Summary
Denne studien etablerte en protokoll med fokus på teknisk forfining av en musemodell av bilateral renal iskemi-reperfusjon for akutt nyreskadeforskning.
Abstract
Hjertestans utgjør en stor folkehelsebelastning. Akutt nyreskade (AKI) er en uheldig markør hos overlevende etter retur av spontan sirkulasjon (ROSC) etter vellykket hjerte-lunge-redning. Omvendt er gjenoppretting av nyrefunksjon fra AKI en prediktor for gunstige nevrologiske utfall og sykehusutslipp. Imidlertid mangler en effektiv intervensjon for å forhindre nyreskade forårsaket av hjertestans etter ROSC, noe som tyder på at ytterligere terapeutiske strategier er nødvendige. Renal hypoperfusjon og reperfusjon er to patofysiologiske mekanismer som forårsaker AKI etter hjertestans. Dyremodeller av iskemi-reperfusjonsindusert AKI (IR-AKI) av begge nyrer er sammenlignbare med pasienter med AKI som følger ROSC i en klinisk setting. IR-AKI av begge nyrer er imidlertid teknisk utfordrende å analysere fordi modellen er assosiert med høy dødelighet og stor variasjon i nyreskade, noe som kan påvirke analysen. Lette mus ble valgt, plassert under generell anestesi med isofluran, utsatt for kirurgi med en dorsolateral tilnærming, og kroppstemperaturen opprettholdt under drift, og reduserte dermed vevskader og etablerte en reproduserbar akutt renal IR-AKI forskningsprotokoll.
Introduction
Hjertestans forekommer mer enn 80.000 ganger årlig i USA 1,2. Dødeligheten av hjertestans er ekstremt høy 3,4,5,6. AKI er en viktig risikofaktor forbundet med høy dødelighet og dårlige nevrologiske utfall hos pasienter med hjertestans etter ROSC 7,8,9,10,11,12,13. Gjenoppretting fra AKI er en god prediktor for gunstige nevrologiske utfall og utskrivning fra sykehuset14,15,16. Imidlertid mangler effektive terapier for IR-AKI fortsatt 15,16,17,18,19. Ytterligere terapeutiske strategier er nødvendig for å forbedre de kliniske resultatene av sykdommen ytterligere.
IR-AKI med bilateral renal iskemi tilnærming er en av dyremodellene som brukes til AKI-forskning 20,21,22,23,24,25,26. Renale IR-AKI dyremodeller er mindre kompliserte enn en helkropps IR-skademodell for studier av AKI hos pasienter med plutselig hjertestans etter ROSC 6,27,28,29,30. Dette innebærer at konsistente resultater fra en renal IR-AKI dyremodell er lettere å oppnå på grunn av tilstedeværelsen av færre forstyrrende faktorer i eksperimenter. Videre involverer renale IR-AKI-protokoller vanligvis en ensidig eller bilateral renal pedicle okklusjon. Betingelser i forsøk på bilateral renal IR-AKI er sammenlignbare med kliniske tilstander for AKI etter ROSC hos pasienter med plutselig hjertestans etter vellykket hjerte-lunge-redning. Selv om de patologiske egenskapene til nyrene i begge modellene gjenspeiler de patologiske egenskapene til human nyre-IR-skade 31,32,33, er en bilateral renal iskemi-tilnærming mer relevant for AKI under menneskelige patologiske forhold, som hjertesvikt, vasokonstriksjon og septisk sjokk 35. Bilaterale renale IR-AKI dyremodeller er egnet for studier som fokuserer på nyre-IR-skader ved hjertestans etter ROSC.
