automaticamente irá integrar estes dados para produzir um mapa de olho de boi de 17 segmentos, incluindo 6 segmentos a nível basal (septo, parede lateral, parede anterior, parede inferior, borde anterior do septo e parede posterior), 6 segmentos para o médio-ventricular nível (septo, parede lateral, parede anterior, parede inferior, borde anterior do septo e parede posterior), 4 segmentos a nível apical (septo, parede lateral, parede anterior, parede inferior) e um tampão apical.
- Tempo para a tensão de pico (TTP) é definido como o intervalo de tempo desde o início do complexo QRS para o ponto mais baixo da curva de tensão, que indica a tensão longitudinal máxima. Calcule o desvio padrão de 17-segmento TTP (PSD) para avaliar o sincronismo mecânico de LV.
- Grave as velocidades de fluxo Doppler transaortic na exibição de cinco câmara apical. Medir e média da aVTI em 3-4 batidas consecutivas.
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Intubação orotraqueal e ventilação mecânica
- Suavemente, puxe a língua para fora e manter a extensão da língua em preparação para intubação orotraqueal. Posicione o animal em uma posição de "cheirar".
- Avance lentamente a lâmina curvada do laringoscópio até a ponta da lâmina posicionada entre a base da língua e a epiglote. Levante o laringoscópio para cima para expor as cordas vocais. Inserir um tubo endotraqueal na boca e passar o tubo além das cordas vocais. Fixe o tubo para a cabeça do animal usando fita adesiva.
- Auscultate ambos os pulmões para confirmar a colocação correcta do tubo endotraqueal, como evidenciado pela respiração bilateral e simétrica durante a ventilação de pressão positiva.
- Conecte a extremidade exterior do tubo endotraqueal para um respirador de volume de um ciclo. Iniciar e manter a ventilação mecânica auxiliar com ar ambiente. Definir a frequência de respiração em 8 - 20 vezes por minuto com um volume corrente de 8 a 15 mL/kg. Defina os parâmetros de acordo com a SpO2 medida pelo oxímetro de pulso.
2. Epicárdica LV implante de eletrodos de estimulação
- Ligue os fios de chumbo de desfibrilador/monitor cardíaco para os eletrodos de pele, que estão conectados para os membros. Pre-medicar o animal com Levofloxacina 0,3 g por via intravenosa guttae.
- Após raspar os cabelos do pescoço e peito, esterilizar a região torácica anterior e região cervical esquerda com Iodofor e pavimentar os lençóis estéreis.
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Toracotomia
- Execute a músculo poupadores toracotomia em uma posição de decúbito lateral direito. Após a administração de fentanil por uma infusão contínua de taxa (0,01 mg/kg/hr) por via intravenosa, faça uma incisão na pele transversalmente da linha paraesternal esquerdo no quarto espaço intercostal.
- Após dissecção romba de 3 camadas de músculo torácica (peitoral maior, peitoral menor, intercostais), abra a cavidade pleural esquerda do quarto espaço intercostal (entre as 4th e 5th costelas) por dissecação afiada. Coloque um retractor de costela no espaço intercostal. Pacote de gaze estéril, imergido em 0,9% NaCl em torno dos lobos do pulmão para proteger os pulmões e para manter um campo de visão claro.
- Cuidadosamente incisão no pericárdio lateral que utilizando o eletrocautério. Abrir o pericárdio para expor totalmente a parede lateral de LV com ficar suturas (0-sutura).
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LV, implante de eletrodos de estimulação
- Suture o LV unipolar estimulação eletrodo para o miocárdio na parede lateral LV com um ponto usando uma sutura de 4-0. Faça um nó suave na sutura para evitar lacerar os tecidos do miocárdio.
- Conecte o pino de metal terminal de chumbo a estimulação com um cabo de ponte para testar parâmetros de chumbo. Depois de chumbo satisfatório parâmetros são obtidos com o limiar de estimulação < 2.0 V em ms 0,48 e impedância de chumbo < 2.000 Ω, ligeiramente puxar a liderança de eletrodo para garantir uma fixação firme.
- Remover as suturas de estadia e examine cuidadosamente a área de cirurgia para eliminar o sangramento ativo.
- Feche o pericárdio com dois pontos, usando 2-0/T suturas. Retire a gaze recheada e o afastador de costela.
- Use dois pericostal suturas (0-sutura) para aproximar a 4th e 5th costelas. Feche a fáscia intercostal com vários pontos usando sutura 2-0/T. Infle os pulmões adequadamente, usando um balão auxiliar através de intubação orotraqueal antes a última sutura. Olhe através do intercostais para confirmar a normal expansão dos pulmões.
- Reposicione as camadas de músculo no lugar com sem suturas. A liderança de marca-passo penetra o pericárdio, intercostal fáscia e músculo camadas sucessivamente pela lacuna entre knots de cirurgia.
- Faça uma incisão na pele da região cervical esquerda e dissecar o tecido subcutâneo até atingir a fáscia profunda usando uma pinça curvada. Construa um túnel subcutâneo acima o facia profunda da área precordial à região cervical esquerda com uma pinça reta.
- Puxe o pino terminal do chumbo através do túnel para região cervical esquerda, usando uma pinça reta. Cobrir o pino terminal com uma luva de isolamento, que é ligado usando sutura 2-0/T. Sutura do chumbo ao redor da manga para a fáscia e localmente incorporar o chumbo no lado esquerdo do pescoço.
