Summary
Godt differentieret Neuroendokrine tumorer overexpress somatostatin receptorer, som kan udnyttes til billeddiagnostik med radiolabeled somatostatin analog 68Ga-DOTATATE. Denne protokol beskriver radiolabeling 68Ga-DOTATATE, kvalitetskontrol, patient forberedelse og efterfølgende PET/CT billeddannelse. Stråling sikkerhed og tid forsnævringer på grund af den korte half-life af 68Ga er taget i betragtning.
Abstract
Neuroendokrine tumorer er en sjælden form for kræft, der opstår som følge af neuroendokrine celler og kan være til stede på næsten hvilket som helst sted i hele kroppen. Selv om heterogene i præsentation, er en fællesnævner blandt disse tumorer overekspression af somatostatin receptorer. 68 GA-DOTATATE er en somatostatin analog mærket med positron emitter gallium-68 (68Ga). For godt differentieret Neuroendokrine tumorer, 68Ga-DOTATATE positron emission tomografi (PET) / computertomografi (CT) scanning bruges til diagnosticering, bestemmelse af sygdomsbyrden og terapi udvalg.
Denne protokol beskriver radiolabeling 68Ga-DOTATATE, kvalitetskontrol, patient forberedelse og efterfølgende PET/CT billeddannelse. Radiolabeling af 68Ga-DOTATATE er udført med en fuldt automatiseret mærkning modul koblet til en germanium-68 (68Ge) /68Ga generator. Kontrol med kvaliteten af det endelige produkt evaluerer radiokemiske renhed med instant tyndtlagskromatografi og solid-fase væskekromatografi og pH før patienten injektion. Periodiske kontrol udføres for at bestemme 68Ge gennembrud, sterilitet og (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic syre (HEPES) indhold. Patienters forberedelse omfatter patient instruktioner, en protokol for 68Ga-DOTATATE under behandling med somatostatin analoger, og intravenøs indgift af det radioaktive lægemiddel. For PET/CT er billeddannelse, erhvervelse og genopbygning indstillinger beskrevet. For hvert trin, vil stråling sikkerhed blive fremhævet, samt tid forsnævringer på grund af den korte half-life af 68Ga.
Fuldautomatisk in-house produktion og kvalitetskontrol af 68Ga-DOTATATE fører til meget høj succesrate (95%) og producerer to til fire patient doser pr. parti, afhængigt af udbyttet af generatoren. Afslutningsvis er 68Ga-DOTATATE PET/CT billeddannelse en noninvasiv og hurtig metode til at give oplysninger om tumor byrde af Neuroendokrine tumorer (NETs) mens også bistå ved valg af diagnose og terapi.
Introduction
Net er en heterogen gruppe af tumorer, der opstår fra neuroendokrine celler. De kan forekomme på næsten ethvert sted i kroppen, men er mest almindelige i mave-tarmkanalen, bugspytkirtlen og lunger1. Net er en sjælden sygdom, er deres forekomst i USA steget fra 1.09 pr. 100.000 indbyggere i 1973 til 6.98 pr. 100.000 indbyggere i 20122. For en præcis diagnose og iscenesættelse af et NET er 68Ga-DOTATATE PET/CT standard for pleje. Denne protokol beskriver produktionen og kvalitetskontrollen af 68Ga-DOTATATE, som patienten forberedelse og erhvervelse af PET/CT billeder.
Godt differentieret net er karakteriseret ved en overekspression af somatostatin receptorer1. Somatostatin analoger, der bindes til denne receptoren kan være mærket med en radioaktiv isotop at tillade nuklearmedicin billedbehandling. Ved første, blev jod-123 brugt med gamma kamera billedbehandling, som blev hurtigt udskiftet med indium-111 (111i)3,4. 111 I octreotide scintigrafi var den gyldne standard for nuklearmedicin NET imaging for over et årti5. I mellemtiden, tekniske fremskridt blev gjort i PET, som har en højere følsomhed og opløsning end gamma kamera billedbehandling. For net blev somatostatin analoger koblet til positron emitter 68Ga, såsom 68Ga-DOTATATE, udviklet6.