Bilaterale renale IR-AKI-modeller er forbundet med tekniske vanskeligheter, eksperimentell kompleksitet og lang operasjonsvarighet 23,26,32,33,35,36. For å overvinne disse tekniske vanskelighetene etablerte denne studien en pålitelig bilateral IR-AKI-forskningsprotokoll hos mus ved å gjøre noen tekniske modifikasjoner. Den foreslåtte protokollen resulterte i færre kirurgiske komplikasjoner, mindre vevskader og lavere sannsynlighet for dødelighet under operasjonen. Derfor kan den brukes til å undersøke de patofysiologiske prosessene til AKI etter ROSC for å utvikle nye terapeutiske strategier mot renal hypoperfusjon og reperfusjonsskade37,38,39.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle dyreforsøk ble utført i samsvar med Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, utgitt av US National Institutes of Health (NIH publikasjon nr. 85-23, revidert 1996). Studieprotokollen ble godkjent av og i samsvar med retningslinjene fra Institutional Animal Care and Use Committee ved Fu-Jen katolske universitet. Se materialfortegnelsen for detaljer om alle materialer og instrumenter som brukes i denne protokollen.
1. Forbereder musene
- Velg 8 uker gamle C57BL/6 hannmus med en vekt på 21-23 g.
- Hus og hold musene under en 12 timers lys og mørk syklus ved en kontrollert temperatur (21 ± 2 ° C) med fri tilgang til mat, standard musmatpellets og vann fra springen.
2. Anestesi
- Ta på en kirurgisk maske og sterile hansker.
- Legg musene i narkose med 2 % isofluran blandet med oksygen ved 1 l/min i induksjonskammeret.
- Vurder nivået av anestesi ved pedalrefleks.
NOTAT: Pedalrefleks er en tilbaketrekning av bakpoten som svar på en fast tåklemme. Bedøvelsen er fullført når pedalrefleksen forsvinner. - Beveg og plasser hver mus i utsatt stilling på en operasjonsplattform med et elektrisk teppe for å opprettholde kroppstemperaturen når bedøvelsen er fullført. Stabiliser kroppstemperaturen før kirurgi og overvåk med rektal temperaturprober. Påfør oftalmisk salve på begge øynene for å forhindre tørrhet.
- Tape musens poter til brettet.
- Fest en maske i ansiktet på musene for å gi en konstant tilførsel av 1 % isofluran og 1 l/min oksygen
- Vurder nivået av anestesi ved pedalrefleks regelmessig og juster bedøvelsesleveransen tilsvarende under operasjonen.
3. Bilateral renal IR-AKI kirurgi
- Berør ryggen og finn musens lumbale ryggrad manuelt. Beveg deg langs ryggraden og se etter kostovertebrale vinkler som er under begge sider av musens siste ribbe.
- Påfør hårfjerningskrem på begge sider av costovertebral vinkelområdet i omtrent 30 sekunder og fjern deretter pelsen med saltvann.
- Desinfiser den barberte huden med tre runder betadinoppløsning og 75% alkohol ved hjelp av bomullsballer.
MERK: Opprettholde et sterilt felt for kirurgi gjennom hele prosedyren er nøkkelen. Påfør en kirurgisk drapering og bruk sterile instrumenter. - Bruk tang med fintupp til å løfte huden forsiktig under venstre costovertebrale vinkel, og bruk deretter saks for å lage et 1 cm skrått dorsolateralt snitt langs hudens spenningslinjer fra lumbal midtlinje på venstre flanke. Transekt muskelveggen på venstre flanke ved hjelp av saks for å visualisere venstre nyre.
- Gjenta de nevnte kirurgiske prosedyrene for å visualisere riktig nyre. Fjern de små mengdene blod som produseres under prosedyren med sterile bomullspinner.
- Skyv og skill venstre nyre forsiktig fra det omkringliggende vevet med tang. Identifiser nyrepedicle etter at venstre nyre er utsatt.
MERK: Vær forsiktig så du ikke skader binyrene og de omkringliggende blodårene. - Klem over venstre nyrepedikel med en mikrovaskulær klips i 25 minutter. Bekreft iskemi ved en synlig endring i nyrefarge fra rosa til mørk rød.
- Dekk den klemmede nyren med sterile saltvannsvåte bomullsballer for å unngå uttørking under klemming av venstre nyrepedikel.
- Gjenta de nevnte kirurgiske prosedyrene for å klemme høyre nyrepedicle med et mikrovaskulært klipp i 25 minutter.
