Summary
Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren overexpress Somatostatine-receptoren die kunnen worden gebruikt voor diagnostische beeldvorming met de radiolabeled Somatostatine analoge 68Ga-DOTATATE. Dit protocol gegevens de radiolabeling van 68Ga-DOTATATE, kwaliteitscontrole, patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Veiligheid van de straling en beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van 68Ga worden in aanmerking genomen.
Abstract
Neuro-endocriene tumoren zijn een zeldzame vorm van kanker die voortvloeien uit de neuro-endocriene cellen en op vrijwel elke locatie in het lichaam aanwezig kunnen zijn. Hoewel heterogene in presentatie, is een gemeenschappelijke noemer onder deze tumoren de overexpressie van Somatostatine-receptoren. 68 Ga-DOTATATE is een analoge Somatostatine aangeduid met de positron emitter gallium-68 (68Ga). Voor goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren, 68Ga-DOTATATE positron emissie tomografie (PET) / imaging computertomografie (CT) wordt gebruikt voor diagnose, bepaling van ziektelast en therapie selectie.
Dit protocol gegevens de radiolabeling van 68Ga-DOTATATE, kwaliteitscontrole, patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Radiolabeling van 68Ga-DOTATATE wordt uitgevoerd met een volledig geautomatiseerde labeling module gekoppeld aan een germanium-68 (68Ge) /68Ga generator. Kwaliteitscontrole van het eindproduct evalueert radiochemische zuiverheid met instant dunne-laag chromatografie en solid-phase chromatografie en pH voorafgaand aan patiënt injectie. Periodieke kwaliteitscontrole wordt uitgevoerd om te bepalen van 68Ge doorbraak, steriliteit, en (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic zuur (HEPES) inhoud. Voorbereiding van de patiënt bevat patiënt instructies, een protocol voor 68Ga-DOTATATE tijdens de behandeling met Somatostatine-analogen en intraveneuze toediening van de radiofarmaceuticum. Voor PET/CT worden beeldvorming, het verwerven en wederopbouw instellingen beschreven. Voor elke stap, wordt veiligheid van de straling gemarkeerd, evenals de beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van 68Ga.
Volledig geautomatiseerde in-house productie en kwaliteitscontrole van 68Ga-DOTATATE leidt tot zeer hoge slagingspercentages (95%) en produceert twee tot vier patiënten doseringen per batch, afhankelijk van de opbrengst van de generator. Kortom, is 68Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming een noninvasive en snelle methode voor het verstrekken van informatie over de last van de tumor van de neuro-endocriene tumoren (netten) terwijl het ook bijstaan in diagnose en therapie selectie.
Introduction
Netten zijn een heterogene groep van tumoren die uit de neuro-endocriene cellen voortvloeit. Ze kunnen optreden op vrijwel elke locatie in het lichaam, maar zijn gemeenschappelijkst in het maag-darmkanaal, pancreas en Long1. Hoewel de netten zijn een zeldzame ziekte, is de frequentie ervan in de Verenigde Staten gestegen van 1.09 per 100.000 mensen in 1973 naar 6,98 per 100.000 mensen in 20122. Voor een accurate diagnose en de enscenering van een NET is 68Ga-DOTATATE PET/CT de standaard van zorg. Dit protocol beschrijft de productie en kwaliteitscontrole van 68Ga-DOTATATE, alsmede de voorbereiding van de patiënt en de verwerving van PET/CT-beelden.
Goed gedifferentieerde netten worden gekenmerkt door een overexpressie van Somatostatine receptoren1. Somatostatine-analogen die zich aan deze receptor binden kunnen gelabeld zijn met een radioactief isotoop toestaan voor beeldvorming van de nucleaire geneeskunde. Jodium-123 werd aanvankelijk gebruikt met gammacamera beeldvorming, die snel werd vervangen door indium-111 (111In)3,4. 111 In-octreotide scintigrafie was de gouden standaard voor nucleaire geneeskunde NET imaging voor over een decennium5. Ondertussen werden technische vooruitgang geboekt in PET, die een hogere gevoeligheid en resolutie dan gammacamera imaging heeft. Voor netten waren de Somatostatine-analogen gekoppeld aan het positron emitter 68Ga, zoals 68Ga-DOTATATE, ontwikkelde6.
