Summary
Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados sobreexpresan receptores de somatostatina, que pueden ser utilizados para el diagnóstico por la imagen con el análogo de somatostatina radiomarcada 68Ga-DOTATATO. Este protocolo detalla el radiolabeling de 68Ga-DOTATATO, control de calidad, preparación del paciente y posterior proyección de imagen de PET/CT. Seguridad radiológica y constricciones de tiempo debido a la corta vida media de 68Ga se toman en cuenta.
Abstract
Los tumores neuroendocrinos son una forma rara de cáncer que surgen de las células neuroendocrinas y puede estar presente en casi cualquier lugar en todo el cuerpo. Aunque heterogéneo en la presentación, un común denominador entre estos tumores es la sobreexpresión de receptores de la somatostatina. 68 GA-DOTATATO es un análogo de la somatostatina marcado con el emisor de positrones galio-68 (68Ga). Para los tumores neuroendocrinos bien diferenciados, 68Ga-DOTATATO tomografía por emisión de positrones (PET) / proyección de imagen de tomografía computada (CT) se utiliza para el diagnóstico, determinación de la carga de enfermedad y la selección de la terapia.
Este protocolo detalla el radiolabeling de 68Ga-DOTATATO, control de calidad, preparación del paciente y posterior proyección de imagen de PET/CT. Radiolabeling 68Ga-DOTATATO se realiza con un módulo de etiquetado completamente automatizado acoplado a un germanio-68 (68Ge) /68generador de Ga. Control de calidad del producto final evalúa pureza radioquímica con instant cromatografía en capa fina y cromatografía de fase sólida y pH antes de la inyección del paciente. Control periódico de la calidad se realiza para determinar el avance de 68Ge, esterilidad y (contenido de ácido-(2-hydroxyethyl)-1--1-ácido 4 (HEPES). Preparación del paciente incluye indicaciones para el usuario, un protocolo para 68Ga-DOTATATO durante el tratamiento con análogos de la somatostatina y la administración intravenosa del radiofármaco. Para PET/CT se describen los ajustes de imagen, la adquisición y reconstrucción. Para cada paso, se realzarán seguridad radiológica, así como constricciones de tiempo debido a la corta vida media de 68GA.
Producción interna totalmente automatizado y control de calidad de 68Ga-DOTATATO conduce a tasas de éxito muy alta (95%) y produce dos a cuatro dosis paciente por lote, según el rendimiento del generador. En conclusión, la proyección de imagen Ga-DOTATATO PET/CT 68es un método no invasivo y rápido de proporcionar información sobre la carga tumoral de tumores neuroendocrinos (redes) al mismo tiempo que también en la selección de diagnosis y terapia.
Introduction
Las redes son un grupo heterogéneo de tumores que surge de células neuroendocrinas. Puede ocurrir en casi cualquier lugar del cuerpo pero son más comunes en el tracto gastrointestinal, páncreas y pulmón1. Aunque las redes son una enfermedad rara, su incidencia en los Estados Unidos ha aumentado de 1,09 por cada 100.000 habitantes en 1973 a 6,98 por cada 100.000 habitantes en 20122. Para un diagnóstico preciso y la puesta en escena de una red, 68Ga-DOTATATO PET-TAC es el estándar del cuidado. Este protocolo describe la producción y control de calidad de 68Ga-DOTATATO, así como la preparación del paciente y la adquisición de imágenes PET/CT.
Redes bien diferenciadas se caracterizan por una sobreexpresión de receptores de somatostatina1. Análogos de la somatostatina que se unen a este receptor pueden ser etiquetados con un isótopo radiactivo para permitir la proyección de imagen de medicina nuclear. Al principio, se utilizó yodo-123 con la proyección de imagen de cámara gamma, que pronto fue substituido por indium-111 (111en)3,4. 111 Escintigrafía de octreotide fue el estándar de oro para la proyección de imagen de medicina nuclear neto de más de una década5. Mientras tanto, avances técnicos hicieron en PET, que tiene una mayor sensibilidad y resolución que la proyección de imagen de cámara gamma. Para redes, análogos de la somatostatina acoplados a los positrones emisor 68Ga, como 68Ga-DOTATATO, fueron desarrollados6.