68 GA-somatostatin receptor (68Ga-SRS) PET/CT er den nuværende modalitet valg i nuklearmedicin billedbehandling af godt differentieret net. Overlegenhed af 68Ga-SRS PET/CT over 111i octreotide er blevet påvist i flere undersøgelser7,8. De rapporterede følsomhed og specificitet ligge omkring 90-95% og 85% - 100%, henholdsvis9,10. En meta-analyse har vist, at 68Ga-SRS PET/CT fører til en ændring i forvaltningen i 44% af sager, selvom efterfulgt af 111i octreotide scintigrafi11. I retningslinjerne, 68Ga-SRS PET/CT er nu anbefales over 111i octreotide scintigrafi for NET imaging, og det er også godkendt af Food and Drug Administration og Europæiske Lægemiddelagentur12. Retningslinje for tumor imaging med 68Ga-konjugeret peptider er også tilgængelig13.
Denne protokol beskriver radiolabeling af 68Ga-DOTATATE (forsynede kvalitetskontrol kravene i den europæiske farmakopé14) patienten forberedelse og efterfølgende PET/CT billeddannelse. Stråling sikkerhed og tid forsnævringer på grund af den korte half-life af 68Ga er taget i betragtning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. generel stråling og radioaktive sikkerhed
- Sikre, at radioaktivt materiale kun er arbejdet med og varetages af uddannet personale. Dosis til hospitalspersonale, patienter, og alle de andre tilstedeværende bør altid holdes så lavt som med rimelighed er muligt (ALARA).
- Med hensyn til forberedelsen af radioaktive lægemidler, overholde nationale love, bestemmelser og retningslinjer, som god fremstilling af praksis (GMP).
Advarsel: Følgende protokol er for 68Ga-DOTATATE PET/CT billeddannelse af voksne kun og er ikke egnet til børn eller gravide kvinder.
2. præparater kræves forud for mærkning af 68Ga-DOTATATE
- Elueres 68Ge /68Ga generator med saltsyre (HCl) i henhold til producentens specifikationer, mellem 4 og 24 timer før starten af mærkning 68Ga-DOTATATE.
3. mærkning af 68Ga-DOTATATE
Bemærk: Forberedelse for og mærkning af 68Ga-DOTATATE tager 90 min og skulle være startet 2 timer før patienten administration, at give mulighed for kvalitetskontrol. Modulet mærkning bør placeres i en bly afskærmningen, der kan være lukket under den mærkning proces at sikre strålebeskyttelse af personale. Hvis en registreret kit bruges, skal derefter resuméet af produktegenskaberne (produktresuméet) være fulgt eller cross-valideret lokalt med præsenteres protokollen.
- Placer 68Ga mærkning kit på modulet mærkning i henhold til producentens specifikationer. Placere de tre mangfoldigheder på de tilsvarende modul enheder. Vedhæfte løsninger i 68Ga mærkning kit til mangfoldigheder.
- Udarbejde den endelige hætteglas i et sterilt miljø, såsom en downflow enhed eller laminar flow kabinet.
- Placer en nonvented 0,22 µm filter nedenunder et udluftet 0,22 µm filter og vedhæfte den nonvented filter til en steril nål (20 G). Placer nålen med de to filtre fastgjort i en 30 mL sterilt hætteglas. Placere et udluftet 0,2 µm bøjet filter med en nål (22 G) i den samme sterile hætteglas pr. trin 3.2 at give mulighed for udluftning.
- Vedhæfte den sterile hætteglas med nonvented filter til output af modulet mærkning og placere hætteglasset i bly afskærmningen tilstrækkeligt for positron udledere.
- Vedhæfte output af 68Ga /68Ge generator til input af modulet mærkning.
- Opløses 50 µg af HA-DOTATATE (DOTA-3-iodo-Tyr3-octreotate) eller 20 µg DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-octreotate) peptid i 1,5 mL stødpudeopløsning 1,5 M HEPES findes i kit og placere den i prøveglas.
- Tæt bly afskærmningen omkring mærkning modul og start produktion af 68Ga-DOTATATE via tablet computer knyttet til modulet mærkning.
- Vent indtil syntesen af 68Ga-DOTATATE er færdige (~ 36 min).