68 Ga-Somatostatine receptor (68Ga-SRS) PET/CT is de huidige modaliteit van keuze in de nucleaire geneeskunde beeldvorming van goed gedifferentieerde netten. De superioriteit van 68Ga-SRS PET/CT over 111In-octreotide is aangetoond in meerdere studies7,8. De gerapporteerde gevoeligheid en specificiteit liggen ongeveer 90-95% en 85% - 100%, respectievelijk9,10. Een meta-analyse is gebleken dat 68Ga-SRS PET/CT leidt tot een verandering in het beheer in 44% van de gevallen zelfs als voorafgegaan door 111In-octreotide scintigrafie11. 68Ga-SRS PET/CT nu verdient de voorkeur boven 111In-octreotide scintigrafie voor NET imaging in richtsnoeren, en het is ook goedgekeurd door de Food and Drug Administration en Europees Geneesmiddelenbureau12. Een leidraad voor tumor beeldbewerking met 68Ga-geconjugeerde peptiden is ook beschikbaar13.
Dit protocol gegevens de radiolabeling van 68Ga-DOTATATE (voldoen aan de eisen van de kwaliteitscontrole van de Europese Farmacopee14) patiënt voorbereiding en latere PET/CT beeldvorming. Veiligheid van de straling en beperkingen van de tijd als gevolg van de korte halfwaardetijd van 68Ga worden in aanmerking genomen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. algemene straling en radiofarmaceutische veiligheid
- Ervoor zorgen dat radioactief materiaal alleen met gewerkt en behandeld door geschoold personeel. De dosis voor ziekenhuispersoneel, patiënten en iedereen anders aanwezig moet altijd zo laag als redelijkerwijs haalbaar (ALARA) worden gehouden.
- Met betrekking tot de voorbereiding van radiofarmaceutica, voldoen aan de nationale wetten, verordeningen en richtlijnen, zoals Good Manufacturing Practice (GMP).
Let op: Het volgende protocol is voor de 68Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming van volwassenen alleen en is niet geschikt voor kinderen of zwangere vrouwen.
2. voorbereidingen voorafgaand aan de etikettering van 68Ga-DOTATATE
- Elueer de 68Ge /68Ga generator met zoutzuur (HCl) volgens de specificaties van de fabrikant, tussen 4 en 24 h vóór de aanvang van het labelen van 68Ga-DOTATATE.
3. etikettering van 68Ga-DOTATATE
Opmerking: De voorbereiding en labelling van 68Ga-DOTATATE duurt 90 minuten en 2 uur vóór de toediening van de patiënt, met het oog op kwaliteitscontrole moet worden gestart. De labeling module moet worden geplaatst in een voorsprong afscherming die kunnen worden gesloten tijdens de labeling proces om ervoor te zorgen de bescherming tegen straling van personeel. Als een geregistreerde kit wordt gebruikt, moet vervolgens de samenvatting van de kenmerken van het product (SPC) worden gevolgd of cross-lokaal gevalideerd met het gepresenteerde protocol.
- Plaats de 68Ga labeling kit op de labeling module volgens specificaties van de fabrikant. Plaats de drie variëteiten op de corresponderende module-eenheden. Bevestig de oplossingen in de 68Ga labeling kit om de variëteiten.
- Voorbereiding van de definitieve ampul in een steriele omgeving, zoals een Downflo eenheid of de laminaire flow kabinet.