68 Receptor de GA-somatostatina (68Ga-SRS) PET/CT es la modalidad actual de la opción en medicina nuclear proyección de imagen de redes bien-distinguidas. La superioridad de 68Ga-SRS PET-TAC más de 111en la octreotida ha sido demostrada en varios estudios7,8. La divulgó sensibilidad y especificidad encuentran alrededor 90-95% y 85% - 100%, respectivamente de9,10. Un meta-análisis ha mostrado que 68Ga-SRS PET/CT conduce a un cambio en la gestión en el 44% de los casos, aunque precedido por 111en octreotide escintigrafía11. En directrices, 68Ga-SRS PET/CT se recomienda ahora sobre 111en octreotide escintigrafía NET para la proyección de imagen, y también está aprobado por la administración de drogas y la alimentación y la Agencia Europea de medicamentos12. Una guía para la proyección de imagen de tumor con péptidos conjugados con Ga 68es también disponible13.
Este protocolo detalla el radiolabeling 68Ga-DOTATATO (cumple los requisitos de control de calidad de la Farmacopea Europea14), preparación del paciente y posterior proyección de imagen de PET/CT. Seguridad radiológica y constricciones de tiempo debido a la corta vida media de 68Ga se toman en cuenta.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. general radiación y seguridad radiofarmacéutico
- Asegúrese de que materiales radiactivos sólo se trabajó con y manejados por personal capacitado. La dosis a personal del hospital, pacientes y todos los demás presentes siempre debe mantenerse tan baja como sea razonablemente posible (ALARA).
- Con respecto a la preparación de radiofármacos, se adhieren a las leyes nacionales, reglamentos y directrices, como buena práctica de manufactura.
PRECAUCIÓN: El siguiente protocolo para la 68Ga-DOTATATO PET/CT la proyección de imagen de los adultos sólo y no es apto para niños ni mujeres embarazadas.
2. preparación necesaria antes de la etiqueta de 68Ga-DOTATATO
- Eluir el 68Ge68generador de Ga con ácido clorhídrico (HCl) según las especificaciones del fabricante, entre 4 y 24 horas antes del comienzo del etiquetado 68Ga-DOTATATO.
3. etiquetado de Ga 68-DOTATATO
Nota: La preparación y el etiquetado de 68Ga-DOTATATO tarda 90 minutos y se debe comenzar 2 h antes de la administración de pacientes, para permitir el control de calidad. El módulo de etiquetado debe colocarse en un blindaje de plomo que puede ser cerrado durante el proceso de etiquetado para asegurar la protección contra la radiación del personal. Si se utiliza un kit de registro, entonces el Resumen de las características del producto (SMPC) debe ser seguido o Cruz-validado localmente con el protocolo presentado.
- Coloque el 68kit etiquetado Ga en el módulo de etiquetado según las especificaciones del fabricante. Coloque los tres colectores de las unidades correspondientes del módulo. Coloque las soluciones aportadas en el 68kit etiquetado Ga a los colectores.
- Prepare el frasco final en un ambiente estéril, como una unidad de flujo descendente o un gabinete de flujo laminar.
- Coloque un sistema sin filtro de 0,22 μm por debajo de un filtro de 0,22 μm con ventilación y conectar el sistema sin filtro a una aguja estéril (20 G). Coloque la aguja con los dos filtros conectados en un frasco estéril de 30 mL. Coloque un filtro doblado de 0.2 μm expresado con una aguja (22 G) en la misma cubeta estéril según paso 3.2 para permitir la ventilación.
- Colocar el frasco estéril con el sistema sin filtro a la salida del módulo de etiquetado y colocar el frasco en el cable de blindaje suficiente para emisores de positrones.
- Conecte la salida de los 68Ga /68generador de Ge a la entrada del módulo de etiquetado.
- Disolver 50 μg de HA-DOTATATO (DOTA-3-iodo-Tyr3-octreotate) o 20 μg de peptídicas DOTATATO (DOTA-Tyr3-0-octreotate) en 1,5 mL de tampón HEPES de 1,5 M en el juego y colocar en el frasco de reacción.
- Cierre el blindaje de plomo alrededor del módulo de etiquetado y de inicio la producción de 68Ga-DOTATATO via tablet PC conectado al módulo de etiquetado.