- Efter mærkning, fjerne nåle med filtre fra hætteglasset og lukke bly afskærmningen omkring hætteglasset.
- Test filteret nonvented 0,22 µm integritet som følger.
- Fyld en sprøjte (10 mL) med luft og læg sprøjten på toppen af filteret. Sted nålen tilknyttet filteret i et rør fyldt med vand.
- Tvinge luft igennem filteret og nål og bestemme, hvornår boblerne begynder at danne. Luften skal komprimeres til < 20% af den originale lydstyrke.
- Foranstaltning aktiviteten af 68Ga-DOTATATE produceret ved at placere hætteglasset i en dosis kalibrator og Bemærk henvisningen aktivitetstid (kunst).
- I et sterilt miljø som en laminar flow kabinet, fjerne 0,5 mL af 68Ga-DOTATATE fra hætteglas til kvalitetskontrol og forberede patienten administration sprøjter.
Bemærk: Placer løsning med 68Ga-DOTATATE i bly afskærmningen. I denne protokol behøver den fortyndede løsning ikke at være Afskærmet på grund af de lave niveauer af aktivitet og kort eksponeringstid. Imidlertid bør en stråling risikovurdering udføres inden du udfører kvalitetskontrol af 68Ga-DOTATATE.
4. kvalitetskontrol af 68Ga-DOTATATE før patienten administration
Bemærk: Kvalitetskontrol af 68Ga-DOTATATE tager 30 min og skal startes 30 min før patienten administration. De beskrevne fortyndinger for stamopløsninger føre til < 5% døde tid i måleudstyret. Dette kan variere mellem forskelligt udstyr og bør testes, før du udfører kvalitetskontrol af 68Ga-DOTATATE. Den europæiske farmakopé beskriver kvalitetskontrol af gallium edotreotide injektioner baseret på følgende frigivelse kriterier: udseende = klar og farveløs; pH = 4.0 – 8.0; sterilitet; endotoksin < 175 IE pr. administrerede volumen; ethanol < 10% v/v; radionukleid renhed > 99,9% af samlede aktivitet; radiokemiske renhed > 91% af samlede aktivitet; fravær af andre urenheder; HEPES < 200 µg pr. administreres mængde14. Alle tests er blevet evalueret under valideringen af metoden forberedelse. For rutinemæssig kvalitetskontrol, er en valgte undersæt af test (baseret på overvågning af trend) udført og beskrevet nedenfor. Fast-fase udvinding i denne protokol har været cross-valideret med og opnår de samme resultater som high-performance væskekromatografi metode beskrevet i den europæiske farmakopé. Dette blev udført baseret på GMP.
- Forberede følgende løsninger på forhånd.
- Forbered en 1 M ammonium acetat løsning ved at opløse 3,9 g ammoniumacetat i 50 mL vand. Opløsningen kan opbevares ved stuetemperatur i op til 2 uger.
- Forberede 5 mM ethylendiamintetra syre (EDTA) ved at opløse 0,1 g af EDTA i 50 mL vand. Opløsningen kan opbevares ved stuetemperatur i op til 1 år.
- Forberede 50/50 methanol: 1 M ammoniumacetat. Opløsningen kan opbevares ved stuetemperatur i op til 24 timer.
- Visuelt inspicere den endelige 68Ga-DOTATATE produkt for at sikre, at det er en farveløs væske uden partikler.
- Måle pH i 68Ga-DOTATATE løsning med et pH indikator strimmel. PH skal ligge mellem 6,5 og 7,5.
- Mål 68Ga kolloider gennem instant tyndtlagskromatografi (ITLC).
- Tilsættes 500 µL vand og 20 µL af 68Ga-DOTATATE at forberede en stamopløsning og homogeniseres (68Ga kolloider [GC]) ved omhyggeligt at ryste hætteglasset.
- Skåret en strimmel af ITLC - silica gel (SG) glas fiber papir af mindst 7 cm lang og 1 cm bredt.
