Summary
Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren overexpress Somatostatin-Rezeptoren, die für die diagnostische Bildgebung mit der radioaktiven Somatostatin-analog 68Ga-DOTATATE genutzt werden können. Dieses Protokoll beschreibt die enzymatische 68Ga-DOTATATE, Qualitätskontrolle, Patientenvorbereitung und anschließende PET/CT-Bildgebung. Strahlenschutz und Verengungen der Zeit wegen der kurzen Halbwertszeit von 68Ga werden berücksichtigt.
Abstract
Neuroendokrine Tumoren sind eine seltene Form von Krebs, die neuroendokrine Zellen entstehen und kann an fast jedem Ort im ganzen Körper vorhanden sein. Obwohl in Präsentation heterogen, ist ein gemeinsamer Nenner unter dieser Tumoren der Überexpression von Somatostatin-Rezeptoren. 68 GA-DOTATATE ist ein Somatostatin-analog beschriftet mit der Positronen-Emitter Gallium-68 (68Ga). Für gut differenzierte neuroendokrine Tumoren, 68Ga-DOTATATE-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) / Computertomographie (CT) Bildgebung dient zur Diagnose, Bestimmung der Krankheitslast und Therapie-Auswahl.
Dieses Protokoll beschreibt die enzymatische 68Ga-DOTATATE, Qualitätskontrolle, Patientenvorbereitung und anschließende PET/CT-Bildgebung. Enzymatische 68Ga-DOTATATE erfolgt mit einem vollautomatischen Kennzeichnung Modul gekoppelt mit einem Germanium-68 (68Ge) /68Ga Generator. Qualitätskontrolle des Endproduktes wertet radiochemische Reinheit mit instant Dünnschichtchromatographie und Festphasen-Chromatographie und pH-Wert vor dem Patienten einspritzen. Regelmäßige Qualitätskontrolle wird durchgeführt, um festzustellen, 68Ge Durchbruch, Sterilität und (4--(2-hydroxyethyl)-1-Piperazineethanesulfonic-Säure (HEPES) Inhalt. Vorbereitung des Patienten umfasst Patienten Anweisungen, ein Protokoll für 68Ga-DOTATATE während der Behandlung mit Somatostatin-Analoga und intravenöse Verabreichung des Radiopharmazeutikums. PET/CT sind Bildgebung, die Akquisition und den Wiederaufbau Einstellungen beschrieben. Für jeden Schritt wird Strahlenschutz sowie Verengungen der Zeit wegen der kurzen Halbwertszeit von 68Ga. hervorgehoben,
Vollautomatische Inhouse Produktion und Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE führt zu sehr hohen Erfolgsquoten (95 %) und produziert zwei bis vier Patienten Dosierungen pro Charge, abhängig von den Ertrag des Generators. Zusammenfassend ist 68Ga-DOTATATE PET/CT-Aufnahmen eine nicht-invasive und schnelle Methode der Bereitstellung von Informationen über die Tumorlast von neuroendokrinen Tumoren (Netze) und auch in Diagnose und Therapie unterstützen.
Introduction
Netze sind eine heterogene Gruppe von Tumoren, die aus neuroendokrine Zellen entsteht. Sie sind am häufigsten im Magen-Darm-Trakt, Bauchspeicheldrüse und Lunge1aber können fast überall im Körper auftreten. Obwohl Netze eine seltene Krankheit sind, ihre Häufigkeit in den Vereinigten Staaten von 1,09 pro 100.000 Einwohner in 1973, 6,98 pro 100.000 Einwohner im Jahr 20122gestiegen. Für eine genaue Diagnose und Staging eines Netzes ist 68Ga-DOTATATE PET/CT die Standardbehandlung. Dieses Protokoll beschreibt die Herstellung und Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE sowie Vorbereitung des Patienten und der Erwerb von PET/CT-Bilder.
Gut differenzierte Netze zeichnen sich durch eine Überexpression von Somatostatin-Rezeptoren1. Somatostatin-Analoga, die an diesen Rezeptor binden können mit einem radioaktiven Isotop nuklearmedizinischen Bildgebung ermöglicht beschriftet werden. Anfangs diente Jod-123 mit Gamma-Kamera-Bildgebung, das bald durch Indium-111 (111In)3,4ersetzt wurde. 111 In Octreotid-Szintigraphie war der goldene Standard für Nuklearmedizin NET Imaging für über ein Jahrzehnt-5. Unterdessen wurden technische Fortschritte in PET, hat eine höhere Empfindlichkeit und Auflösung als Gamma-Kamera Bildgebung. Somatostatin-Analoga der Positronen-Emitter 68Ga, z. B. 68Ga-DOTATATE gekoppelt waren für Netze entwickelten6.