- Espere a que la síntesis de 68Ga-DOTATATO está acabado (~ 36 min).
- Después de etiquetar, retirar las agujas con los filtros del frasco de vidrio y cierre el blindaje de plomo alrededor del frasco.
- Probar la integridad del sistema sin filtro de 0,22 μm como sigue.
- Llenar una jeringa (10 mL) de aire y coloque la jeringa encima del filtro. Lugar la aguja unida al filtro en un tubo lleno de agua.
- El aire a través del filtro y la aguja y determinar cuándo las burbujas empiezan a formar. El aire debe ser comprimido a < 20% del volumen original.
- Medida la actividad de 68Ga-DOTATATO producido colocando el frasco en un calibrador de dosis y tenga en cuenta el tiempo de referencia de la actividad (ART).
- En un ambiente estéril como un gabinete de flujo laminar, eliminar 0.5 mL de 68Ga-DOTATATO del frasco para el control de calidad y preparar las jeringas para la administración del paciente.
Nota: Coloque la solución con 68Ga-DOTATATO en blindaje de plomo. En el presente Protocolo, la solución diluida no tiene que ser blindado debido a los bajos niveles de actividad y tiempo de exposición corto. Sin embargo, una evaluación de riesgo de radiación debe realizarse antes de realizar el control de calidad de la 68Ga-DOTATATO.
4. control de calidad de 68Ga-DOTATATO antes de la administración de pacientes
Nota: El control de calidad de 68Ga-DOTATATO tarda 30 minutos y debe iniciarse 30 minutos antes de la administración del paciente. Las diluciones se describe para las soluciones madre llevan a < 5% tiempo muerto en los instrumentos de medición. Esto puede variar entre diferentes equipos y debe probarse antes de realizar el control de calidad de la 68Ga-DOTATATO. La Farmacopea Europea describe el control de calidad de las inyecciones de edotreotide galio basado en los siguientes criterios de liberación: aspecto = transparente e incoloro; pH = 4.0 – 8.0; esterilidad; endotoxinas < 175 IU por volumen administrado; etanol < 10% v/v; pureza del radionúclido > 99.9% de actividad total; pureza radioquímica > 91% de actividad total; ausencia de otras impurezas; HEPES < 200 μg por administrado volumen14. Todas las pruebas han sido evaluadas durante la validación del método de preparación. Para control de calidad rutinario, un subconjunto seleccionado de pruebas (basado en seguimiento de la tendencia) es realizado y se describen a continuación. La extracción en fase sólida en el presente Protocolo ha sido validado en cruz con y obtiene los mismos resultados que el método de cromatografía líquida de alto rendimiento descrito en la Farmacopea Europea. Esto se realizó en base a GMP.
- Preparar las siguientes soluciones de antemano.
- Preparar una solución de acetato de amonio de 1 M disolviendo 3,9 g de acetato de amonio en 50 mL de agua. La solución puede almacenarse a temperatura ambiente hasta por 2 semanas.
- Disolver 0,1 g de EDTA en 50 mL de agua para preparar ácido de 5 mM etilendiaminotetracético (EDTA). La solución puede almacenarse a temperatura ambiente hasta por 1 año.
- Preparación de acetato de amonio metanol: 1 M 50: 50. La solución puede almacenarse a temperatura ambiente durante un máximo de 24 h.
- Inspeccione visualmente el producto final 68Ga-DOTATATO para asegurarse de que es un líquido incoloro, sin partículas.
- Medir el pH de la 68solución Ga-DOTATATO con una tira de indicador de pH. El pH ha de estar entre 6.5 y 7.5.
- Medida 68coloides de Ga a través de cromatografía en capa fina instantánea (objetivo).
- Añadir 500 μl de agua y 20 μl de 68Ga-DOTATATO prepare una solución y homogeneizar (coloides de Ga68[GC]) cuidadosamente agitando el frasco.
- Cortar una tira de papel de fibra de vidrio gel de sílice (SG) objetivo - de al menos 7 cm de largo y 1 cm de ancho.