Bemærk: Kun bruge ren ITLC-SG papir uden skader. Hvis papiret er beskadiget, kan blive hæmmet, komponenterne rejser med opløsningsmidlet og resultaterne vil være unøjagtige. - Tilføj 5 µL af GC 1,5 cm fra bunden af ITLC-SG papir og placere den i et rør, der indeholder 2 mL af 50/50 methanol: 1 M ammoniumacetat. Sikre, at 68Ga-DOTATATE ikke kommer i kontakt med væsken. Luk rør for at undgå fordampning.
- Vente flere minutter, indtil opløsningsmidlet har rejst mindst 5 cm over hvor 68Ga-DOTATATE blev anvendt. Klip papiret i halve og placere nederst og øverste halvdele i separate rør (BH1 og UH1).
- UH1 og BH1 rør i et godt counter og bestemme antallet af tællinger i hvert hætteglas i vinduet 400-600 keV energi for 30 s, til at bestemme den kolloide procentdel (Se beregninger i trin 4.4.7–4.4.9).
- Gentag trin 4.4.2–4.4.5 at erhverve BH2 og UH2...
- Udføre en baggrund måling af en tom godt imod og bestemme antallet af tællinger i vinduet 400-600 keV energi for 30 s.
- Korrekt tæller i UH1, UH2, BH1 og BH2 til forfald og baggrund (i trin 4.4.7 afgjorde) for at opnå UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt er tidsforskellen mellem måling af prøven og ART (bestemt i trin 3.11) i minutter.
- Beregne antallet af 68Ga kolloider med den følgende formel; Bemærk, at dette bør være mindre end 3%. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor er de korrigerede værdier opnået i trin 4.4.8.
- Bestemme 68Ga ioner gennem kolonnen adskillelse.
- Lave en stamopløsning af fortynde 20 µL af 68Ga-DOTATATE i 1 mL 5 mm EDTA.
- Forberede en C-18 patron ved langsomt at rødme det med 1 mL 100% ethanol, efterfulgt af 1 mL sterilt vand.
- Forbered en prøve (S) ved at fortynde 10 µL af stamopløsningen i 1 mL sterilt vand, placere den i et godt counter og fastsættelsen af antallet af tællinger i vinduet 400-600 keV energi for 30 s.
- Skyl prøven langsomt (5-10 mL/min.) gennem C-18 patron med en sprøjte og indsamle de resterende løsning (C). Skyl prøveglas med 1 mL vand og skylle det gennem søjlen i collection tube.
- Placer den indsamling rør (C), tomt prøveglas (E) og sprøjte (Sy) i en godt counter og bestemme antallet af tæller i hver af dem i vinduet 400-600 keV energi til 30 s. Brug dette til at anslå ion procentdelen (Se beregninger i trin 4.5.7 og 4.5 .8 procentmålpunkt
- Gentag trin 4.5.2\u20124.5.5.
- Rette tæller til forfald og baggrund (i trin 4.4.7 afgjorde) i C, S, E, og Sy til at bestemme C', S', E 'og Sy, for at bestemme antallet af tællinger på kunst med følgende formel, i hvilken Δt er tidsforskellen mellem den målte prøve og kunsten i m inutes.
- Beregne 68Ga ion procentdel med den følgende formel; Bemærk, at dette bør være mindre end 2%.
- Bestemme den radioaktiv renhed ved beregning af det samlede beløb for 68Ga-DOTATATE med følgende formel, som bør være mindst 91%.
5. periodisk kontrol med kvaliteten af 68Ga-DOTATATE efter patienten administration
Bemærk: Dette bør udføres > 48 timer efter tilberedning af 68Ga-DOTATATE til henfald af 68Ga.
- Forberede følgende løsninger på forhånd.
- Forberede HEPES reference løsning ved at opløse 20 mg af HEPES i 50 mL sterilt vand. Opløsningen kan opbevares ved stuetemperatur i op til 6 måneder.
Bemærk: Dette er baseret på den maksimale anbefalede HEPES dosis af 200 µg pr. administrerede volumen. - Forberede 25:75 v/v vand: acetonitril.
- Forberede HEPES reference løsning ved at opløse 20 mg af HEPES i 50 mL sterilt vand. Opløsningen kan opbevares ved stuetemperatur i op til 6 måneder.