68 GA-Somatostatin Rezeptor (68Ga-Ga-OP) PET/CT ist die aktuelle Modalität der Wahl in der nuklearmedizinischen Bildgebung von gut differenziertem Netze. Die Überlegenheit der 68Ga-Ga-OP PET/CT über 111In Octreotid wurde in mehreren Studien7,8nachgewiesen. Das berichtete Sensitivität und Spezifität liegen rund 90-95 % und 85 % - 100 %, bzw.9,10. Eine Meta-Analyse ergab, dass 68Ga-Ga-OP PET/CT führt zu einer Veränderung im Management in 44 % der Fälle, auch wenn 111In Octreotid-Szintigraphie11vorangestellt. In Leitlinien, 68Ga-Ga-OP PET/CT ist jetzt empfohlen über 111In Octreotid-Szintigraphie für NET imaging und es ist auch von der Food and Drug Administration und Europäische Arzneimittel-Agentur12zugelassen. Ein Leitfaden für die Tumor-Bildgebung mit 68Ga konjugiert Peptide ist auch verfügbar13.
Dieses Protokoll beschreibt die enzymatische 68Ga-DOTATATE (entsprechen die Qualitätskontrolle-Anforderungen des Europäischen Arzneibuches14), Patientenvorbereitung und anschließende PET/CT-Bildgebung. Strahlenschutz und Verengungen der Zeit wegen der kurzen Halbwertszeit von 68Ga werden berücksichtigt.
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Protocol
1. Allgemeine Strahlung und radiopharmazeutischen Sicherheit
- Sicherstellen Sie, dass radioaktive Stoffe sind nur mit gearbeitet und von geschultem Personal behandelt. Die Dosis, Krankenhauspersonal, Patienten und alle anderen anwesenden sollte immer so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar (ALARA) gehalten werden.
- Bezüglich der Herstellung von Radiopharmaka halten Sie uns an nationale Gesetze, Verordnungen und Richtlinien, wie Good Manufacturing Practice (GMP).
Achtung: Das folgende Protokoll ist für die 68Ga-DOTATATE PET/CT-Bildgebung der nur für Erwachsene und eignet sich nicht für Kinder oder schwangere Frauen.
2. Vorbereitungen erforderlich, vor der Kennzeichnung von 68Ga-DOTATATE
- Eluieren 68Ge /68Ga Generator mit Salzsäure (HCl) nach den Angaben des Herstellers, zwischen 4 und 24 Stunden vor Beginn der Kennzeichnung 68Ga-DOTATATE.
3. Kennzeichnung von 68Ga-DOTATATE
Hinweis: Die Vorbereitung und Kennzeichnung der 68Ga-DOTATATE dauert 90 min und 2 h vor Patientenverwaltung für Qualitätskontrolle ermöglichen gestartet werden soll. Die Kennzeichnung Modul sollte so platziert werden, in einer Bleiabschirmung, die bei der Kennzeichnung für Strahlenschutz des Personals gewährleisten geschlossen werden kann. Wenn eine registrierte Kit verwendet wird, muss die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) gefolgt oder Kreuz-validiert lokal mit dem vorgestellten Protokoll sein.
- Die Kennzeichnung Modul nach den Vorgaben des Herstellers 68Ga labeling Kit aufsetzen. Legen Sie die drei Verteiler auf die entsprechenden Moduleinheiten. Befestigen Sie die Lösungen in 68Ga Kennzeichnung die Verteiler-Kit zur Verfügung gestellt.
- Bereiten Sie das letzte Fläschchen in einer sterilen Umgebung, z. B. Downflow Einheit oder Laminar-Flow Kabinett.
- Legen Sie einen nonvented 0,22 µm-Filter unter einem gelüfteten 0,22 µm-Filter und legen Sie die nonvented Filter auf eine sterile Nadel (20 G). Legen Sie die Nadel mit den beiden Filtern in einem 30 mL sterile Fläschchen beigefügt. Legen Sie einen belüftete 0,2 µm gebogene Filter mit einer Nadel (22 G) in der gleichen sterilen Durchstechflasche gemäß Schritt 3.2 Belüftung ermöglichen.