Nota: Utilice sólo papel objetivo-SG limpia sin daños. Si el documento está dañado, pueden ser obstaculizados los componentes con solvente y los resultados serán inexactos. - Añadir 5 μl de GC 1,5 cm desde la parte inferior del papel objetivo-SG y colóquelo en un tubo que contenga 2 mL de acetato de amonio 50: 50 metanol: 1 M. Asegúrese de que el 68Ga-DOTATATO no entra en contacto con el líquido. Cierre los tubos para evitar la evaporación.
- Espere varios minutos hasta que el disolvente ha viajado por lo menos 5 cm por encima de donde se aplicó el 68Ga-DOTATATO. Cortar el papel por la mitad y coloque la parte inferior y mitad superior en tubos separados (BH1 y UH1).
- Coloque el UH1 y BH1 tubos en un pozo contrarrestan y determinan el número de cuentas en cada frasco en la ventana de energía de 400 – 600 keV por 30 s, determinar el porcentaje de coloides (ver el cálculo en pasos 4.4.7–4.4.9).
- Repita los pasos 4.4.2–4.4.5 para adquirir BH2 y UH2...
- Realizar una medida de fondo de un vacío bien contador y determinar el número de cuentas en la ventana de energía de 400 – 600 keV para 30 s.
- Corregir la cantidad en el UH1, UH2, BH1 y BH2 de decaimiento y fondo (determinada en el paso 4.4.7) para obtener UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt es la diferencia de tiempo entre la medición de la muestra y el arte (determinada en el paso 3.11) en minutos.
- Calcular el número de los coloides de Ga 68con la siguiente fórmula; Tenga en cuenta que esto debe ser menos del 3%. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor son los valores corregidos obtenidos en el paso 4.4.8.
- Determinar los iones de Ga 68a través de la separación de la columna.
- Hacer una solución madre diluyendo 20 μl de 68Ga-DOTATATO en 1 mL de EDTA 5 mM.
- Preparar un cartucho de C-18 volcando lentamente con 1 mL de etanol al 100%, seguido de 1 mL de agua estéril.
- Preparar una muestra (S) diluyendo 10 μl de la solución madre en 1 mL de agua estéril, colocar en un contador de pozo y determinar el número de cuentas en la ventana de energía de 400 – 600 keV para 30 s.
- Lavar la muestra lentamente (5 – 10 mL/min) a través del cartucho C-18 con una jeringa y recoger la solución restante (C). Enjuague el tubo de muestra con 1 mL de agua y descarga esto a través de la columna en el tubo de la colección.
- Coloque el tubo colector (C), el tubo de ensayo vacío (E) y la jeringa (Sy) en un contador de pozo y determinar el número de cuenta en cada uno de ellos en la ventana de energía de 400 – 600 keV para 30 s. uso esto para estimar el porcentaje de iones (ver los cálculos en los pasos 4.5.7 y 4.5 .8.
- Repita los pasos 4.5.2\u20124.5.5.
- Corregir la cantidad de caries y fondo (determinada en el paso 4.4.7) en C, S, E y Sy para determinar C', S', E 'y Sy', para determinar el número de cuentas en el arte con la fórmula siguiente, en que Δt es la diferencia de tiempo entre el arte y la muestra medida en m inutos.
- Calcular el 68porcentaje de ion de Ga con la siguiente fórmula; Tenga en cuenta que esto debe ser menos del 2%.
- Determinar la pureza del radiofármaco mediante el cálculo de la cantidad total de 68Ga-DOTATATO con la siguiente fórmula, que debe ser al menos el 91%.
5. periódico de control de calidad de 68Ga-DOTATATO después de la administración de pacientes
Nota: Esto debe realizarse > 48 h después de la preparación de 68Ga-DOTATATO para permitir el decaimiento de 68GA.
- Preparar las siguientes soluciones de antemano.
- Disolver 20 mg de HEPES en 50 mL de agua estéril para preparar solución de referencia de HEPES. La solución puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 6 meses.
Nota: Esto se basa en la dosis máxima recomendada de HEPES de 200 μg por volumen administrado. - Preparar 25:75 v/v agua: acetonitrilo.
- Disolver 20 mg de HEPES en 50 mL de agua estéril para preparar solución de referencia de HEPES. La solución puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 6 meses.
- Determinar la concentración de HEPES en el producto final (semanal).