- Bestemmelse af HEPES koncentration i det færdige produkt (ugentlig).
- Overføre 3 µL af 68Ga-DOTATATE løsning i trin på 1 µL til en ITLC-SG F254 papir af mindst 8 cm længde. Bruge en føntørrer til at tørre papir i mellem 1 µL applikationer.
- Gentag trin 5.2.1 med HEPES reference løsning.
- Placer strimler i et opløsningsmiddel af 25:75 vand: acetonitril. Sikre at de anvendte løsninger ikke kommer i kontakt med væsken.
- Vente flere minutter, indtil opløsningsmidlet har rejst til mindst 2/3 af papirlængden.
- Udvikle papir til mindst 4 min i et lukket kammer med jod krystaller.
- Visuelt bedømme resultatet; en gul plet skal vises. Plet på papiret med 68Ga-DOTATATE bør være mindre intens end en reference løsning.
- Bestemme 68Ge gennembrud i det endelige produkt (månedligt).
- Forberede en prøve med 200 µL af 68Ga-DOTATATE løsning (G). Placere det i et godt counter og bestemme antallet af tællinger i hver i vinduet 400-600 keV energi for 30 s.
- Gentag trin 5.3.1.
- Rette tæller i G til at bestemme G' for henfald, for at bestemme antallet af tællinger på kunst med følgende formel, i hvilken Δt er tidsforskellen mellem den målte prøve og kunsten i minutter.
- Beregne 68Ge gennembrud (MBq/MBq), som bør være mindre end 0,001%, med følgende formel.
- Afgøre det endelige produkt (månedligt) sterilitet.
- Tilføje de resterende 68Ga-DOTATATE løsning til en tryptic soja bouillon (TSB) medium. Inkuber i 14 d på 30-35 ° C.
- Kontroller, at TSB mediet er en klar væske efter inkubationstiden.
6. patient forberedelse og forvaltning af 68Ga-DOTATATE
Bemærk: Den injicerede aktivitet i denne protokol giver god kvalitetsbilleder med den PET/CT-system til rådighed og den billeddiagnostiske protokol som beskrevet i afsnit 7. Med andre billeddiagnostiske systemer og protokoller, skal den injicerede aktivitet optimeres.
- På forhånd sende udnævnelsen og patient mappe med oplysninger om 68Ga-DOTATATE PET/CT ved mail til hver patient. Bekræfte hver aftale pr. telefon 1 dag i forvejen.
- Mad og drikkevarer er ikke begrænset før 68Ga-DOTATATE PET/CT billeddannelse. Rådgive patienter til at drikke en ekstra 1 L vand i 2 h før billeddannelse. Det anbefales også, patienter ikke bringer børn eller gravide kvinder med dem til nuklearmedicinsk afdeling.
- På dagen for 68Ga-DOTATATE PET/CT, har patienterne tjekke ind på afdelingen for nuklearmedicin 60 min inden imaging. Tage en kort sygehistorie.
- Forhøre sig om datoen for den sidste somatostatin analog administration. Dette er ikke en kontraindikation for 68Ga-DOTATATE PET/CT men skal bemærkes.
- Placer en intravenøs kanyle i armen og skyl det med saltvand til at kontrollere placering af kanylen.
- Indsprøjtes 100 MBq på 68Ga-DOTATATE 45 min. før PET/CT billeddannelse.
7. PET/CT billeddannelse
- Placer patienten med armene over hovedet på PET/CT-scanneren. Bed patienten om at forblive stadig hele eksamen.
- Erhverve en undersøgelse billede og vælg scanningsområdet fra hypofysen til midt låret, medmindre andet er angivet på grund af kliniske indikationer.
- Udføre et lav-dosis CT scanning med 40 mAs, 140 keV og 5 mm skiver for forvrængning korrektion og anatomiske sammenhæng.
- Udføre en PET-scanning med 150 s pr seng holdning, startende fra lederen af patienten.
- Rekonstruere CT billeder med filtreret back projektion og 5 mm skiver.
- Rekonstruere PET billeder med BLOB-OS-TF, med tre gentagelser og 33 delmængder med en voxel størrelse 4 mm x 4 mm x 4 mm.