- Feche o tecido subcutâneo e pele de ambas as incisões cervicais e torácicas usando 0-suturas.
- Parar a indução da anestesia, quando o animal está tomando respirações espontâneas, desconecte o ventilador do tubo endotraqueal. Depois que o animal se recupera da anestesia, remova a intubação traqueal e cateter venoso. Manter o animal sob observação até recuperação completa.
- Injete por via intramuscular 800.000 U de penicilina a cada 12 h por 2 semanas após a operação.
3. RA e RV implante de eletrodos de estimulação
- Implante de RA e RV eletrodos de estimulação 2 semanas após o implante de eletrodos de LV, quando o animal se recupera da toracotomia. Efectuar a operação na sala de cirurgia de cateterismo cardíaco, equipada com um aparelho de fluoroscopia.
- Induzi a anestesia como no passo 1.1. Proteger os membros para a mesa de operação e manter o animal em posição supina. Pre-medicar o animal com Levofloxacina 0,3 g por via intravenosa guttae.
- Corte o cabelo das extremidades dos membros. Ligue os fios de chumbo de monitor de ECG para os eletrodos de pele e colar os eletrodos de pele para extremidades dos membros. Ligue o monitor de ECG e selecione chumbo II para monitorização intra processuais.
- Após raspar os cabelos do pescoço, esterilizar a região cervical esquerda com Iodofor e armar a folha estéril. Administrar o fentanil por uma infusão contínua de taxa (0,01 mg/kg/hr) por via intravenosa, durante todo o processo.
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Abordagem venosa
- Faça uma pequena incisão vertical perto ferimento no lado esquerdo da área cervical anterior. Usando a dissecção romba, separado da fáscia para expor a veia jugular externa esquerda. Separe a veia de tecidos conjuntivos cuidadosamente com uma pinça mosquito.
- Suavemente puxe a veia utilizando uma pinça curvada e passe duas suturas de 2-0/T abaixo da veia. Amarrar a sutura distal.
- Levante a sutura distal suavemente e corte um pequeno buraco no meio das duas suturas com uma tesoura de íris. Usando uma picareta de veia, inserir passiva RA J-dado forma de chumbo e chumbo de RV ativo na veia jugular externa esquerda.
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Implantação de chumbo de RV
- Uma vez que a liderança de RV tem sido avançada para o átrio direito baixo ou veia cava inferior sob fluoroscopia, retire o estilete reta do cabo de RV. Uma forma de J na parte distal do estilete e inseri-lo novamente através do chumbo o RV.
- Com a ajuda do estilete curvo, introduza a liderança através da válvula tricúspide e para o trato de saída. Retire lentamente tanto o chumbo e o estilete, permitindo que a ponta de chumbo para prolapso em direção ao ápice do RV.
- Substitua o estilete curvado por uma reta. Avança a pista em direção ao ápice.
- Teste os parâmetros de chumbo com o estilete retirado sobre no meio do caminho. Parâmetros satisfatórios incluem um limiar de estimulação < 1.0 V a amplitude da onda R 0,48 ms > 5,0 mV e impedância de chumbo < 2.000 Ω. Uma vez que são obtidos parâmetros elétricos aceitáveis, estender a hélice ativa, retire o estilete e re-medir os parâmetros.
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Implantação de chumbo de RA
- Mantendo a liderança de RA, voltada para o átrio anterior alto, recue lentamente o estilete em linha reta, permitindo a retração do chumbo em forma de J pré-formados com sua ponta entrando o apêndice. Um movimento característico oscilatórias do eléctrodo com atividade atrial pode ser observado.
- Parâmetros satisfatórios incluem um limiar de estimulação < 1.0 v a amplitude da onda P ms 0,48 > 2,0 mV e impedância de chumbo < 2.000 Ω. Da mesma forma, quando são obtidos dos parâmetros aceitáveis, ajustar a folga de chumbo e retire o estilete.
- Depois de verificar sobre a estabilidade de ambas as pistas, aperte a sutura proximal para o venotomy. Amarre as duas pistas para a fáscia profunda subjacente com dois ou três suturas de 2-0/T ao redor as mangas de sutura. Verifique novamente os parâmetros elétricos e posição de ambas as pistas sob fluoroscopia após a sutura.
- Fazer um bolso do gerador de pulso perto da entrada venosa e em um avião apenas acima da camada fascial e abaixo da gordura subcutânea. Crie o bolso usando dissecção romba com uma pinça curvada. Deve ser grande o suficiente para acomodar o gerador e ligações redundantes.
- Limpe e seque os pinos de chumbo. Cobrir o pino terminal o chumbo atrial com uma manga de isolamento e suturar o chumbo no chão do bolso. Inserir um gerador de pulso de marcapasso ventricular liderança e aperte-o com o pino do conector distal passado os conjunto de parafusos do gerador.
- Coloque o gerador no bolso com os contatos redundantes sob o dispositivo de bobinamento. Amarre o gerador até a fáscia com uma sutura 2-0/T através do furo de fixação no cabeçalho do gerador. Realize o exame fluoroscópico de todo o sistema.
- Após verificar hemostasia, feche o bolso e fáscia superficial em camadas usando o 2-0/T suturas. Finalmente, aproximar as bordas de pele com 0-suturas e programar o marcapasso para um modo OVO usando uma varinha de telemetria.