- Befestigen Sie das sterile Fläschchen mit dem nonvented Filter an den Ausgang des Moduls Kennzeichnung und legen Sie das Fläschchen an der Spitze Abschirmung ausreichend für Positronen-Emitter.
- Befestigen Sie die Ausgabe des 68Ga /68Ge Generator an den Eingang des Moduls Kennzeichnung.
- Lösen Sie 50 µg von HA-DOTATATE (DOTA-3-Iodo-Tyr3-Octreotate) oder 20 µg DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-Octreotate) Peptid in 1,5 mL 1,5 M HEPES-Puffer-Lösung im Kit enthalten und legen Sie sie in die Reaktion Phiole.
- Nahe Bleiabschirmung um die Kennzeichnung Modul und Start der Produktion von 68Ga-DOTATATE über den Tablettcomputer an der Kennzeichnung Modul befestigt.
- Warten Sie, bis die Synthese von 68Ga-DOTATATE ist fertig (~ 36 min).
- Entfernen Sie nach Kennzeichnung die Nadeln mit Filter aus der Glasflasche und schließen Sie die Bleiabschirmung um das Fläschchen.
- Testen Sie die Integrität der nonvented 0,22 µm-Filter wie folgt.
- Füllen Sie eine Spritze (10 mL) mit Luft und legen Sie die Spritze auf den Filter. Ort die Nadel an den Filter in einem Rohr befestigt, die mit Wasser gefüllt sind.
- Die Luft durch den Filter und die Nadel und bestimmen, wenn Bläschen zu bilden beginnen. Die Druckluft sollte auf < 20 % des ursprünglichen Volumens.
- Maßnahme die Aktivität von 68Ga-DOTATATE produziert, indem man das Fläschchen in einem Dosiseichgerät und beachten Sie die Aktivität Referenzzeit (Kunst).
- Entfernen Sie in einer sterilen Umgebung wie eine laminare Strömung Schrank 0,5 mL 68Ga-DOTATATE aus dem Fläschchen für die Qualitätskontrolle und Patientenverwaltung bereiten Sie Spritzen vor.
Hinweis: Legen Sie die Lösung mit 68Ga-DOTATATE in Bleiabschirmung. In diesem Protokoll muss die verdünnte Lösung nicht aufgrund der geringen Aktivität und kurzer Belichtungszeit abgeschirmt werden. Jedoch sollte eine Strahlung Risikobewertung durchgeführt werden, vor der Durchführung der Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE.
4. Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE vor Patientenverwaltung
Hinweis: Die Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE dauert 30 min und 30 min vor der Patientenverwaltung gestartet werden soll. Die beschriebenen Verdünnungen für Stammlösungen führen zu < 5 % Totzeit in der Messtechnik. Dies kann zwischen verschiedenen Geräten variieren und sollten vor der Durchführung der Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE getestet werden. Das Europäische Arzneibuch beschreibt die Qualitätskontrolle von Gallium Edotreotide Injektionen anhand der folgenden Freigabekriterien: aussehen = klar und farblos; pH = 4,0 – 8,0; Sterilität; Endotoxine < 175 IU pro administrierten Volumen; Ethanol < 10 % V/V; Radionuklid Reinheit > 99,9 % der gesamten Tätigkeit; radiochemische Reinheit > 91 % der gesamten Tätigkeit; Abwesenheit von Verunreinigungen; HEPES < 200 µg pro Band14verabreicht. Alle Tests wurden während der Validierung der Art der Zubereitung bewertet. Für die laufende Qualitätskontrolle ist eine ausgewählte Teilmenge der Tests (basierend auf Trendüberwachung) durchgeführt und nachfolgend beschrieben. Die Festphasen-Extraktion in diesem Protokoll wurde mit Kreuz überprüft und erhält die gleichen Ergebnisse wie der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie in das Europäische Arzneibuch beschriebenen Methode. Dies wurde anhand von GMP durchgeführt.
- Die folgenden Lösungen im Voraus vorzubereiten.