- Een nonvented 0,22 µm filter plaatsen onder een geventileerde 0,22 µm filter en bevestig de nonvented filter aan een steriele naald (20 G). Plaats de naald met de twee filters aangesloten in een steriele ampul van 30 mL. Een filter plaatsen, ontlucht 0,2 µm gebogen met een naald (22 G) in de dezelfde steriele ampul volgens stap 3.2 toe ontluchting.
- Bevestig de steriele ampul met het nonvented filter op de uitgang van de labeling module en plaats de ampul in de leiding afscherming voldoende voor positron vervuilers.
- Koppelen van de output van de 68Ga /68Ge generator aan op de ingang van de labeling module.
- Los 50 µg HA-DOTATATE (DOTA-3-jood-Tyr3-octreotate) of DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-octreotate) peptide in 1,5 mL bufferoplossing 1.5 M HEPES geleverd in de kit 20 µg en plaatst u deze in de flacon reactie.
- Dicht de lood-afscherming rond de labeling module en start de productie van 68Ga-DOTATATE via de tablet-pc aangesloten op de labeling module.
- Wacht tot de synthese van 68Ga-DOTATATE is klaar (~ 36 min).
- Na het labelen, verwijder de naalden met filters uit de glazen ampul en sluit de lood-afscherming rond de flacon.
- De integriteit van het nonvented 0,22 µm filter als volgt testen.
- Een injectiespuit (10 mL) vullen met lucht en plaats de injectiespuit op de top van het filter. Plaats de naald aan het filter in een buis gevuld met water.
- Kracht van de lucht door de filter en de naald en bepalen wanneer bubbels beginnen te vormen. De lucht moet worden gecomprimeerd tot < 20% van het oorspronkelijke volume.
- Maatregel de activiteit van 68Ga-DOTATATE geproduceerd door het plaatsen van de ampul in een dosis kalibrator en noteer de activiteit referentie tijd (kunst).
- In een steriele omgeving zoals een laminaire flow kabinet, 0,5 mL van 68Ga-DOTATATE verwijderen uit het flesje voor kwaliteitscontrole en spuiten voorbereiden patiëntenadministratie.
Opmerking: Plaats de oplossing met 68Ga-DOTATATE in lood afscherming. In dit protocol hoeft de verdunde oplossing niet te worden afgeschermd als gevolg van de lage niveaus van activiteit en korte belichtingstijd. Echter moet een straling risico-evaluatie worden uitgevoerd voordat de kwaliteitscontrole van de 68Ga-DOTATATE wordt uitgevoerd.
4. kwaliteitscontrole van 68Ga-DOTATATE vóór de toediening van de patiënt
Opmerking: De kwaliteitscontrole van 68Ga-DOTATATE duurt 30 minuten en 30 minuten vóór de toediening van de patiënt moet worden gestart. De beschreven verdunningen voor stamoplossingen leiden tot < 5% dode tijd in de meetapparatuur. Dit kan variëren tussen verschillende apparatuur en voor het uitvoeren van de kwaliteitscontrole van de 68Ga-DOTATATE moet worden getest. De Europese Farmacopee beschrijft de kwaliteitscontrole van gallium edotreotide injecties op basis van de volgende release-criteria: uiterlijk = helder en kleurloos; pH = van 4.0-8.0; steriliteit; endotoxines < 175 IU per beheerde volume; ethanol < 10% v/v; zuiverheid van de radionucliden > 99,9% van de totale activiteit; radiochemische zuiverheid > 91% van de totale activiteit; afwezigheid van andere onzuiverheden; HEPES < 200 µg per volume14toegediend. Alle tests zijn geëvalueerd tijdens de validatie van de methode van de voorbereiding. Voor de routinematige controle van de kwaliteit, is een geselecteerde subset van tests (gebaseerd op trend monitoring) uitgevoerd en die hieronder worden beschreven. De solid-phase extraction in dit protocol is Kruis-gevalideerd met en krijgt dezelfde resultaten op als de in de Europese farmacopee beschreven methode van krachtige vloeibare chromatografie. Dit werd uitgevoerd op basis van GMP.