- Para os animais do grupo farsa, implante os contatos LV, RV e RA de forma semelhante, mas com nenhuma inserção de gerador.
4. LBB ablação
- Realizar a ablação por cateter sob a orientação de fluoroscopia imediatamente depois de RV e RA levar a implantação. Raspe o cabelo do peito, costas e região inguinal direita. Mantenha o animal na posição supina.
- Preparar um gravador eletrofisiológico de multi-canal para simultânea eletrograma intracardíaca e superfície de gravação, com configurações de filtro de 30-400 kHz (bipolar) ou 0.05-500 kHz (unipolar) e uma amplificação do sinal de 5.000 vezes. Anexe o eléctrodo de retorno sem fio para as costas e os eletrodos de 12 derivações padrão para os membros e no peito. Conecte todas as pistas para o gravador eletrofisiológico e gravar a eletrograma a uma velocidade de varredura de 100 mm/s.
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Abordagem venosa e arterial
- Após a desinfecção de rotina e drapeados na região inguinal direita, faça uma pequena incisão vertical através da pele. Usando a dissecção romba, separado da fáscia para identificar a veia femoral direita e a artéria femoral.
- Suavemente, puxe a veia femoral e coloque duas suturas de estadia (2-0/T sutura) sob a veia. Amarrar a veia na extremidade distal. Realize a mesma manobra na artéria femoral.
- Ligeiramente, pegar a veia femoral e introduzir uma agulha de micropunção proximalmente na veia entre as duas suturas. Segure a agulha e introduza uma ponta flexível (disquete J-dado forma) fio-guia através da agulha.
- Quando foi passado bastante fio-guia na veia, retirar a agulha e avançar um dilatador e bainha combinação (6-Fr) sobre o fio-guia na veia femoral. Retire o fio-guia e o dilatador com a bainha restante para introdução do cateter. Amarre uma sutura solta em torno da veia proximal para o venotomy com a bainha venosa no lugar.
- Da mesma forma, inserir uma bainha 7-Fr na artéria femoral. Entrega um bolus de 100 U/kg diluída em solução salina heparina dentro da bainha arterial para evitar a coagulação.
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Mapeamento do lado direito de seu potencial de pacote
- Avança um 6-Fr steerable transvenosos cateter na veia femoral através da bainha venosa. Conecte a extremidade do cateter ao gravador eletrofisiológico multi-canal através do módulo de entrada do cateter por cabos.
- Passe o cateter na aurícula direita e através da válvula tricúspide até é claramente no ventrículo direito. Em uma anterior direita (RAO) 30° fluoroscopia visualização oblíqua, retire o cateter através do orifício da válvula tricúspide até um potencial atrial aparece e torna-se maior. Um torque no sentido horário leve ajuda a manter os eletrodos em contato com o septo. Quando os potenciais atrial e ventriculares são aproximadamente iguais em tamanho, uma deflexão bifásica ou trifásico aparece entre eles, representando o lado direito seu pacote potencial.
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Ablação e mapeamento de potencial (LBP) esquerdo ramo
- Introduza um cateter de ablação steerable 7-Fr 4 mm-ponta na artéria femoral através da bainha arterial. Conecte a extremidade do cateter de ablação para o gerador de RF e eletrofisiológico gravador multicanal por cabos.
- Passe o cateter arterial retrogradely através da válvula aórtica e avanço para o LV em uma visão de 30° Rodrigues. Desvie a ponta do cateter em direção ao septo interventricular. Mantenha o eletrodo em contato com o septo.
- Numa esquerda anterior oblíqua (LAO) 45° fluoroscopia vista, retire lentamente o cateter ao longo do septo até a esquerda face que seu potencial de pacote é registrado entre eletrograma atrial e ventricular, logo abaixo da válvula aórtica. Então lentamente avance o cateter ao longo do septo e manipular a ponta para identificar uma discreta LBP, que é gravado sob a aórtica válvula, tipicamente de 1-1,5 cm inferior para o lado esquerdo dele bundle gravação local.
- Quando o intervalo de potencial-para-ventricular eletrograma é menor do que o intervalo HV e um A cerca de 10 ms / relação do eletrograma V de < 01:10 é observado, o LBP é identificado. Geralmente o LBP para o intervalo mais antigo do eletrograma ventricular (LBP-V) é menor que 20 ms, o que pode minimizar o risco de bloqueio A-V completo.
- Depois de uma posição de LBP satisfatória é alcançada, iniciar a ablação por cateter com um gerador de RF, fornecimento de energia de onda senoidal modulada 500 kHz (faixa de potência W 30-40). Ajuste a potência para atingir uma temperatura de 60 ° C na interface eletrodo-tecido-alvo. Se a temperatura não suba acima de 50 ° C, no prazo de 15 s, descontinuar o fornecimento de energia, ajustar a ponta do cateter e começar de novo.
- Monitore a impedância continuamente durante a aplicação de energia. Uma gota de impedância maior que 6-8 Ω durante o fornecimento de energia é considerada um sinal de contato de bom tecido e aquecimento adequado.