- Bereiten Sie eine 1 M-Ammonium-Acetat-Lösung von 3,9 g Ammoniumacetat in 50 mL Wasser auflösen. Die Lösung kann bei Raumtemperatur bis zu 2 Wochen aufbewahrt werden.
- Bereiten Sie 5 mM Ethylenediaminetetraacetic Säure (EDTA) von 0,1 g EDTA in 50 mL Wasser auflösen. Die Lösung kann bei Raumtemperatur bis zu 1 Jahr lagerfähig.
- 50: 50 Methanol: 1 M Ammoniumacetat vorzubereiten. Die Lösung kann bei Raumtemperatur bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
- Überprüfen Sie die letzten 68Ga-DOTATATE-Produkt um sicherzustellen, dass es eine farblose Flüssigkeit ohne Partikel ist.
- Messen Sie den pH-Wert des 68Ga-DOTATATE-Lösung mit einem pH-Indikator-Streifen. Der pH-Wert sollte zwischen 6,5 und 7,5 liegen.
- 68Ga Kolloide durch sofortige Dünnschichtchromatographie (ITLC) zu messen.
- Dazugeben Sie 500 µL Wasser 20 µL 68Ga-DOTATATE zur Vorbereitung einer Stammlösung und homogenisieren (68Ga Kolloide [GC]) durch sorgfältig schütteln Sie das Fläschchen.
- Schneiden Sie einen Papierstreifen ITLC - Silica-Gel (SG) Glasfaser von mindestens 7 cm lang und 1 cm breit.
Hinweis: Verwenden Sie nur sauberes ITLC-SG Papier ohne Schäden. Wenn das Papier beschädigt ist, können die Komponenten mit dem Lösungsmittel Reisen behindert werden und die Ergebnisse ungenau sein werden. - Fügen Sie 5 µL GC 1,5 cm vom unteren Rand der ITLC-SG-Papier und legen Sie sie in ein Röhrchen mit 2 mL 50: 50 Methanol: 1 M Ammoniumacetat. Stellen Sie sicher, dass die 68Ga-DOTATATE nicht mit der Flüssigkeit in Berührung kommt. Schließen Sie die Rohre, um Verdunstung zu verhindern.
- Warten Sie einige Minuten, bis das Lösungsmittel bereist hat, mindestens 5 cm über dem 68Ga-DOTATATE angewendet wurde. Schneiden Sie das Papier in der Mitte und legen Sie den unteren und oberen Hälften in getrennten Rohren (BH1 und UH1).
- Legen Sie die UH1 und BH1 Rohre in einem Brunnen zu begegnen und bestimmen Sie die Anzahl der Grafen in jedes Fläschchen im Fenster 400 – 600 keV Energie für 30 s, den Kolloid Prozentsatz bestimmt (siehe die Berechnungen in Schritten 4.4.7–4.4.9).
- Wiederholen Sie die Schritte 4.4.2–4.4.5 BH2 und UH2 zu erwerben...
- Führen Sie eine Hintergrundmessung der nüchternen gut gegen und bestimmen Sie die Anzahl der Grafen im Fenster 400 – 600 keV Energie für 30 s.
- Korrigieren Sie die Zählungen in UH1, UH2, BH1 und BH2 für Decay und Hintergrund (festgelegt im Schritt 4.4.7) um zu erhalten, UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt ist der Zeitunterschied zwischen der Messung der Probe und die Kunst (festgelegt im Schritt 3.11) in Minuten.
- Berechnen Sie die Anzahl der 68Ga Kolloide mit folgender Formel; Beachten Sie, dass dies weniger als 3 % betragen sollte. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor sind die korrigierten Werte in Schritt 4.4.8.
- Die 68-Ga-Ionen durch Spalte Trennung zu bestimmen.
- Machen Sie eine Stammlösung durch Verdünnung 20 µL 68Ga-DOTATATE in 1 mL 5 mM EDTA.
- Bereiten Sie eine C-18 Patrone durch spülen es langsam mit 1 mL 100 % Ethanol, gefolgt von 1 mL sterilem Wasser.
- Bereiten Sie eine Probe (S) durch 10 µL der Stammlösung in 1 mL sterilem Wasser verdünnen, indem es in einer gut Theke und Bestimmung der Anzahl der Grafen im Fenster 400 – 600 keV Energie für 30 s.