- Dekk den klemmede nyren med sterile saltvann våte bomullsballer for å unngå uttørking under høyre nyrepedicle klemming.
- Overvåk anestesidybden og fuktigheten til de sterile saltvannsvåte bomullsballene med jevne mellomrom.
- Åpne venstre mikrovaskulære klipp for å starte reperfusjon av venstre nyre. Bekreft reperfusjon ved en synlig fargeendring av venstre nyre fra mørk rød til rosa.
- Åpne det høyre mikrovaskulære klippet for å starte reperfusjon av riktig nyre.
- Etter at nyrefargeendringen er bekreftet, returner nyrene til bukhulen.
- Lukk bukhulen og huden med 6-0 absorberbare suturmaterialer.
- Skrubb for å desinfisere såret med en betadinløsning og 75% alkohol ved hjelp av bomullsballer.
- Observer dyret nøye til det begynner å bevege seg fritt og mate.
MERK: Vær nøye med dyrene til de har gjenvunnet tilstrekkelig bevissthet til å opprettholde sternal recumbency. - Administrer karprofen (5 mg/kg i 0,2 ml, administrert subkutant) i 2-3 dager for å forhindre postkirurgisk smerte.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kvaliteten på den bilaterale renale IR-AKI-kirurgien bør vurderes før videre mikroskopisk eller molekylær analyse. Under kirurgi bør renal iskemi bekreftes ved å se om nyren har skiftet farge fra rosa til mørkerød kort tid etter at nyrepedikelen er klemt fast med en mikrovaskulær klips (figur 1). Etter operasjonen kan nyreskade forårsaket av IR-AKI-kirurgi valideres ytterligere med noen få mikroliter serum gjennom submandibulær blodansamling for biokjemisk analyse der resultatene indikerer en økning i nivået av blodureanitrogen og kreatinin fra baseline (figur 2).
Figur 1 Nyreiskemi etter nyrepedikelklemming. En nyrefargeendring fra rosa til mørkerød avslører at nyreperfusjonen har blitt utilstrekkelig. Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Figur 2 Nyresvikt etter bilateral IR-AKI-kirurgi. Serumnivået av ureanitrogen og kreatinin i blodet økte 2 dager etter renal reperfusjon. Forkortelser: IR-AKI = iskemi-reperfusjon-indusert akutt nyreskade; BUN = blod urea nitrogen; I/R = iskemi-reperfusjon (n = 4, *p < 0,05 versus kontroll). Klikk her for å se en større versjon av denne figuren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den foreslåtte bilaterale IR-AKI-protokollen er egnet for å undersøke mekanismen for hypoperfusjon og reperfusjonsskade i begge nyrer. Protokollen antyder at lette mus, generell anestesi med isofluran og en dorsolateral tilnærming til operasjonen og vedlikehold av kroppstemperatur under operasjonen reduserer de tilknyttede tekniske vanskelighetene, forkorter operasjonens varighet og øker konsistensen av prosedyren for akutt bilateral renal IR-AKI-forskning.
Tekniske problemer påvirker alvorlighetsgraden av nyreskade ved bilateral renal IR-AKI-kirurgi33. I tillegg til musestamme, kjønn, alder og varmesystemer 36,40,41,42,43,44, er riktig plassering av vaskulær klemme avgjørende for konsistente resultater. Studier har anbefalt nøye disseksjon av det omkringliggende fettvevet for å frigjøre nyre- og nyrepedikler eller arterier 23,26,32,35,36. Sammenlignet med mus i alderen 8-20 uker gamle som vanligvis veier 25-28 g som har blitt studert i litteraturen 23,32,35,36, brukte denne studien relativt unge og lette mus (8 uker gamle og veier 21-23 g) for å redusere mengden perirenal fettvev, noe som lett kunne eksponere nyre- og nyrepediklene uten å kreve perifer vevsdisseksjon og riktig plassering av vaskulære klemmer. Dette vil redusere prosedyrerelaterte traumer og teknisk kompleksitet, forkorte anestesi og operasjonsvarighet, raskere læringskurven for de som ikke er kjent med studieprosedyren, og øke reproduserbarheten av studien.