- LBBB típico é definida por: um prolongamento da duração do QRS; QRS positivo em pistas I, II, V5, V6 com entalhado onda R e negativa em aVR pistas, V1; e uma perda do eletrograma LBP. Se não há alteração na morfologia do QRS após 10 s, parar a entrega de energia e ajuste o cateter para encontrar um novo alvo LBP. Quando uma morfologia típica de LBBB QRS aparece no eletrograma superfície, continue a aplicação de energia por 60-90 s ou até um aumento súbito da impedância.
- Pare a entrega de energia imediatamente em caso de bloqueio atrioventricular de completo (3 grau derd ) ou fibrilação ventricular (VF). Implemente a desfibrilação elétrica rapidamente sempre que VF ocorre.
- Quando uma morfologia LBBB QRS é alcançada, observe a eletrograma superfície por um período de estabilização de 30 min. Se aparecer uma morfologia QRS normal, repita o procedimento de ablação acima mencionados.
- Concluído o procedimento de ablação por cateter, Remova ambos os cateteres. Remova a bainha venosa e arterial e faça nós firmes rapidamente sobre as suturas proximais para prevenir a hemorragia.
- Após um exame cuidadoso para evitar sangramento ativo, feche a fáscia em camadas usando o 2-0/T suturas. Finalmente feche a pele com suturas-0.
- Desconecte todos os eletrodos do animal e monitorar o animal frequentemente até a completa recuperação da anestesia. Injete por via intramuscular 800.000 U de penicilina a cada 12 h durante 1 semana após a operação.
- Ablação do LBB não é executada pelo grupo farsa.
5. estimulação para HF indução rápida
- Quando o animal se recupera da operação, registro a superfície ECG novamente para confirmar a presença permanente de LBBB 1 semana depois. Em seguida, programa o marcapasso de um modo VVI em 260 batidas por minuto (bpm) usando uma varinha de telemetria.
- Induzir a anestesia (etapa 1.1) e programar o marcapasso para modo de OVO após 4 semanas de ritmo rápido.
- Realize ecocardiografia para avaliar FEVE (com referência a etapa 1.4). Se a FEVE diminui abaixo de 35%, prepare o animal para o desempenho de CRT. Se a FEVE é ainda superior a 35%, submeta o animal a RV rápida estimulação novamente pela reprogramação do marcapasso para modo VVI a 260 bpm.
- Realize ecocardiografia cada 2 semanas até que a FEVE abaixo de 35%. Uma vez que a realização do objectivo de FEVE, terminar rápido ritmo de RV e preparar a estratégia de CRT.
- Animais do grupo farsa não são submetidos ao ritmo rápido.
6 desempenho de terapia de ressincronização cardíaca
- Divida os animais com HF no grupo controle e grupo CRT aleatoriamente. Para o grupo de controle de HF, deixe o animal sobreviver outro 8 semanas sem qualquer intervenção. Para o grupo de CRT, começa desempenho CRT através de estimulação biventricular.
- Após a indução da anestesia (etapa 1.1), manter o animal em posição supina, fixando os membros para uma mesa de operação. Pre-medicar o animal com Levofloxacina 0,3 g por via intravenosa guttae. Raspar os pelos do pescoço, esterilizar a região cervical esquerda e cubra a folha estéril.
- Após a administração de fentanil por uma infusão contínua de taxa (0,01 mg/kg/hr) por via intravenosa, fazer uma pequena incisão vertical imediatamente ao lado do ferimento anterior no lado esquerdo do pescoço. Usando a dissecção romba, separe a fáscia para isolar o gerador de pulso e ritmo conduz (incluindo os fios, LV, RV e RA) com nenhum ferimento.
- Solte o pino terminal de chumbo de RV do cabeçalho do gerador, desapertando os parafusos. Corte as suturas apertadas o LV e RA pistas com cuidado e Destampe o faston. Limpe os pinos de todas as pistas por imersão em etanol e usando gaze seca sucessivamente.
- Insira corretamente a LV, RV e RA leva o cabeçalho de um gerador de pulso de CRT e aperte os parafusos. Amplie o bolso usando dissecção romba para estar apto para o gerador de novo. Coloque o gerador no bolso e amarrar o gerador para baixo ao assoalho de bolso com uma sutura 2-0/T.
- Olha o bolso para hemostasia. Feche o bolso e fáscia superficial em camadas usando o 2-0/T suturas. Em seguida, feche a pele com suturas-0.
- Programa o pacemaker, um modo DDD com atraso de atrioventricular (AV) definido como um valor de 70 ms e interventricular atraso (VV) de 0 ms. examinar o animal frequentemente até a recuperação da anestesia. Injete 800.000 U de penicilina por via intramuscular a cada 12 h por 1 semana.
- Após 8 semanas de desempenho CRT, execute novamente a Ecocardiografia transtorácica em animais de todos os grupos (como na etapa 1.4).
7. sacrificar animais e análise histológica
- Proteger os membros do animal para a mesa de operação sob anestesia geral. Injete 100 mg/kg de pentobarbital intravenosa para executar o sacrifício de animais. Certifique-se de morte de animais por ausência de batimentos cardíacos e o movimento de respiração.
- Faça uma incisão na pele da região cervical esquerda. Com uma combinação de dissecação romba e afiada, livre o gerador e os contatos. Desconecte todas as pistas do gerador, desapertando os parafusos.
- Livre os fios do tecido subcutâneo gradualmente e rastreá-los até o ponto de entrada venosa. Identificar as mangas de sutura e cortar todas as suturas de retenção. Retrai a hélice de fixação ativa do chumbo RV para facilitar a remoção.