- Send alle billeder til lokale billede arkivering og kommunikation system (PACS).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Ved anvendelse af en automatiseret mærkning system, 357 partier af 68Ga-DOTATATE blev produceret mellem December 2014 og oktober 2018. 357 produceret, 17 partier mislykkedes og 340 partier blev frigivet, fører til en samlet succesrate på 95.2%. Af de mislykkede partier, 11 var forårsaget af en teknisk fejl, mens der i seks tilfælde, den producerede 68Ga-DOTATATE ikke opfyldte specifikationer. Figur 1 viser et flowdiagram af fremstillede batcher og antallet af patient doser produceret. Den gennemsnitlige mængde af 68Ga-DOTATATE produceret var 610 ± 180 MBq (udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse). 68 GA ioner er i gennemsnit 0,6% ± 0,57% og 68Ga kolloider er i gennemsnit 1,37% ± 0,69% af den producerede vare. Radioaktiv renhed var i gennemsnit 98.02% ± 1,05%.
Figur 2 viser en 68Ga-DOTATATE PET/CT scanning uden tegn på sygdom. Den fysiologiske optagelse kan ses i lever og milt. 68 GA-DOTATATE udskilles af nyrerne og er derfor synlig i urinvejene. Figur 3 viser en patient med en primær tumor i bugspytkirtlen.
Trods omhyggelige forberedelser var ikke alle erhvervede PET billeder af optimal kvalitet, hvoraf to eksempler. Figur 4A viser et eksempel på en patient med en lavere dosis af 68Ga-DOTATATE en forsinkelse i produktionen af 68Ga-DOTATATE, som førte til mindre aktivitet, at være til stede i patienten. Dette førte til mere støjende billeder. Figur 4B viser et billede med en bevægelse artefakt.
Figur 1: Flow diagram af produceret, mislykkedes, og udgivet batcher. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Maksimalt intensitet projektion af repræsentative 68Ga-DOTATATE af en patient med ingen tegn på sygdom. Høj fysiologiske optagelsen af 68Ga-DOTATATE ses i leveren (gul afgrænsning), milt (mørk blå afgrænsning) og binyrerne (grønne afgrænsning). Optagelse i nyrerne (rød afgrænsning) skyldes både fysiologiske optagelse og udskillelse, mens optagelsen i blæren (lyseblå) er på grund af udskillelse kun. Moderat til lav fysiologiske optagelsen af 68Ga-DOTATATE ses i hypofysen (rød pil), skjoldbruskkirtlen (blå pil) og spytkirtler (grøn pil). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: 68Ga-DOTATATE PET/CT af en patient med en primær Pancreas neuroendokrine tumor. (A) sammenvoksede aksial PET/CT billede visualisere den primære pancreas NET (grøn pil). (B) aksial PET billede visualisere den primære pancreas NET (rød pil). (C) koronale maksimal intensitet projektion af kæledyr visualisere den primære pancreas NET (rød pil). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: Eksempler på suboptimal 68Ga-DOTATATE PET billeder. (A) koronale maksimal intensitet projektion af en 68Ga-DOTATATE PET hos en patient, der modtog kun 42 MBq af 68Ga-DOTATATE. Mere støj kan ses i billedet, især i leveren (rød pil). Levermetastaser er stadig synlige (grøn pil). (B) koronale maksimal intensitet projektion af en 68Ga-DOTATATE PET med en bevægelse artefakt. På grund af bevægelse af hovedet mellem PET og CT erhvervelser fører genopbygningen af PET billeder til denne artefakt. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Denne protokol beskriver produktion og efterfølgende PET/CT billeddannelse af 68Ga-DOTATATE. I rækkefølge for en effektiv udnyttelse af hvert produceret parti af 68Ga-DOTATATE er en optimal arbejdsgang med strenge timing påkrævet. Da halveringstiden for 68Ga er 68 min., fører en relativt lille tidsforsinkelse på 15 min. til 15% tab af radioaktivitet. Dette kræver aktiv kommunikation mellem produktionsanlæg, personale administration dosis til patienten, og PET/CT-tekniker. Også, patienter bør instrueres i at det er afgørende for at opfylde aftaletidspunkt. Desuden antallet af patient doser pr. batch er afhængige af 68Ge /68Ga generator størrelse og alder og den vil derfor falde over tid. En cost-benefit-analyse kan udføres for at afgøre, når generatoren skal udskiftes.