- Transferencia de 3 μl de solución 68Ga-DOTATATO en pasos de 1 μl a un papel254 SG objetivo de al menos 8 cm de longitud. Utilice un secador para secar el papel entre las aplicaciones de 1 μl.
- Repita el paso 5.2.1 con la solución de referencia de HEPES.
- Coloque las tiras en un solvente de 25:75 agua: acetonitrilo. Asegurar que las soluciones aplicadas no entren en contacto con el líquido.
- Espere varios minutos hasta que el disolvente ha viajado a por lo menos 2/3 de la longitud del papel.
- Desarrollar el papel de al menos 4 minutos en una cámara cerrada con cristales de yodo.
- Evaluar visualmente el resultado; debe aparecer una mancha de color amarillo. El punto en el papel con 68Ga-DOTATATO debe ser menos intenso que el de la solución de referencia.
- Determinar 68avance de Ge en el producto final (mensual).
- Preparar una muestra con 200 μL de 68solución Ga-DOTATATO (G). Colocar en un contador de pozo y determinar el número de cuentas en cada uno en la ventana de energía de 400 – 600 keV para 30 s.
- Repetir el punto 5.3.1.
- Corregir las cuentas en G para determinar G' para el decaimiento, para determinar el número de cuentas en el arte con la fórmula siguiente, en que Δt es la diferencia de tiempo entre el arte y la muestra medida en minutos.
- Calcular el avance de Ge de 68(MBq/MBq), que debe ser menos de 0,001%, con la siguiente fórmula.
- Determinar la esterilidad del producto final (mensual).
- Añadir el restante 68solución Ga-DOTATATO en un medio de caldo (TSB) de soja tríptico. Incubar durante 14 días a 30-35 ° C.
- Compruebe que el medio TSB es un líquido claro después de la incubación.
6. paciente preparación y administración de 68Ga-DOTATATO
Nota: La actividad inyectada en este protocolo proporciona imágenes de buena calidad con el sistema PET/CT y el proyección de imagen protocolo como se describe en la sección 7. Con otros protocolos y sistemas de imagen, la actividad inyectada debe ser optimizada.
- Adelantado, envíe la carpeta paciente con información sobre 68Ga-DOTATATO PET/CT por correo y cita a cada paciente. Confirmar cada cita por teléfono 1 día de antelación.
- Alimentos y bebidas no están restringidas antes de la proyección de imagen Ga-DOTATATO PET/CT 68. Aconsejar a pacientes a tomar un extra 1 L de agua en el 2 h antes de la proyección de imagen. Se recomienda también en pacientes no traigan niños o mujeres embarazadas con ellos al Departamento de medicina nuclear.
- En el día de la 68Ga-DOTATATO PET/CT, tienen los pacientes de entrada en el Departamento de medicina nuclear 60 min antes de la proyección de imagen. Tomar una historia clínica corta.
- Preguntar por la fecha de la última administración análogos de somatostatina. Esto no es una contraindicación para 68Ga-DOTATATO PET/CT, pero cabe señalar.
- Colocar una cánula intravenosa en el brazo y lavarlo con solución salina para verificar la colocación de la cánula.
- Inyectar 100 MBq de 68Ga-DOTATATO 45 min antes de la proyección de imagen PET/CT.
7. proyección de imagen PET/CT
- Colocar paciente con los brazos por encima de su cabeza en el escáner PET/CT. Instruir al paciente a permanecer todavía durante el examen.
- Adquirir una imagen de estudio y seleccionar el área de exploración de la glándula pituitaria a la mitad del muslo, a menos que se especifique lo contrario debido a indicaciones clínicas.
- Realizar una bajo-dosis CT scan con mAs de 40, 140 keV y rebanadas de 5 mm para la corrección de atenuación y correlación anatómica.
- Realizar una exploración de PET con 150 s por posición de la cama, a partir de la cabeza del paciente.
- Reconstruir las imágenes del CT con las rebanadas de 5 mm y proyección posteriores filtradas.
- Reconstruir las imágenes de PET con BLOB-OS-TF, con tres iteraciones y 33 subconjuntos con un tamaño de voxel de 4 x 4 x 4 mm.