- Fazer uma incisão transversa no quarto espaço intercostal da linha esternal à linha médio-clavicular esquerda. Livre o chumbo LV da fáscia precordial, ao longo do túnel subcutâneo, até a região cervical esquerda, com uma pinça reta.
- Após a dissecção romba da musculatura torácica, abra a cavidade pleural esquerda. Coloque um retractor de costela no espaço intercostal. Abra completamente o pericárdio.
- Corte a sutura sobre o eletrodo de chumbo LV epicárdico. Separe o elétrodo do coração cortando um pequeno pedaço de tecido do miocárdio quebra automática em torno do eletrodo.
- Abri as cavidades direitas junto com o septo. Separe os eléctrodos RA e RV do miocárdio usando dissecação afiada e contundente. Geralmente as pontas de eletrodo são encapsuladas por tecidos fibrosos e miocárdico. Corte os tecidos circunvizinhos do coração se necessário.
- Passe um estilete reto até a ponta de cada fio condutor através do pino terminal. Extrair os contatos de RV e RA a entrada venosa e remover o chumbo de LV do túnel subcutâneo. Se os condutores não livrou-se devido a aderências fibrosas, retirar as aderências fibrosas ao longo os contatos com dissecção romba.
- Puxe delicadamente o coração e clip através do tecido do coração perto da aorta para o coração do imposto especial de consumo. Coloque o coração em uma tigela esterilizada e enxágue várias vezes com soro fisiológico. Fatie o miocárdio transmural da parede lateral LV para análise histológica.
- Reparar tecidos miocárdico com formalina tamponada, em seguida, desidratar e incorporar em parafina. Após o corte em seções grossas de 5 µm, deparaffinize as amostras e mancha com hematoxilina e eosina (HE) e Masson tricromo.
- Medir os diâmetros celulares de secções longitudinais manchados com. Express CVF como porcentagem de área manchada de colágeno, dividida pela área total do tecido nas seções manchadas de corante tricromo de Masson. Selecione e conta com cinco campos de alta potência (400 x) aleatoriamente para cada seção. Tirar fotografias digitais e analisar usando um sistema de análise de imagem digital de alta resolução.
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Representative Results
Ablação do LBB bem sucedido:
A Figura 2 representa uma típica eletrograma de superfície e intracardíaca no decurso de ablação por cateter. A LBP-V medido é 18,8 ±2.8 ms, que era mais curtos que o intervalo de linha de base H-V cerca de 10 ms (28,8 ±2.6 ms, p < 0,01). A duração do QRS prolongada de 59,2 ±6.8 ms para 94,2 ±8.6 ms (p < 0,01) após ablação LBB. A perda do eletrograma LBP confirmado sucesso ablação do LBB.
Um modelo de crônica Dyssynchronous CHF e CRT benefícios quantificados por ecocardiografia:
Parâmetros ecocardiográficos de linha de base não mostrou nenhuma diferença significativa entre os grupos de CRT, controle de HF e Souza. Como foi publicado no nosso anterior dados10, óbvia se deteriorou função cardíaca caracterizada por aumento LVEDV e LVESV, e diminuição da FEVE foi observada no grupo de controle de HF no final do experimento (Figura 3). CRT melhorou a função cardíaca com diminuição da LVEDV e LVESV e aumentou a Feve. Para análise de rastreamento de speckle, tri-avião apicais visualizações longitudinais incluindo A4C A2C e APLAX foram adquiridas em simultâneo. Depois de rastrear cada vista apical, obtiveram-se as curvas de tensão longitudinal de seis segmentos de cada avião. Em seguida, o TTP e PSD foram calculados. Como resultado, um índice de aumento assincronismo (PSD) foi induzido no grupo de controle de HF em comparação com o grupo sham (51,6 ±5.9 ms vs 32,6 ±2.3 ms, p < 0,01); enquanto CRT corrigido assincronismo da LV, como exibido por um PSD significativamente menor (44,0 ±4.6 ms vs 51.6 ±5.9 ms, p < 0,05). Além disso, os animais de controle HF apresentaram um aVTI significativamente menor do que o grupo sham (8,09 cm vs 14.53 cm ±2.38 de ±1.19, p < 0,01), que aumentou significativamente no grupo CRT (10,92 cm vs 8,09 cm ±1.19 de ±1.31, p < 0,05) (Figura 3 e Figura 4).
Remodelação reversa histológica e celular induzida pela CRT:
Tecidos do miocárdio extirpados da parede lateral do LV foram submetidos a análise histológica. Comparado com o grupo farsa, um diâmetro de casos diminuiu notavelmente foi observado no grupo de controle de HF (4,77 ±0.86 µm vs 7,68 ±1.25 µm, p < 0,01), que pode ser responsável para a dilatação de LV. Coloração tricromo de Masson revelou um aumento significativo no grupo de controle de HF em contraste com o grupo farsa da CVF (12,56% de ±2.10 vs ±0.23 1,88%, p < 0,01). No entanto, 8 semanas de desempenho CRT resultou em uma significativa restauração do diâmetro de casos (6,26 ±0.93 µm vs 4,77 ±0.86 µm, p < 0,01) e CVF (6,28 ±1.61% vs 12,56% de ±2.10, p < 0,01) comparado com o controle de HF grupo, indicando uma remodelação reversa biológico invocado pelo CRT (Figura 5).