Selvom følsomheden og specificiteten af 68Ga-DOTATATE til påvisning af Neuroendokrine tumorer er høj, bør flere begrænsninger overvejes. Først, når en netto dedifferentiates og bliver mere aggressiv (lønklasse 3 NET eller neuroendokrine carcinom), somatostatin receptor udtryk er ofte tabt. Tumor læsioner vil derfor ikke blive opdaget med 68Ga-DOTATATE PET/CT I disse tilfælde angives 18F-FDG PET/CT, der visualiserer glukosemetabolismen. For det andet viser 68Ga-DOTATATE fysiologiske optagelse i leveren, som er også orglet i som metastaser af net er den mest almindelige. Leveren optagelsen er peptid afhængige, men forskellene mellem peptider er små og ikke klinisk relevante15,16. Visualisering af mindre lever læsioner med en moderat somatostatin receptor udtryk vil ikke være muligt i alle tilfælde. Når en klinisk mistanke om leversygdom læsioner med negative resultater på 68Ga-DOTATATE findes, anbefales dedikeret CT eller hr. billeddannelse af leveren. For det tredje er 68Ga-DOTATATE imaging begrænset af PET-Systems, der ligger omkring 5 mm. læsioner mindre end 5 mm registreres kun, hvis der er en høj udbredelse af 68Ga-DOTATATE opløsning.
Anvendelse af langtidsvirkende somatostatin analoger før 68Ga-SRS imaging har været kontroversielle. Den nuværende retningslinje anbefaler seponering af langtidsvirkende somatostatin analoger 4-6 uger før imaging på grund af bekymringer for nedsat optagelse i tumor læsioner13. Men en nylig prospektiv intrapatient sammenligning viste, at langtidsvirkende somatostatin analog lanreotide ikke reducere tumor optagelsen af 68Ga-DOTATATE men førte til en svag stigning i tumor til baggrund nøgletal17. Seriel 68Ga-SRS PET/CT billeddannelse udføres på de samme betingelser, enten med eller uden langtidsvirkende somatostatin analoger, vil give de mest stabile resultater.
68 GA-somatostatin receptor imaging som beskrevet i denne hvidbog er udført med 68Ga-DOTATATE, men andre peptider, som 68Ga-DOTATOC og 68Ga-DOTANOC, er også velegnet. De tre peptider vise små forskelle i deres tilhørsforhold til de fem forskellige undertyper af somatostatin receptor, men alle har høj specificitet og sensitivitet for net. Valget af peptid burde sondres myndighedsgodkendelse, pris og tilgængelighed.
Afslutningsvis er 68Ga-DOTATATE PET/CT billeddannelse af Neuroendokrine tumorer blevet standard for pleje. Denne protokol beskriver produktion, kvalitetskontrol og PET/CT billeddannelse af 68Ga-DOTATATE.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Forfatterne anerkender alle medarbejdere involveret i 68Ga-DOTATATE PET/CT billeddannelse ved Institut for nuklear medicin på Holland Cancer Institute.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| Ammonium acetate | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| Aqua / Water for injections | Braun | ||
| Automated labeling system | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| Dose calibrator | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| Ethanol | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 labeling kit | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 generator | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| HCl 0.1M for elution | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| Iodine | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %, solid |
| ITLC-SG F254 plates | Merck | 105735 | TLC Silica gel 60 F254 |
| ITLC-SG paper | Agilent | SGI0001 | Glass fiber |
| Methanol | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %, Ph. Eur. |
| Non-vented filter | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP filter 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH indicator strips | Merck | 109584 | MColorpHast (pH2.0-9.0) |
| Tryptic soy broth medium | Biotrading | K111F010QK | |
| Vented filter | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| Well counter | Canberra (now Mirion) | Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X |
References
- Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
- Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
- Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
- Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
- Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
- Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
- Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
- Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
- Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
- Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
- Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
- Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
- Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
- European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
- Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
- Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
- Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , In Press (2018).