- Spülen Sie die Probe langsam (5 – 10 mL/min) durch die C-18 Patrone mit einer Spritze und sammeln Sie die restliche Lösung (C). Spülen Sie das Probenröhrchen mit 1 mL Wasser und spülen Sie diese durch die Spalte in das Sammelröhrchen.
- Legen Sie das Sammelrohr (C), das leere Probenröhrchen (E) und die Spritze (Sy) in einem gut Zähler und bestimmen die Anzahl der zählt in jedem von ihnen im Fenster 400 – 600 keV Energie für 30 S. nutzen dies zur Abschätzung des Ionen-Anteils (siehe die Berechnungen in den Schritten 4.5.7 und 4,5 .8.
- Wiederholen Sie die Schritte 4.5.2\u20124.5.5.
- Korrigieren Sie die Zähler für Decay und Hintergrund (festgelegt im Schritt 4.4.7) in C, S, E und Sy C bestimmen ", S", E "und Sy", um die Anzahl der Grafen in die Kunst mit der folgenden Formel bestimmen, in welche Δt ist die Zeitdifferenz zwischen der gemessenen Probe und die Kunst in m Inutes.
- Die 68Ga Ionen-Anteil mit folgender Formel zu berechnen; Beachten Sie, dass dies weniger als 2 % sein sollte.
- Bestimmen Sie die radiopharmazeutische Reinheit durch die Berechnung des Gesamtbetrags der 68Ga-DOTATATE mit der folgenden Formel, die mindestens 91 % sein sollte.
5. regelmäßige Qualitätskontrolle von 68Ga-DOTATATE nach Patientenverwaltung
Hinweis: Sollte dies durchgeführt > 48 h nach der Zubereitung von 68Ga-DOTATATE ermöglicht den Verfall von 68Ga.
- Die folgenden Lösungen im Voraus vorzubereiten.
- Bereiten Sie HEPES Referenzlösung durch 20 mg HEPES in 50 mL sterilem Wasser auflösen. Die Lösung kann bei Raumtemperatur für bis zu 6 Monate aufbewahrt werden.
Hinweis: Dies basiert auf die maximale empfohlene HEPES-Dosis von 200 µg pro verwalteten Volumen. - 25: 75 V/V Wasser: Acetonitril vorzubereiten.
- Bereiten Sie HEPES Referenzlösung durch 20 mg HEPES in 50 mL sterilem Wasser auflösen. Die Lösung kann bei Raumtemperatur für bis zu 6 Monate aufbewahrt werden.
- HEPES Konzentration im Endprodukt (wöchentlich) zu bestimmen.
- Übertragen Sie 3 µL 68Ga-DOTATATE-Lösung in Schritten von 1 µL auf ein ITLC-SG F254 Papier von mindestens 8 cm Länge. Verwenden Sie einen Fön zum Trocknen des Papiers zwischen die 1 µL-Anwendungen.
- Wiederholen Sie Schritt 5.2.1 mit HEPES-Referenzlösung.
- Legen Sie die Streifen in einem Lösungsmittel von 25: 75 Wasser: Acetonitril. Stellen Sie sicher, dass die angewandten Lösungen nicht mit der Flüssigkeit in Berührung kommen.
- Warten Sie einige Minuten, bis das Lösungsmittel zu mindestens 2/3 der Papierlänge zurückgelegt hat.
- Das Papier für mindestens 4 min. in einer geschlossenen Kammer mit Jod Kristalle zu entwickeln.
- Beurteilen Sie visuell das Ergebnis; ein gelben Fleck sollte angezeigt werden. Die Stelle auf dem Papier mit 68Ga-DOTATATE sollte weniger intensiv als die der Referenz-Lösung sein.
- 68Ge Durchbruch im Endprodukt (monatlich) zu bestimmen.
- Bereiten Sie eine Probe mit 200 µL 68Ga-DOTATATE-Lösung (G). Legen Sie sie in einem gut Zähler und bestimmen Sie die Anzahl der Grafen in jedem im Fenster 400 – 600 keV Energie für 30 s.
- Wiederholen Sie Schritt 5.3.1.
- Korrigieren Sie die Grafen in G G bestimmen "für Zerfall, um die Anzahl der Grafen in die Kunst mit der folgenden Formel bestimmen, in welche Δt ist die Zeitdifferenz zwischen der gemessenen Probe und die Kunst in Minuten.