Generell anestesi påvirker resultatene av en IR-AKI-studie. Langvarig anestesi øker dyretapet under operasjonen33. I litteraturen har fenobarbitalnatrium, et langtidsvirkende barbiturat som presser sentralnervesystemet, blitt administrert subkutant for IR-AKI-kirurgi 26,33,35. Fenobarbital setter inn etter 5 min og bidrar til å oppnå kirurgisk anestesi på minst 15 min45. Fenobarbital bør derfor kun gis av dyktige kirurger for å unngå forlenget anestesi (>60 mg/kg) og tap av dyr under operasjon33. Derimot induserte denne studiens bruk av isofluran som er et ikke-brennbart inhalasjonsbedøvelsesmiddel, et raskt innsettende middel som oppnådde kirurgisk anestesi på 7-10 minutter og opphørte effekten etter 15 minutter etter å ha stoppet inhalasjonen46. Tilførsel av isofluran i forbindelse med oksygen er enkelt for operatøren å starte, vedlikeholde og stoppe umiddelbart under operasjonen og anbefales for nyre-IR-AKI-kirurgi.
Endelig kan metoden for å nærme seg nyrepediklene påvirke kvaliteten på IR-AKI-kirurgi. Noen IR-AKI studier har undersøkt renal pedicle ved hjelp av midline laparotomi hvor bukhulen ble åpnet, og bukhinnen og tarmene ble skjøvet til side for å få tilgang til nyrene. Dette kan imidlertid øke væske- og varmetap, kirurgiske traumer og kirurgisk varighet32,35. Derfor foreslår denne protokollen en dorsolateral tilnærming for IR-AKI-forskning for å eksponere nyrene fra flanken og retroperitoneum for å opprettholde kroppstemperaturen og for å minimere kirurgisk skade, og deretter forbedre den kirurgiske tilstanden og studere konsistens.
Denne modellen har en potensiell anvendelse i studier som tar sikte på å identifisere og karakterisere markører for bilateral nyreskade forårsaket av hjertestans etter ROSC. Imidlertid kan cytokiner frigjort på grunn av kirurgisk skade under prosedyren påvirke studieresultatene, noe som gjør dem ikke relatert til det kliniske scenariet og begrenser oversettelsen av studieresultatene fra benkside til sengekant.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publiseringen av denne artikkelen.
Acknowledgments
Denne modellen ble utviklet med økonomisk støtte fra Ministry of Science and Technology, Taiwan (MOST 109-2320-B-030-006-MY3). Dette manuskriptet ble redigert av Wallace Academic Editing.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Absorbable Suture, 6-0 | Ethicon | J510G-BX | |
| Betadine solution | Shineteh Istrument | ||
| Carprofen | Sigma | PHR1452 | |
| Cotton balls | Shineteh Istrument | ||
| Graefe Forceps | Fine Science Tools | 11051-10 | |
| Heating pad | Shineteh Istrument | ||
| Isoflurane | Piramal Critical Care Inc. | 26675-46-7 | |
| Moria Vessel Clamp | Fine Science Tools | 18320-11 | |
| Olsen-Hegar needle holder | Fine Science Tools | 12002 - 12 | |
| Saline | Shineteh Istrument | ||
| Scalpel blades | Shinva | s2646 | |
| Small Animal Anesthesia Machine | Sheng-Cing Instruments Co. | STEP AS-01 | |
| Tissue scissors | Fine Science Tools | 14072 - 10 |
References
- Holmberg, M. J., et al. Annual incidence of adult and pediatric in-hospital cardiac arrest in the United States. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 12 (7), 005580 (2019).
- Benjamin, E. J., et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 137 (12), 67 (2018).
- Lascarrou, J. B., et al. Targeted temperature management for cardiac arrest with nonshockable rhythm. The New England Journal of Medicine. 381 (24), 2327-2337 (2019).
- Chang, H. C., et al. Factors affecting outcomes in patients with cardiac arrest who receive target temperature management: The multi-center TIMECARD registry. Journal of the Formosan Medical Association. 121 (1), 294-303 (2022).