- De volgende oplossingen van tevoren bereiden.
- Bereid een 1 M ammonium acetaat oplossing door ontbinding 3.9 g ammoniumacetaat op in 50 mL water. De oplossing kan worden achtergelaten bij kamertemperatuur voor tot 2 weken.
- 5 mM ethyleendiamminetetra azijnzuuroplossing (NA2EDTA) voor te bereiden door het oplossen van 0,1 g van EDTA in 50 mL water. De oplossing kan op kamertemperatuur voor maximaal 1 jaar worden opgeslagen.
- 50:50 methanol: 1 M ammoniumacetaat voor te bereiden. De oplossing kan worden achtergelaten bij kamertemperatuur gedurende maximaal 24 uur.
- Inspecteer visueel of het definitieve 68Ga-DOTATATE-product om ervoor te zorgen dat het is een kleurloze vloeistof zonder eventuele deeltjes.
- Wordt de pH van de 68Ga-DOTATATE oplossing met een pH-indicator strip. De pH moet liggen tussen 6,5 en 7,5.
- Meten van 68Ga colloïden via instant dunne-laag chromatografie (ITLC).
- Voeg 500 µL van water en 20 µL van 68Ga-DOTATATE voor te bereiden van een stamoplossing en meng (68Ga colloïden [GC]) door zorgvuldig schudden van de flacon.
- Knip een strook van ITLC - silicagel (SG) glasvezel papier van ten minste 7 cm lang en 1 cm breed.
Opmerking: Gebruik uitsluitend schoon ITLC-SG papier zonder schade. Als het document is beschadigd, de componenten die reizen met het oplosmiddel kunnen worden belemmerd en de resultaten zullen zijn onjuist. - Voeg 5 µL van GC 1,5 cm vanaf de onderkant van het ITLC-SG papier en plaats deze in een buis met 2 mL methanol: 1 M ammoniumacetaat op 50:50. Zorg ervoor dat de 68Ga-DOTATATE niet in contact met de vloeistof komt. Sluit de buizen om te voorkomen dat de verdamping.
- Wacht enkele minuten totdat het oplosmiddel heeft afgelegd ten minste 5 cm boven waar de 68Ga-DOTATATE werd toegepast. Snijdt u het papier doormidden en plaats de onderste en bovenste helften in afzonderlijke buizen (BH1 en UH1).
- Plaats de UH1 en BH1 buizen in een put teller en bepaal het aantal graven in elk flesje in het 400-600 keV energie venster voor 30 s, om te bepalen van de colloïdale percentage (Zie de berekeningen in stappen 4.4.7–4.4.9).
- Herhaal stappen 4.4.2–4.4.5 te verwerven, BH2 en UH2...
- Het uitvoeren van een meting van de achtergrond van een lege goed tegen en bepaal het aantal graven in het 400-600 keV energie venster voor 30 s.
- Corrigeer de graven in de UH1 UH2, BH1 en BH2 voor verval en achtergrond (bepaald in stap 4.4.7) om te verkrijgen, UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt is het tijdsverschil tussen de meting van het monster en de kunst (bepaald in stap 3.11) in minuten.
- Bereken het aantal 68Ga colloïden met daarin de volgende formule; Merk op dat dit minder dan 3 moet %. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor zijn de gecorrigeerde waarden in stap 4.4.8 verkregen.
- Het bepalen van de 68Ga fosfaationen door scheiding van de kolom.
- Het maken van een stamoplossing door verdunnen 20 µL van 68Ga-DOTATATE in 1 mL 5 mM EDTA.
- Bereid een C-18 patroon door het langzaam spoelen met 1 mL 100% ethanol, gevolgd door 1 mL steriel water.
- Een monster (S) bereid door verdunnen 10 µL van de stockoplossing in 1 mL steriel water, in een goed teller plaatst, en het bepalen van het aantal graven in het 400-600 keV energie venster voor 30 s.