- Berechnen Sie die 68Ge Durchbruch (MBq/MBq), der weniger als 0,001 %, mit der folgenden Formel sein sollte.
- Die Sterilität des Endproduktes (monatlich) zu bestimmen.
- Die restlichen 68Ga-DOTATATE Lösung zu tryptic Soy Bouillon (TSB) Medium hinzufügen. 14d bei 30 – 35 ° c inkubieren
- Überprüfen Sie, dass die TSB-Medium eine klare Flüssigkeit nach der Inkubationszeit ist.
6. Patienten Erstellung und Verwaltung von 68Ga-DOTATATE
Hinweis: Der injizierte Aktivität in diesem Protokoll bietet gute Bildqualität mit dem PET/CT-System zur Verfügung und das imaging Protokoll wie beschrieben in Abschnitt 7. Mit anderen bildgebenden Systemen und Protokolle sollte der injizierte Aktivität optimiert werden.
- Im Voraus senden Sie die Ernennung und Patienten Ordner mit Informationen über 68Ga-DOTATATE PET/CT per Post an jeden Patienten. Bestätigen Sie jeden Termin telefonisch 1 Tag im Voraus.
- Speisen und Getränke sind nicht eingeschränkt vor 68Ga-DOTATATE PET/CT-Bildgebung. Raten Sie Patienten eine zusätzliche 1 L Wasser in 2 h vor der Bildgebung zu trinken. Es wird auch empfohlen, dass Patienten nicht dazu bringen, Kinder oder schwangere Frauen mit ihnen an die Nuklearmedizin-Abteilung.
- Am Tag des 68Ga-DOTATATE PET/CT haben Sie die Patienten in der Abteilung für Nuklearmedizin 60 min vor der Bildgebung überprüfen. Nehmen Sie eine kurze Anamnese.
- Informieren Sie sich über das Datum der letzten Somatostatin-analog-Verwaltung. Dies ist keine Kontraindikation für 68Ga-DOTATATE PET/CT aber sollte beachtet werden.
- Legen Sie eine intravenöse Kanüle in den Arm und spülen Sie es mit Kochsalzlösung, die Platzierung der Kanüle zu überprüfen.
- 100 MBq von 68Ga-DOTATATE-45 min vor der PET/CT-Bildgebung zu injizieren.
7. PET/CT-Bildgebung
- Platzieren Sie Patienten mit den Armen über dem Kopf auf dem PET/CT-Scanner. Weisen Sie den Patienten, während der Prüfung zu bleiben.
- Erwerben Sie eine Umfrage-Bild und wählen Sie den Scan-Bereich von der Hypophyse, der Mitte des Oberschenkels, sofern nicht anders angegeben durch klinische Indikationen.
- Führen Sie einen Low-Dose CT-Scan mit 40 mAs, 140 keV und 5 mm Scheiben für Schwächungskorrektur und anatomischer Korrelation.
- Führen Sie einen PET-Scan mit 150 s pro Bett Position, beginnend am Kopf des Patienten.
- Die CT-Bilder mit gefilterten hinteren Projektion und 5 mm Scheiben zu rekonstruieren.
- Die PET-Bildern mit BLOB-OS-TF, mit drei Iterationen und 33 Teilmengen mit einer Voxel-Größe von 4 x 4 x 4 mm zu rekonstruieren.
- Senden Sie alle Bilder an die lokalen Bild Archivierung und Kommunikationssystem (PACS).
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Representative Results
Nutzen Sie ein automatisches Kennzeichnung System, 357 Chargen von 68Ga-DOTATATE wurden zwischen Dezember 2014 und Oktober 2018 produziert. Von den 357 produziert 17 Chargen scheiterte und 340 Chargen wurden veröffentlicht, was zu einer Erfolgsquote von 95,2 %. Der fehlerhaften Chargen wurden 11 verursacht durch einen technischen Fehler, während in sechs Fällen der produzierten 68Ga-DOTATATE nicht erfüllte Spezifikationen. Abbildung 1 zeigt ein Flussdiagramm der produzierten Chargen und die Anzahl der Patienten Dosen produziert. Die durchschnittliche Höhe von 68Ga-DOTATATE produziert wurde 610 ± 180 MBq (ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung). 68 GA-Ionen sind im Durchschnitt 0,6 % ± 0,57 % und 68Ga Kolloide im Durchschnitt 1,37 % ± 0,69 % des hergestellten Produkts. Der radiopharmazeutische Reinheit war im Durchschnitt 98,02 % ± 1,05 %.