- Yu, G., et al. Comparison of the survival and neurological outcomes in OHCA based on smoking status: investigation of the existence of the smoker's paradox. Signa Vitae. 18 (2), 121-129 (2022).
- Chen, Y. C., et al. Major interventions are associated with survival of out of hospital cardiac arrest patients - a population based survey. Signa Vitae. 13 (2), 108-115 (2017).
- Sandroni, C., et al. Acute kidney injury after cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. Minerva Anestesiologica. 82 (9), 989-999 (2016).
- Patyna, S., et al. Acute kidney injury after in-hospital cardiac arrest in a predominant internal medicine and cardiology patient population: incidence, risk factors, and impact on survival. Renal Failure. 43 (1), 1163-1169 (2021).
- Storm, C., et al. Impact of acute kidney injury on neurological outcome and long-term survival after cardiac arrest - A 10 year observational follow up. Journal of Critical Care. 47, 254-259 (2018).
- Geri, G., et al. Acute kidney injury after out-of-hospital cardiac arrest: risk factors and prognosis in a large cohort. Intensive Care Medicine. 41 (7), 1273-1280 (2015).
- Guo, Q. Y., Xu, J., Shi, Q. D. Gasping as a predictor of short- and long-term outcomes in patients with cardiac arrest: a systematic review and meta-analysis. Signa Vitae. 17 (2), 208-213 (2021).
- Chen, P. C., et al. Prognostic factors for adults with cardiac arrest in the emergency department: a retrospective cohort study. Signa Vitae. 18 (3), 56-64 (2022).
- Lee, M. J., et al. Predictors of survival and good neurological outcomes after in-hospital cardiac arrest. Signa Vitae. 17 (2), 67-76 (2021).
- Deakin, C. D., et al. European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2010 section 4. adult advanced life support. Resuscitation. 81 (10), 1305-1352 (2010).
- Cha, K. C., et al. Recovery from acute kidney injury is an independent predictor of survival at 30 days only after out-of-hospital cardiac arrest who were treated by targeted temperature management. Signa Vitae. 17 (2), 119-126 (2021).
- Park, Y. S., et al. Recovery from acute kidney injury as a potent predictor of survival and good neurological outcome at discharge after out-of-hospital cardiac arrest. Critical Care. 23 (1), 256 (2019).
- Mah, K. E., et al. Acute kidney injury after in-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 160, 49-58 (2021).
- Pelkey, T. J., et al. Minimal physiologic temperature variations during renal ischemia alter functional and morphologic outcome. Journal of Vascular Surgery. 15 (4), 619-625 (1992).
- Kim, H., et al. Effect of different combinations of initial body temperature and target temperature on neurological outcomes in out-of-hospital cardiac arrest patients treated with targeted temperature management. Signa Vitae. , 1-7 (2022).
- Wyss, J. C., et al. Differential effects of the mitochondria-active tetrapeptide SS-31 (D-Arg-dimethylTyr-Lys-Phe-NH2) and its peptidase-targeted prodrugs in experimental acute kidney injury. Frontiers in Pharmacology. 10, 1209 (2019).
- Wang, Y., Wang, B., Qi, X., Zhang, X., Ren, K. Resveratrol protects against post-contrast acute kidney injury in rabbits with diabetic nephropathy. Frontiers in Pharmacology. 10, 833 (2019).
- Li, S., Yu, L., He, A., Liu, Q. Klotho inhibits unilateral ureteral obstruction-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-beta1/Smad2/Snail1 signaling in mice. Frontiers in Pharmacology. 10, 348 (2019).
- Godoy, J. R., Watson, G., Raspante, C., Illanes, O. An effective mouse model of unilateral renal ischemia-reperfusion injury. Journal of Visualized Experiments. (173), e62749 (2021).
- Chen, Q., et al. SIRT1 mediates effects of FGF21 to ameliorate cisplatin-induced acute kidney injury. Frontiers in Pharmacology. 11, 241 (2020).
- Li, H. D., et al. Application of herbal traditional Chinese medicine in the treatment of acute kidney injury. Frontiers in Pharmacology. 10, 376 (2019).