- Langzaam spoelen van het monster (5-10 mL/min) door de C-18-cartridge met een spuit en verzamelen de resterende oplossing (C). Spoel het monsterbuisje met 1 mL water en spoel dit door de kolom in de collectie buis.
- Plaats de verzamelen buis (C), de lege monsterbuisje (E) en de spuit (Sy) in een goed teller en bepalen het aantal telt in elk van hen in het 400-600 keV energie venster voor 30 s. Gebruik dit voor het inschatten van de ion-percentage (Zie de berekeningen in stappen 4.5.7 en 4.5 .8 hoeveel
- Herhaal stappen 4.5.2\u20124.5.5.
- Corrigeren van de graven voor verval en achtergrond (bepaald in stap 4.4.7) in C, S E en Sy om C ", S', E 'en Sy', om te bepalen van het aantal graven op de kunst met de volgende formule, in welke Δt is het tijdsverschil tussen het te meten monster en de kunst in m inutes.
- Berekenen van de 68Ga ion percentage met daarin de volgende formule; Merk op dat dit minder dan 2% moet zijn.
- Bepaal de radiofarmaceutische zuiverheid door het berekenen van het totale bedrag van 68Ga-DOTATATE met de volgende formule, die ten minste 91 moet %.
5. periodieke controle van de kwaliteit van 68Ga-DOTATATE na patiëntenadministratie
Opmerking: Dit moet worden uitgevoerd > 48 h na de voorbereiding van 68Ga-DOTATATE te maken voor het verval van 68Ga.
- De volgende oplossingen van tevoren bereiden.
- Bereid HEPES referentie oplossing door ontbinding HEPES 20 mg in 50 mL steriel water. De oplossing kan op kamertemperatuur worden opgeslagen voor maximaal 6 maanden.
Opmerking: Dit is gebaseerd op de maximale aanbevolen HEPES dosis van 200 µg per beheerde volume. - 25:75 v/v water: acetonitril voor te bereiden.
- Bereid HEPES referentie oplossing door ontbinding HEPES 20 mg in 50 mL steriel water. De oplossing kan op kamertemperatuur worden opgeslagen voor maximaal 6 maanden.
- Bepaal HEPES concentratie in het uiteindelijke product (wekelijks).
- Breng 3 µL van 68Ga-DOTATATE oplossing in stappen van 1 µL op een ITLC-SG F254 papier van minimaal 8 cm lengte. Gebruik een föhn om droog het papier tussen de 1 µL-toepassingen.
- Herhaal stap 5.2.1 met de HEPES referentie oplossing.
- Plaats de strips in een oplosmiddel van 25:75 water: acetonitril. Zorg ervoor dat de toegepaste oplossingen niet in contact met de vloeistof komen.
- Wacht enkele minuten totdat het oplosmiddel heeft reisde naar ten minste 2/3 van de papierlengte genegeerd.
- Het ontwikkelen van het papier gedurende ten minste 4 minuten in een gesloten kamer met jodium kristallen.
- Visueel beoordelen van het resultaat; een gele vlek moet worden weergegeven. De plek op het papier met 68Ga-DOTATATE moeten minder intens dan die van het referentie-oplossing.
- 68Ge doorbraak in het eindproduct (maandelijks) te bepalen.
- Voorbereiding van een monster met 200 µL van 68Ga-DOTATATE-oplossing (G). Plaats het in een goed teller en bepaal het aantal graven in elk in het 400-600 keV energie venster voor 30 s.
- Herhaal stap 5.3.1.
- Corrigeren van de graven in G om G' voor verval, om te bepalen van het aantal graven op de kunst met de volgende formule, in welke Δt is het tijdsverschil tussen het te meten monster en de kunst in minuten.
- De 68Ge doorbraak (MBq/MBq), die minder dan 0,001%, met de volgende formule moet worden berekend.
- Bepaal de steriliteit van het eindproduct (maandelijks).