Figura 1: o fluxo de trabalho esquemático de todas as etapas do protocolo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: ECG de 12 derivações e eletrograma intracardíaca gravaram antes (A) e após ablação por cateter (B). (A) típica superfície e intracardíaca eletrograma em um site de sucesso da ablação. Lado direito seu potencial bundle foi mapeado pelo eletrodo distal do cateter transvenosos com intervalo H-V de MS. 28 o LBP foi mapeado pelo cateter de ablação com um intervalo de LBP-V de 17 MS. LBP-V o intervalo foi menor do que o intervalo H-V 11 ms. (B) LBBB típico morfologia após ablação bem sucedida. A duração do QRS prolongada do ms 63 a 95 ms após ablação LBB, que foi positiva em pistas eu, aVF, V6, com onda R entalhado e negativo em chumbo V1. O LBP desapareceu e o lado direito seu potencial bundle ainda existia após ablação. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Gráficos de barras, expressado como média ± DP para LVEDV, LVESV, FEVE, PSD e aVTI entre os três grupos experimentais (n = 5 para cada um) na linha de base e no final do experimento, respectivamente. Valores entre os grupos experimentais foram comparados usando o teste de ANOVA One-Way. Comparado com o grupo farsa, *p < 0.05, * *p < 0,01; Comparado com o grupo de controle de HF, #p < 0,05, #p < 0,01. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Rastreamento de speckle estirpe de imagem e aórtica velocidade tempo integral medição. (A) tensão longitudinal bidimensional análise utilizando imagens de rastreamento do salpico de 3 padrão apicais visualizações. A1 mostrou tri-avião apicais visualizações longitudinais adquiridas usando 4VD transdutor de GE VIVID E9. Imagens foram cuidadosamente ajustadas para garantir esse ponto de vista de quatro câmara apical (A4C), dois de câmara vista (A2C) e vista do eixo longo (APLAX) foram exibidos ao mesmo tempo. A2 exibido um exemplo de curvas de tensão longitudinal de seis segmentos, criados por um algoritmo de controle de exibição APLAX. Segmentos de parede basal-posterior, médio posterior parede, parede apical-posterior, basal-anterior do septo, meados-anterior do septo e septo apical-anterior definiram-se automaticamente. A3 mostrou o momento de tensão longitudinal de pico (TTP) de cada segmento calculado com início do QRS como referência, quando todas as curvas do tempo-tensão segmentares foram construídas a partir dos três pontos de vista apicais. Uma significativamente maior dispersão de TTP podia ser observada no grupo de controle de HF, que foi formulado como desvio-padrão. Desempenho de CRT reduziu significativamente a diferença entre TTP de cada segmento. (B) avaliação da integral do tempo de velocidade da aorta em média de 3 batidas consecutivas. B1, B2 e B3 representam imagens típicas do grupo farsa, grupo de controle de HF e grupo de CRT, respectivamente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Típica foto de coloração HE (400 X) e Masson corante tricromo (400 X) de coloração de. Diâmetros de fibras do miocárdio foram medidos de seções cortadas longitudinalmente, e fração de volume de colágeno (CVF) foi avaliada da percentagem de área fibrótica dividida pela área total do tecido. Barras de escala = 50 µm. clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Cardiomiopatia dilatada constitui das principais causas de CHF, que é caracterizada por dilatação ventricular, disfunção sistólica com FEVE reduzida e anormalidades do enchimento diastólico11. Desde mediados por taquicardia crônica HF é uma condição clínica reconhecida, ritmo rápido do átrio ou ventrículo pelo menos 3 a 4 semanas serve como um modelo animal frequentemente usado para induzir CHF11. Alterações hemodinâmicas ocorrem logo que 24h após estimulação rápida, com a contínua deterioração da função cardíaca por até 3 a 5 semanas. No entanto, a recuperação de HF induzida por estimulação é um recurso dramático e original deste modelo, acompanhado de uma reversão da ativação Neurohormonais, indicando uma natureza reversível desta miopatia. Está documentado que FEVE mostra recuperação significativa dentro de 1 a 2 semanas após o término da estimulação e variáveis quase todos hemodinâmicas retornam para níveis normais em 4 semanas após a interrupção de rápida estimulação12. Portanto, a prevenção de recuperação da função cardíaca sobre a descontinuação de estimulação é de grande importância neste modelo atraente.