- Grenz, A., et al. Use of a hanging-weight system for isolated renal artery occlusion during ischemic preconditioning in mice. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 292, 475-485 (2007).
- Gao, Q., et al. Accumulated epinephrine dose is associated with acute kidney injury following resuscitation in adult cardiac arrest patients. Frontiers in Pharmacology. 13, 806592 (2022).
- Oh, Y. T., et al. Vasoactive-inotropic score as a predictor of in-hospital mortality in out-of-hospital cardiac arrest. Signa Vitae. 15 (2), 40-44 (2019).
- Burne-Taney, M. J., et al. Acute renal failure after whole body ischemia is characterized by inflammation and T cell-mediated injury. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 285 (1), 87-94 (2003).
- Adams, J. A., et al. Periodic acceleration (pGz) prior to whole body ischemia reperfusion injury provides early cardioprotective preconditioning. Life Sciences. 86 (19-20), 707-715 (2010).
- Gaut, J. P., Liapis, H. Acute kidney injury pathology and pathophysiology: a retrospective review. Clinical Kidney Journal. 14 (2), 526-536 (2021).
- Hesketh, E. E., et al. Renal ischaemia reperfusion injury: a mouse model of injury and regeneration. Journal of Visualized Experiments. (88), e51816 (2014).
- Wei, Q., Dong, Z. Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 303 (11), 1487-1494 (2012).
- Wei, Q., Dong, Z. Regulation and pathological role of bid in ischemic acute kidney injury. Renal Failure. 29 (8), 935-940 (2007).
- Grenz, A., et al. Use of a hanging-weight system for isolated renal artery occlusion. Journal of Visualized Experiments. (53), e2549 (2011).
- Skrypnyk, N. I., Harris, R. C., de Caestecker, M. P. Ischemia-reperfusion model of acute kidney injury and post injury fibrosis in mice. Journal of Visualized Experiments. (78), e50495 (2013).
- Han, S. J., Lee, H. T. Mechanisms and therapeutic targets of ischemic acute kidney injury. Kidney Research and Clinical Practice. 38 (4), 427-440 (2019).
- Huang, C. W., et al. A novel caffeic acid derivative prevents renal remodeling after ischemia/reperfusion injury. Biomedicine & Pharmacotherapy. 142, 112028 (2021).
- Spoelstra-de Man, A. M. E., Oudemans-van Straaten, H. M. Acute kidney injury after cardiac arrest: the role of coronary angiography and temperature management. Critical Care. 23 (1), 193 (2019).
- Burne, M. J., Haq, M., Matsuse, H., Mohapatra, S., Rabb, H. Genetic susceptibility to renal ischemia reperfusion injury revealed in a murine model. Transplantation. 69 (5), 1023-1025 (2000).
- Muller, V., et al. Sexual dimorphism in renal ischemia-reperfusion injury in rats: possible role of endothelin. Kidney International. 62 (4), 1364-1371 (2002).
- Schmitt, R., Marlier, A., Cantley, L. G. Zag expression during aging suppresses proliferation after kidney injury. Journal of the American Society of Nephrology. 19 (12), 2375-2383 (2008).
- Oxburgh, L., de Caestecker, M. P.
- Delbridge, M. S., Shrestha, B. M., Raftery, A. T., El Nahas, A. M., Haylor, J. L. The effect of body temperature in a rat model of renal ischemia-reperfusion injury. Transplantation Proceedings. 39 (10), 2983-2985 (2007).
- IBM Micromedx, I. Phenobarbital sodium. IBM Corporation. , Available from: https://www-micromedexsolutions-com.autorpa.mmh.org.tw/micromedex2/librarian/CS/53C834/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/51EFF0/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Phenobarbital+Sodium&fromInterSaltBase=true&UserMdxSearchTerm=%24userMdxSearchTerm&false=null&=null# (2022).
- IBM Micromedx, Isoflurane. IBM Corporation. , Available from: https://www-micromedexsolutions-com.autorpa.mmh.org.tw/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?navitem=headerLogout# (2022).