- Enviar todas las imágenes para el cuadro local archiving y comunicación el sistema (PACS).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Haciendo uso de un sistema de etiquetado automático, 357 lotes de 68Ga-DOTATATO fueron producidos entre diciembre de 2014 y de 2018 de octubre. De las 357 producido, no 17 lotes y 340 lotes fueron puestos en libertad, a una tasa de éxito general del 95,2%. De las partidas fallidas, 11 fueron causados por un fallo técnico, mientras que en seis casos, el producido 68Ga-DOTATATO no cumplir con las especificaciones. La figura 1 muestra un diagrama de flujo de lotes producidos y el número de dosis paciente producido. La cantidad promedio de 68Ga-DOTATATO producido fue de 610 ± 180 MBq (expresado como media ± desviación estándar). 68 GA son en promedio 0,6% ± 0,57% y 68Ga coloides son el promedio ± 1.37% 0.69% del producto producido. La pureza del radiofármaco fue en promedio 98.02% ± 1,05%.
La figura 2 muestra un 68Ga-DOTATATO PET/TAC sin evidencia de enfermedad. Puede verse la captación fisiológica en el hígado y el bazo. 68 GA-DOTATATO es excretada por los riñones y por lo tanto es visible en las vías urinarias. La figura 3 muestra a un paciente con un tumor primario en el páncreas.
A pesar de cuidadosos preparativos, no todas las imágenes de PET adquiridas fueron de óptima calidad, de los cuales se dan dos ejemplos. Figura 4A muestra un ejemplo de un paciente con una dosis menor de 68Ga-DOTATATO debido a un retraso en la producción de 68Ga-DOTATATO, que condujo a menos actividad estando presentes en el paciente. Esto condujo a más imágenes ruidosas. Figura 4B se muestra una imagen con un artefacto de movimiento.
Figura 1: Diagrama de flujo de producido, no se pudo y lanzado lotes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Proyección de intensidad máximo representante 68Ga-DOTATATO de un paciente sin evidencia de enfermedad. Alta captación fisiológica del 68Ga-DOTATATO es visto en el hígado (amarillo delineación), bazo (delineación azul oscuro) y las glándulas suprarrenales (delineación verde). Absorción en los riñones (delineación rojo) es debido a la absorción fisiológica y la excreción, mientras que la absorción en la vejiga (azul claro) es debido a la excreción sólo. Moderada a baja captación fisiológica de 68Ga-DOTATATO se ve en la glándula pituitaria (flecha roja), la glándula tiroides (flecha azul) y las glándulas salivales (flecha verde). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: 68Ga-DOTATATO PET-TAC de un paciente con un tumor neuroendocrino pancreático primario. (A) fundido axial PET-TAC imagen visualizando la red pancreática principal (flecha verde). (B) PET Axial imagen visualizando la red pancreática principal (flecha roja). (C) proyección de intensidad máxima Coronal de la mascota visualizando la red pancreática principal (flecha roja). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Ejemplos de imágenes de PET Ga-DOTATATO subóptima 68. Proyección de intensidad máxima Coronal (A) de un 68PET Ga-DOTATATO en un paciente que recibió solamente 42 MBq de 68Ga-DOTATATO. Más ruido puede verse en la imagen, especialmente en el hígado (flecha roja). Metástasis hepática es aún visible (flecha verde). (B) proyección de intensidad máxima Coronal de un 68Ga-DOTATATO PET con un artefacto de movimiento. Debido al movimiento de la cabeza entre las adquisiciones de PET y CT, la reconstrucción de las imágenes PET conduce a este artefacto. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Este protocolo describe la producción y posterior proyección de imagen PET/CT de 68Ga-DOTATATO. Para el uso eficiente de cada lote producido de 68Ga-DOTATATO, un óptimo flujo de trabajo con regulación estricta es necesaria. Puesto que la vida media de 68Ga 68 min, un relativamente pequeño retraso de 15 minutos conduce a una pérdida del 15% de la radiactividad. Esto requiere una comunicación activa entre la planta de producción, el personal de administración de la dosis para el paciente y el técnico de PET/CT. También, pacientes deben indicarse que es fundamental conocer la hora de la cita. Además, el número de pacientes dosis por lote es dependiente en el 68Ge / tamaño del generador de68Ga y edad y, por lo tanto, disminuyen con el tiempo. Puede realizarse un análisis de costo-beneficio para determinar cuando debe reemplazarse el generador.