- De resterende 68Ga-DOTATATE-oplossing toevoegen aan een al soja Bouillon (TSB) medium. Incubeer gedurende 14 d bij 30-35 ° C.
- Controleer of het medium van de TSB een heldere vloeistof na de incubatieperiode is.
6. de patiënt voorbereiding en toediening van 68Ga-DOTATATE
Opmerking: De ingespoten activiteit in dit protocol biedt goede kwaliteitsbeelden met de beschikbare PET/CT-systeem en het imaging protocol zoals beschreven in hoofdstuk 7. Met andere imaging systemen en protocollen, moet de ingespoten activiteit worden geoptimaliseerd.
- Verzenden van tevoren, de benoeming en de patiënt map met informatie over 68Ga-DOTATATE PET/CT per post naar elke patiënt. 1 dag van tevoren elke afspraak telefonisch bevestigen.
- Eten en drinken zijn niet beperkt voorafgaand aan 68Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming. Adviseren van patiënten om te drinken een extra 1 L water in de 2 uur voorafgaand aan de beeldvorming. Het is ook aanbevolen patiënten niet brengen kinderen of zwangere vrouwen met hen aan de afdeling nucleaire geneeskunde.
- Op de dag van de 68Ga-DOTATATE PET/CT, hebben de patiënten inchecken bij de afdeling nucleaire geneeskunde 60 min vóór de beeldvorming. Neem een korte medische geschiedenis.
- Informeren over de datum van de laatste Somatostatine-analoog toediening. Dit is niet een contra-indicatie voor 68Ga-DOTATATE PET/CT maar dient te worden opgemerkt.
- Plaatsen van een intraveneuze canule in de arm en het spoelen met zout om te controleren of de plaatsing van de canule.
- Injecteren 100 MBq van 68Ga-DOTATATE-45 min vóór de PET/CT beeldvorming.
7. PET/CT beeldvorming
- Plaats patiënt met de armen boven hun hoofd op de PET/CT-scanner. Instrueer de patiënt blijven nog steeds in het examen.
- Verwerven van de afbeelding van een enquête en wilt het scangebied uit de hypofyse de mid dij, tenzij anders aangegeven als gevolg van klinische aanwijzingen.
- Uitvoeren van een lage dosis CT-scan met 40 mAs, 140 keV en 5 mm segmenten voor demping correctie en anatomische correlatie.
- Uitvoeren van een PET-scan met 150 s per bed positie, beginnen bij het hoofd van de patiënt.
- De CT-beelden met gefilterde terug projectie en 5 mm segmenten te reconstrueren.
- Reconstrueren de PET beelden met BLOB-OS-TF, met drie iteraties en 33 deelverzamelingen met een voxel grootte van 4 x 4 x 4 mm.
- Stuur alle afbeeldingen naar de lokale foto archivering en communicatie systeem (PACS).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Maken gebruik van een geautomatiseerd labeling systeem, 357 batches van 68Ga-DOTATATE werden geproduceerd tussen December 2014 en oktober 2018. Van de 357 geproduceerd, 17 partijen gefaald en 340 partijen werden uitgebracht, wat leidt tot een algehele slagingspercentage van 95,2%. Van de mislukte charges, 11 werden veroorzaakt door een technische fout, terwijl in zes gevallen, de geproduceerde 68Ga-DOTATATE niet voldeed aan specificaties. Figuur 1 toont een stroomschema van geproduceerde batches en het aantal patiënten doseringen geproduceerd. Het gemiddelde bedrag van 68Ga-DOTATATE geproduceerd was 610 ± 180 MBq (uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking). 68 Ga ionen zijn gemiddeld 0,6% ± 0,57% en 68Ga colloïden gemiddeld 1,37% ± 0,69% van het geproduceerde product. De radiofarmaceutische zuiverheid was gemiddeld 98.02% ± 1,05%.