Abbildung 2 zeigt einen 68-Ga-DOTATATE PET/CT-Scan ohne Nachweis der Krankheit. Die physiologische Aufnahme sehen in der Leber und der Milz. 68 GA-DOTATATE über die Nieren ausgeschieden wird und deshalb sichtbar in den Harnwegen. Abbildung 3 zeigt ein Patient mit einem primären Tumor in der Bauchspeicheldrüse.
Trotz sorgfältigen Vorbereitungen waren nicht alle erworbenen PET-Bildern von optimaler Qualität, von dem zwei Beispiele gegeben sind. Abbildung 4A zeigt ein Beispiel eines Patienten mit einer niedrigeren Dosis von 68Ga-DOTATATE aufgrund einer Verzögerung bei der Herstellung von 68Ga-DOTATATE, führte zu weniger Aktivität des Patienten anwesend. Dies führte zu mehr verrauschte Bilder. Abbildung 4 b zeigt ein Bild mit einem Motion-Artefakt.
Abbildung 1: Flussdiagramm produziert, gescheitert und Chargen veröffentlicht. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2: Maximale Intensität Projektion von repräsentativen 68Ga-DOTATATE eines Patienten ohne Anzeichen von Krankheit. Hohe physiologische Aufnahme von 68Ga-DOTATATE wird in der Leber (gelbe Abgrenzung), Milz (dunkel blau Abgrenzung) und Nebenniere (grüne Abgrenzung) gesehen. Aufnahme in den Nieren (rote Abgrenzung) ist aufgrund der physiologischen Aufnahme und Ausscheidung, während die Aufnahme in die Blase (hellblau) durch Ausscheidung nur. Mäßige bis geringe physiologische Aufnahme von 68Ga-DOTATATE sieht in der Hypophyse (roter Pfeil), die Schilddrüse (blauer Pfeil) und der Speicheldrüsen (grüner Pfeil). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 3: 68Ga-DOTATATE PET/CT eines Patienten mit einer primären neuroendokriner Pankreastumor. (A) Fused axiale PET/CT Bild visualisieren die primäre pankreatische NET (grüner Pfeil). (B) axiales PET-Bild visualisieren die primäre pankreatische NET (roter Pfeil). (C) koronalen Beihilfehöchstintensität Projektion des Tieres Visualisierung der primären pankreatische NET (roter Pfeil). Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 4: Beispiele für Ga-DOTATATE PET-Bildern suboptimale 68. (A) koronalen maximale Intensität Projektion von einem 68Ga-DOTATATE PET bei einem Patienten, der nur 42 MBq von 68Ga-DOTATATE erhalten. Mehr Rauschen im Bild, vor allem in der Leber (roter Pfeil) zu sehen. Lebermetastase ist noch sichtbar (grüner Pfeil). (B) koronalen maximale Intensität Projektion von einem 68Ga-DOTATATE PET mit einem Motion-Artefakt. Durch Bewegung des Kopfes zwischen den PET- und CT-Akquisitionen führt die Rekonstruktion der PET-Bildern zu diesem Artefakt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
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Discussion
Dieses Protokoll beschreibt die Produktion und anschließende PET/CT-Bildgebung von 68Ga-DOTATATE. Für den effizienten Einsatz von jeder produzierten Charge eines 68Ga-DOTATATE ist ein optimaler Workflow mit strengen Timing erforderlich. Da die Halbwertszeit von 68Ga 68 min., führt eine relativ kleinen zeitlichen Verzögerung von 15 Minuten zu einem Verlust von 15 % der Radioaktivität. Dies erfordert aktiven Kommunikation zwischen der Produktionsstätte des Personals, die Dosis für den Patienten und der PET/CT-Techniker administrieren. Auch sollten die Patienten angewiesen werden, ist es wichtig, den Termin zu erfüllen. Darüber hinaus die Anzahl der Patienten Dosierungen pro Charge ist abhängig von der 68Ge /68Ga Generator Größe und Alter und wird daher im Laufe der Zeit verringern. Eine Kosten-/ Nutzenanalyse kann durchgeführt werden, um festzustellen, wann der Generator ersetzt werden soll.