LBBB pode resultar na ativação de LV retardada e uma correspondente atrasado sístole LV. Assíncrono, contração do septo e parede livre LV realiza uma quantidade desproporcional de trabalho do miocárdio líquido, e o trabalho é desperdiçado em ambas as regiões. Embora um mero LBBB produz uma miopatia de baixo grau, a sinergia entre HF e LBBB pode produzir substancial declínio funcional e clínico ao longo do tempo, que poderia ser amenizado pela CRT. O LBBB funcional induzida pela estimulação do RV é temporário, que é muito diferente do caso onde um LBBB anatômica está presente. No presente estudo, uma permanente LBBB foi criado por ablação por cateter e sua presença foi confirmada durante as experiências subsequentes. Os caninos tem um pacote de penetrante orientada relativamente mais longo, mais à esquerda do lado dele e deixou o pacote, o que pode explicar a elevada taxa de sucesso da ablação do LBB. LBP está localizado entre o pacote e potenciais de Purkinje. Correta identificação do LBP e uma garantia de relação do eletrograma A:V < 01:10 favorece bem sucedida ablação LBB e evitar A completa-V bloco13. O pacote comum esquerdo é dividido em fascículos anteriores e posteriores na um terços proximal ao longo do septo ventricular muscular. Se o cateter de ablação é posicionado em uma porção distal do ramo de pacote, um fascículo anterior ou posterior pode ser retirado. No entanto, a ablação desses fascículos poderia não obviamente prolongar a duração do QRS. Baseado em um estudo anterior, a duração do QRS pode aumentar por 40-50 ms LBB ablação13a seguir. No presente estudo, o prolongamento QRS em média 35 ms, que pode ser devido a diferentes espécies animais. No eletrograma intracardíaca, o intervalo de LBP-V médio para ablação sucesso medido cerca de 16 a 19 ms, geralmente de 10 ms mais curtos que o intervalo H-V, nem muito perto nem muito longe do seu pacote. Além disso, a LBP geralmente desapareceu após ablação sucesso14.
Um estudo anterior relatou que a estimulação rápida para pelo menos 3 a 4 semanas produz uma confiável e reprodutível HF modelo11. Pode existir alguma diferença entre animais diferentes, como para o período necessário para a tachypacing. Então, ecocardiografia foi realizada a cada 2 semanas durante estimulação rápida. Nenhum dos animais apresentou um FEVE < 35% após 2 semanas de tachypacing, sugerindo que 3 a 4 semanas de estimulação rápida é essencial. Após 4 semanas, uma vez que a FEVE foi inferior a 35%, ritmo rápido foi encerrado. Essa estratégia ajudou a uniforme da linha de base de severidade de HF. Além disso, desde que o RV apical (RVA) ritmo longo tem sido comprovada para induzir LV Dessincronia e HF15, nós selecionamos RVA em vez de RA para andar rápido. Assim, HF de induzida por estimulação rápida com sobreposta Dissincronia induzida por LBBB em nosso estudo ajudou a estabelecer um modelo de crônica e estável dyssynchronous HF. Mais importante, a disfunção sistólica LV dificilmente recuperados em até 8 semanas de observação no grupo controle. Tal modelo animal favoreceu a investigação dos benefícios do CRT em vez de auto-recuperação.
Primeiro para estabelecer o modelo de HF, implantamos o chumbo epicárdico LV através de toracotomia esquerda. Depois de 2 semanas de recuperação de toracotomia, implantamos o RV e RA conduz através de uma abordagem da veia jugular, seguido de ablação do LBB. Embora limitado à esquerda toracotomia, músculo poupadores e estratégias de preservação de costela são excelentes abordagens minimamente invasivas para a exposição da parede lateral da LV, trauma operatório e infecção pós-operatória são ainda associados com alta mortalidade. Então, a implantação de chumbo LV foi realizada antes de outros procedimentos. Somente os sobreviventes 2 semanas após a operação são submetidos à ablação LBB e ritmo rápido. No geral, esta foi uma estratégia econômica.
Ecocardiográficos dados demonstraram a persistência de significativa disfunção sistólica, aumento do volume ventricular e maior índice de assincronia no nosso modelo CHF. CRT melhorou a função cardíaca com índice de assincronia reduzida. Speckle análise de tensão de controle é um método inovador que permite a avaliação da deformação miocárdica. Ele provou para ser significativamente associado com o resultado a longo prazo após a CRT e tem valor prognóstico aditivo para critérios de seleção de rotina da CRT. Dos três diferentes padrões de deformação miocárdica, incluindo tensão radial, tensão circunferencial e longitudinal estirpe, ainda está sob debate com dados conflitantes, qual deles usados para índice de Dissincronia LV melhor pode prever a resposta de CRT16 ,17. No entanto, é relatado que a tensão longitudinal global consistentemente mostrou boa reprodutibilidade, enquanto reprodutibilidade foi moderada para a tensão circunferencial e pobre na direção radial18. Portanto, no presente estudo, adotamos a análise de tensão longitudinal de apical tri-avião como o índice de assincronia LV calculando PSD. Um PSD mais indicado uma assincronia mais forte. aVTI tem sido comumente usado para otimização de atraso de AV e VV em pacientes de CRT. Alterações no aVTI podem servir como um substituto para as alterações no volume de curso é diretamente proporcional ao tracto de saída LV VTI19. Portanto, avaliamos aVTI para avaliar benefícios hemodinâmicos da CRT. Um aVTI maior sugeriu melhor desempenho sistólico de LV.
Fibrose cardíaca, como caracterizada por colágeno intersticial e depósito de matriz extracelular, é uma marca registrada de CHF fase final. Estudos recentes têm demonstrado que a LV inverter remodelação depois CRT está independentemente associado a fibrose miocárdica intersticial difuso, que é avaliado com miocárdica T1 mapeamento ressonância magnética cardíaca (RMC)20. Além disso, induzida pela CRT LV reverter a remodelação está também associada um nível de plasma diminuída de pró-fibróticos citocinas, como fator de crescimento (TGF) transformante-β1 e osteopontin (OPN)21,22. No presente estudo, análise histológica revelou casos de menor diâmetro e maior fibrose miocárdica no coração falhar em 8 semanas após a interrupção de ritmo rápido, sugerindo uma remodelação celular e histológico em nosso modelo de HF. Juntamente com a remodelação reversa estrutural, no entanto, CRT restaurado miócito configuração e depósitos de colágeno, aliviou. Tal um histológico remodelação reversa produz efeitos mais benéficos além do CRT em si.