Figuur 2 toont een 68Ga-DOTATATE PET/CT-scan zonder bewijs van ziekte. De fysiologische opname kan worden gezien in de lever en de milt. 68 Ga-DOTATATE wordt uitgescheiden door de nieren en is daarom zichtbaar in de urinewegen. Figuur 3 toont een patiënt met een primaire tumor in de alvleesklier.
Ondanks zorgvuldige voorbereidingen waren niet alle verworven PET beelden van optimale kwaliteit, waarvan twee voorbeelden worden gegeven. Figuur 4A ziet u een voorbeeld van een patiënt met een lagere dosis van 68Ga-DOTATATE veroorzaakt door een vertraging in de productie van 68Ga-DOTATATE, die hebben geleid tot minder activiteit aanwezig in de patiënt. Dit leidde tot meer lawaaierige beelden. Figuur 4B toont een beeld met een artefact van de beweging.
Figuur 1: stroomschema van geproduceerd, mislukt en vrijgegeven batches. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 2: Maximum intensiteit projectie van representatieve 68Ga-DOTATATE van een patiënt met geen enkel symptoom van de ziekte. Hoge fysiologische opname van 68Ga-DOTATATE wordt gezien in de lever (gele afbakening), de milt (donker blauwe afbakening), en de bijnier (groene afbakening). Opname in de nieren (rode afbakening) is te wijten aan zowel fysiologische opname en uitscheiding, terwijl de opname in de blaas (lichtblauw) te wijten aan uitscheiding alleen is. Matige tot lage fysiologische opname van 68Ga-DOTATATE is te zien in de hypofyse (rode pijl), de schildklier (blauwe pijl), en de speekselklieren (groene pijl). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 3: 68Ga-DOTATATE PET/CT van een patiënt met een primaire alvleesklier neuro-endocriene tumor. (A) gesmolten axiale PET/CT beeld visualiseren het primaire alvleesklier NET (groene pijl). (B) axiale PET beeld visualiseren het primaire alvleesklier NET (rode pijl). (C) coronale maximale intensiteit projectie van het huisdier visualiseren het primaire alvleesklier NET (rode pijl). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Figuur 4: Voorbeelden van suboptimaal 68Ga-DOTATATE-PET beelden. (A) coronale maximale intensiteit projectie van een 68Ga-DOTATATE-PET bij een patiënt die slechts 42 MBq van 68Ga-DOTATATE ontvangen. Meer ruis kan worden gezien in het beeld, vooral in de lever (rode pijl). Lever metastase is nog steeds zichtbaar (groene pijl). (B) coronale maximale intensiteit projectie van een 68Ga-DOTATATE-PET met een artefact van de beweging. Als gevolg van beweging van het hoofd tussen de PET- en CT acquisities leidt de wederopbouw van de PET beelden dit artefact. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Dit protocol beschrijft de productie en de daaropvolgende PET/CT beeldvorming van 68Ga-DOTATATE. Om het efficiënte gebruik van iedere geproduceerde partij van 68Ga-DOTATATE is een optimale workflow met strikte timing vereist. Aangezien de halveringstijd van 68Ga 68 min is, wordt een relatief kleine vertraging van 15 min leidt tot een 15% verlies van radioactiviteit. Dit vereist actieve communicatie tussen de productie-installatie, het beheer van de dosis aan de patiënt, en de technicus PET/CT personeel. Ook moeten patiënten worden geïnstrueerd dat is het essentieel om te voldoen aan het tijdstip van de afspraak. Bovendien, het aantal patiënt doseringen per batch is afhankelijk van de 68Ge /68Ga generator van grootte en leeftijd en zal dus afnemen in de tijd. Een kosten-batenanalyse kan worden uitgevoerd om te bepalen wanneer de generator moet worden vervangen.