Die Sensitivität und Spezifität von 68Ga-DOTATATE zum Nachweis von neuroendokrinen Tumoren sind, zwar hoch einige Einschränkungen zu berücksichtigen. Erstens, wenn ein Netz dedifferentiates und wird aggressiver (Grad 3 Netto oder neuroendokrine Karzinom), Somatostatin-Rezeptor-Expression ist oft verloren. Tumor-Läsionen werden daher nicht mit 68Ga-DOTATATE PET/CT erkannt werden In diesen Fällen wird 18F-FDG PET/CT, die Glukose-Stoffwechsel visualisiert, angezeigt. Zweitens zeigt 68Ga-DOTATATE physiologischen Aufnahme in die Leber, die auch die Orgel ist in der Metastasen von Netzen am weitesten verbreitet sind. Leber Aufnahme ist Peptid angewiesen, aber die Unterschiede zwischen Peptide sind klein und nicht klinisch relevante15,16. Die Vergegenwärtigung des kleineren Leber Läsionen mit einem moderaten Somatostatin-Rezeptor-Expression wird nicht in allen Fällen möglich sein. Wenn ein klinischer Verdacht Leber Läsionen mit negativen Befund auf 68Ga-DOTATATE vorhanden ist, wird spezielle CT oder MR-Bildgebung der Leber empfohlen. Drittens wird 68Ga-DOTATATE Bildgebung durch die Auflösung des PET-System begrenzt, etwa 5 mm. Läsionen kleiner liegt als 5 mm nur erkannt wird, besteht eine hohe Aufnahme von 68Ga-DOTATATE.
Der Einsatz von langwirksamen Somatostatin-Analoga vor 68Ga-SRS Imaging ist umstritten gewesen. Die aktuelle Leitlinie empfiehlt den Wegfall des langwirksamen Somatostatin-Analoga 4-6 Wochen vor Bildgebung aufgrund von Bedenken der reduzierten Aufnahme im Tumor Läsionen13. Jedoch ein aktuelle prospektive intraindividuellen Vergleich gezeigt, dass die langwirksamen Somatostatin-analog Lanreotid nicht die Tumor-Aufnahme von 68Ga-DOTATATE reduzieren aber zu einem leichten Anstieg der Tumor-Hintergrund-Verhältnis17 führte. Serielle 68Ga-Ga-OP PET/CT-Bildgebung durchgeführt unter den gleichen Bedingungen, mit oder ohne langwirksamen Somatostatin-Analoga, wird die stabilsten Ergebnisse produzieren.
68 GA-Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung, wie in diesem Dokument beschrieben ist mit 68Ga-DOTATATE durchgeführt, aber andere Peptide, wie 68Ga-DOTATOC und 68Ga-DOTANOC, eignen sich auch. Die drei Peptide zeigen kleine Unterschiede in ihrer Affinität für fünf verschiedenen Subtypen des Somatostatin-Rezeptor, aber alle haben hohe Spezifität und Sensitivität für Netze. Die Wahl des Peptids sollte nach Zulassung, Kosten und Verfügbarkeit erfolgen.
Zusammenfassend ist 68Ga-DOTATATE PET/CT-Bildgebung von neuroendokrinen Tumoren Behandlungsstandards geworden. Dieses Protokoll beschreibt die Produktion, Qualitätskontrolle und PET/CT-Bildgebung von 68Ga-DOTATATE.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preisgeben.
Acknowledgments
Die Autoren erkennen die Mitarbeiter 68Ga-DOTATATE PET/CT-Bildgebung an der Abteilung für Nuklearmedizin am Netherlands Cancer Institute beteiligt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| Ammonium acetate | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| Aqua / Water for injections | Braun | ||
| Automated labeling system | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| Dose calibrator | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| Ethanol | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 labeling kit | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 generator | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| HCl 0.1M for elution | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| Iodine | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %, solid |
| ITLC-SG F254 plates | Merck | 105735 | TLC Silica gel 60 F254 |
| ITLC-SG paper | Agilent | SGI0001 | Glass fiber |
| Methanol | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %, Ph. Eur. |
| Non-vented filter | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP filter 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH indicator strips | Merck | 109584 | MColorpHast (pH2.0-9.0) |
| Tryptic soy broth medium | Biotrading | K111F010QK | |
| Vented filter | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| Well counter | Canberra (now Mirion) | Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X |
References
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