Aunque la sensibilidad y especificidad del 68-DOTATATO Ga para la detección de tumores neuroendocrinos son altos, deben considerarse varias limitaciones. Primero, cuando una red dedifferentiates y llega a ser más agresiva (grado 3 carcinoma neuroendocrino o red), a menudo se pierde la expresión de receptores de somatostatina. Lesiones del tumor por lo tanto, no serán detectadas con 68Ga-DOTATATO PET/CT. En estos casos, 18F-FDG PET/TAC, que visualiza el metabolismo de la glucosa, se indica. En segundo lugar, 68Ga-DOTATATO muestra captación fisiológica en el hígado, que es también el órgano en el que las metástasis de redes son las más comunes. Captación hepática es dependiente del péptido, pero las diferencias entre péptidos son pequeñas y no clínicamente relevantes15,16. La visualización de las lesiones del hígado más pequeño con una expresión de receptores de somatostatina moderada no será posible en todos los casos. Cuando existe una sospecha clínica de las lesiones del hígado con resultados negativos en 68Ga-DOTATATO dedicadoa CT o MR la proyección de imagen del hígado se recomienda. En tercer lugar, la proyección de imagen 68Ga-DOTATATO está limitada por la resolución del sistema del animal doméstico, que se encuentra a unos 5 mm. las lesiones menores que 5 mm sólo se detectará si hay una alta acumulación de 68Ga-DOTATATO.
El uso de análogos de la somatostatina de acción prolongada antes de la proyección de imagen de 68Ga-SRS ha sido polémico. La pauta actual recomienda la discontinuación de análogos de la somatostatina de acción prolongada 4 a 6 semanas antes de la proyección de imagen debido a las preocupaciones de la reducida absorción en tumor lesiones13. Sin embargo, una comparación intrapatient prospectiva reciente demostró que el lanreótido análogo de acción prolongada somatostatina no redujo la captación tumoral de 68Ga-DOTATATO pero llevado a un ligero aumento en la proporción de tumor a fondo17. La proyección de imagen de Ga-SRS PET/CT serie 68realizada bajo las mismas condiciones, con o sin análogos de la somatostatina de acción prolongada, se producen los resultados más estables.
68 La proyección de imagen del receptor GA-somatostatina como se describe en este trabajo se realiza con 68Ga-DOTATATO, pero otros péptidos, como 68Ga-DOTATOC y 68Ga-DOTANOC, son también adecuados. Los tres péptidos muestran pequeñas diferencias en su afinidad por los cinco diferentes subtipos de los receptores de somatostatina, pero todos tienen alta especificidad y sensibilidad para las redes. De péptido debe elegir según disponibilidad, costo y aprobación regulatoria.
En conclusión, la proyección de imagen Ga-DOTATATO PET/CT 68de los tumores neuroendocrinos ha convertido en estándar de la atención. Este protocolo describe la producción, control de calidad y la proyección de imagen PET/CT de 68Ga-DOTATATO.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Los autores reconocen que todo el personal implicado en la proyección de imagen Ga-DOTATATO PET/CT 68en el Departamento de Medicina Nuclear en el Instituto Holandés de cáncer.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| Ammonium acetate | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| Aqua / Water for injections | Braun | ||
| Automated labeling system | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| Dose calibrator | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| Ethanol | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 labeling kit | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 generator | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| HCl 0.1M for elution | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| Iodine | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %, solid |
| ITLC-SG F254 plates | Merck | 105735 | TLC Silica gel 60 F254 |
| ITLC-SG paper | Agilent | SGI0001 | Glass fiber |
| Methanol | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %, Ph. Eur. |
| Non-vented filter | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP filter 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH indicator strips | Merck | 109584 | MColorpHast (pH2.0-9.0) |
| Tryptic soy broth medium | Biotrading | K111F010QK | |
| Vented filter | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| Well counter | Canberra (now Mirion) | Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X |
References
- Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
- Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
- Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
- Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
- Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
- Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
- Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
- Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
- Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
- Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
- Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
- Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
- Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
- European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
- Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
- Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
- Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , In Press (2018).