Hoewel de gevoeligheid en specificiteit van 68Ga-DOTATATE voor de opsporing van neuro-endocriene tumoren hoog zijn, moeten verschillende beperkingen worden beschouwd. Ten eerste, als een NET dedifferentiates en meer agressief wordt (graad 3 netto of neuro-endocriene carcinoom), Somatostatine receptor expressie is vaak verloren. Tumor laesies zal daarom niet worden gedetecteerd met 68Ga-DOTATATE PET/CT. In deze gevallen, wordt 18F-FDG PET/CT, die glucose metabolisme visualiseert, aangegeven. Ten tweede toont 68Ga-DOTATATE fysiologische opname in de lever, die ook het orgel waarin metastasen van netten de meest voorkomende zijn. Lever opname peptide afhankelijk is, maar de verschillen tussen peptiden zijn klein en niet klinisch relevant15,16. De visualisatie van kleinere lever laesies met een matige Somatostatine receptor expressie zal niet in alle gevallen mogelijk. Wanneer een klinische verdenking van lever laesies met negatieve bevindingen op 68Ga-DOTATATE bestaat, is het raadzaam speciale CT of heer beeldvorming van de lever. Ten derde, 68Ga-DOTATATE-imaging wordt beperkt door de resolutie van het huisdier-systeem, dat ongeveer 5 mm. letsels die kleiner zijn ligt dan 5 mm zal alleen worden opgespoord als er een hoge benutting van 68Ga-DOTATATE.
Het gebruik van langwerkende Somatostatine-analogen voorafgaand aan 68Ga-SRS imaging is controversieel geweest. Het huidige richtsnoer raadt de stopzetting van langwerkende Somatostatine-analogen 4-6 weken voor imaging vanwege de bezorgdheid van verminderde opname in de tumor laesies13. Een recente prospectieve intra-patient vergelijking blijkt echter dat de langwerkende Somatostatine analoge lanreotide niet de opname van de tumor van 68Ga-DOTATATE verminderen deed maar tot een lichte stijging van de tumor-naar-achtergrond ratio's17 leidde. Seriële 68Ga-SRS PET/CT beeldvorming uitgevoerd onder dezelfde voorwaarden, met of zonder langwerkende Somatostatine-analogen, zal de meest stabiele resultaten opleveren.
68 Ga-Somatostatine receptor beeldvorming zoals beschreven in dit document wordt uitgevoerd met 68Ga-DOTATATE, maar andere peptides, zoals 68Ga-DOTATOC en 68Ga-DOTANOC, zijn ook geschikt. De drie peptiden vertonen kleine verschillen in hun affiniteit voor de vijf verschillende subtypen van de Somatostatine-receptor, maar hebben allemaal hoge specificiteit en de gevoeligheid voor netten. De keuze van peptide moet geschieden volgens de wettelijke goedkeuring, kosten en beschikbaarheid.
Tot slot is 68Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming van neuro-endocriene tumoren standaard van zorg geworden. Dit protocol beschrijft de productie, kwaliteitscontrole en PET/CT beeldvorming van 68Ga-DOTATATE.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
De auteurs erkennen alle medewerkers die betrokken zijn bij 68Ga-DOTATATE PET/CT beeldvorming op de afdeling nucleaire geneeskunde aan het Nederlands Kanker Instituut.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| Ammonium acetate | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| Aqua / Water for injections | Braun | ||
| Automated labeling system | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| Dose calibrator | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| Ethanol | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 labeling kit | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 generator | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| HCl 0.1M for elution | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| Iodine | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %, solid |
| ITLC-SG F254 plates | Merck | 105735 | TLC Silica gel 60 F254 |
| ITLC-SG paper | Agilent | SGI0001 | Glass fiber |
| Methanol | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %, Ph. Eur. |
| Non-vented filter | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP filter 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH indicator strips | Merck | 109584 | MColorpHast (pH2.0-9.0) |
| Tryptic soy broth medium | Biotrading | K111F010QK | |
| Vented filter | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| Well counter | Canberra (now Mirion) | Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X |
References
- Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
- Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
- Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
- Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
- Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
- Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
- Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
- Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
- Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
- Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
- Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
- Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
- Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
- European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
- Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
- Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
- Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , In Press (2018).