Recentes recomendações para implantação de CRT incluem sintomas persistentes de HF, prejudicada LV de função sistólica com FEVE ≤35%, LBBB QRS morfologia e uma duração QRS alargado4. Nosso modelo experimental é um modelo de HF praticável, Reproduzível e estável, que satisfaz quase todos estes critérios. Enquanto vale ressaltar que nosso trabalho estabeleceu um modelo canino de miocardiopatia dilatada não-isquêmica, pode não se aplicar a outras condições, tais como a doença valvular cardíaca, doença cardíaca congênita, HF isquêmica, etc. Especialmente, a ligadura coronariana ou microembolização é comumente usada para produzir HF isquêmica, que tem um maior risco de morte súbita cardíaca. No entanto, devido a discrepância de encargo cicatriz do miocárdio isquêmico HF, não é fácil avaliar objetivamente benefícios de CRT. Por outro lado, nosso modelo experimental é relativamente homogêneo e é um modelo adequado para estudar o desempenho de CRT, incluindo o comportamento elétrico, Avaliação ecocardiográfica e modificações biológicas e moleculares.
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Disclosures
Os autores declaram que eles têm não tem interesses financeiro concorrente.
Acknowledgments
Este trabalho é financiado pela Fundação Nacional de ciências naturais da China (81671685) e Xangai, Comissão de saúde e planejamento familiar (n. º 201440538)
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Closed iv catheter system (0.9mm×25mm) | Becton Dickinson Medical | 5264442 | Used as venous retention needle |
| Sodium pentobarbital | Sigma-Aldrich Company | 130205 | For anesthesia |
| Pet clipper | Wuhan Shernbao pet supplies Co., Ltd. | PGC-660 | For hair shaving |
| Electrocardiograph | Shanghai photoelectric medical electronic instrument Co., Ltd. | ECG-6511 | For electrocardiogram recording |
| Echocardiograph | GE-Vingmed Ultrasound Company | VIVID E9 | For echocardiographic assessment |
| EchoPAC software | GE healthcare | Version201 | Offline analysis |
| Laryngoscope | Shanghai Medical Instrument Co., Ltd | Orotracheal intubation | |
| Endotracheal tube | SIMS Portex Inc, UK | 274093 | Orotracheal intubation |
| Volume cycled respirator | Newport Corporation | C100 | Artificial ventilation |
| HeartStart XL Defibrillator/Monitor | Philips Medical Systems | M4735A | Electrocardiogram monitor during operation |
| Benzalkonium Bromide Tincture | Shanghai Yunjia Pharmaceutical Co., Ltd. | H31022694 | Used for skin disinfection |
| Rib retractor | Shanghai Medical Instrument Co., Ltd. | For thoracotomy | |
| 4-0 suture | Shanghai Pudong Jinhuan Medical Products Co., LTD. | 24L1005 | Suture of LV epicardial electrode |
| 2-0/T suture | Shanghai Pudong Jinhuan Medical Products Co., LTD. | 11M0505 | Suture of pacing leads, fascia, vessels, etc. |
| 0-suture | Shanghai Pudong Jinhuan Medical Products Co., LTD. | 11P0501 | Skin suture |
| penicillin powder | North China Pharmaceutical Co., Ltd. | F6034105 | |
| DSA X-ray machine | Philips | Allura Xper FD10 | X-ray for fluoroscopy |
| LV pacing electrode | Medtronic, Inc. | LBT 4965 | |
| RV pacing electrode | St. Jude Medical | Tendril 1888 | |
| RA pacing electrode | St. Jude Medical | IsoFlex 1642T | |
| Pacemaker pulse generator | Medtronic, Inc. | Enpulse E2DR01 | For rapid RV pacing |
| CRT pulse generator | St. Jude Medical | Anthem PM 3212 | For CRT performance |
| Multi-channel electrophysiologic recorder | GE Medical Systems | 2003232-004 | For surface and intracardiac electrogram |
| Catheter input module | GE Medical Systems | 301-00202-08 | Multiple pole switches for stimulation or recording |
| Radiofrequency generator | Johnson-Johnson Company | ST-4460 | For RF current delivery |
| Cordless return electrode | Covidien | E7509 | For current circuit formation |
| Cordis 6-Fr sheath | Johnson-Johnson Company | 504-606X | Access for mapping catheter |
| Cordis 7-Fr sheath | Johnson-Johnson Company | 504-607X | Access for mapping and ablation catheter |
| 6-Fr quadripolar catheter | Johnson-Johnson Company | F6QRA005RT | Mapping catheter |
| 7-Fr 4mm-tip steerable ablation catheter | St. Jude Medical | 402823 | Mapping and ablation catheter |
| Prucka Cardio-Lab®2000 | GE Medical Systems | 6.9.00.000 | Software package for electrogram recording |
| Heparin | Haitong Pharmaceutical Co., Ltd | 160505 | Anticoagulant during catheter ablation |
| Digital image analysis system | Leica Microsystems | Qwin V3 | For histologic analysis |
References
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