Summary

Un Guide pratique pour la Production et l’imagerie TEP/CT de 68Ga-DOTATATE pour les tumeurs neuro-endocrines en pratique clinique quotidienne

Published: April 17, 2019
doi:

Summary

Tumeurs neuro-endocrines bien différenciées surexpriment les récepteurs de la somatostatine qui peuvent être utilisés pour l’imagerie diagnostique avec la somatostatine radiomarquées analogique 68Ga-DOTATATE. Ce protocole décrit en détail le radiomarquage de 68Ga-DOTATATE, contrôle qualité, préparation du patient et l’imagerie TEP/CT ultérieur. Protection contre les rayonnements et des constrictions de temps en raison de la courte demi-vie de 68Ga sont prises en compte.

Abstract

Tumeurs neuroendocrines sont une forme rare de cancer qui proviennent des cellules neuroendocrines et pourrez assister à presque n’importe où dans tout le corps. Bien qu’hétérogène en présentation, un dénominateur commun parmi ces tumeurs est la surexpression des récepteurs de la somatostatine. 68 GA-DOTATATE est une analogique de somatostatine marquée avec le positron émetteur gallium-68 (68Ga). Pour les tumeurs neuro-endocrines bien différenciés, tomographie par émission de 68Ga-DOTATATE (PET) / imagerie de la tomodensitométrie (TDM) est utilisé pour le diagnostic, la détermination de la charge de morbidité et la sélection de la thérapie.

Ce protocole décrit en détail le radiomarquage de 68Ga-DOTATATE, contrôle qualité, préparation du patient et l’imagerie TEP/CT ultérieur. Radiomarquage de 68Ga-DOTATATE est réalisée avec un module étiquetage automatique couplé à un germanium-68 (68Ge) /68générateur de Ga. Contrôle de la qualité du produit final évalue la pureté radiochimique avec instantanée en couche mince et chromatographie en phase solide et le pH avant l’injection de patients. Contrôle périodique de la qualité est effectué afin de déterminer la percée de Ge de 68et stérilité (teneur en acide-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic 4 (HEPES). Préparation du patient comprend des instructions du patient, un protocole pour 68Ga-DOTATATE pendant le traitement par analogues de la somatostatine et l’administration intraveineuse de produit radiopharmaceutique. Pour la TEP/CT, paramètres d’imagerie, l’acquisition et de reconstruction sont décrits. Pour chaque étape, protection contre les rayonnements est en surbrillance, ainsi que des constrictions de temps en raison de la courte demi-vie de 68ga.

Entièrement automatisé de production interne et contrôle de la qualité de 68Ga-DOTATATE conduit à des taux de réussite très élevé (95 %) et produit deux à quatre doses patients par lot, selon le rendement du générateur. En conclusion, l’imagerie TEP/CT de Ga-DOTATATE 68est une méthode rapide et non invasive de fournir des renseignements sur le fardeau de la tumeur de tumeurs neuroendocrines (filets) tout en aidant au diagnostic et le traitement de choix.

Introduction

Les filets sont un groupe hétérogène de tumeurs qui se dégage des cellules neuroendocrines. Ils peuvent se produire à n’importe quel emplacement dans le corps, mais sont plus courants dans le tractus gastro-intestinal, pancréas et poumons1. Bien que les filets sont une maladie rare, leur incidence aux États-Unis a augmenté de 1,09 pour 100 000 habitants en 1973 à 6,98 pour 100 000 habitants en 20122. Pour un diagnostic précis et la mise en scène d’un filet, 68Ga-DOTATATE TEP/CT est la norme de diligence. Ce protocole décrit la production et de contrôle de la qualité de 68Ga-DOTATATE, en plus de la préparation du patient et de l’acquisition d’images TEP/CT.

Les filets bien différenciés sont caractérisées par une surexpression des récepteurs de la somatostatine1. Analogues de la somatostatine qui se lient à ce récepteur peuvent être marqués avec un isotope radioactif permettant l’imagerie de médecine nucléaire. Dans un premier temps, iode-123 a été utilisé avec l’imagerie gamma caméra, qui fut bientôt remplacé par indium-111 (111)3,4. 111 La scintigraphie en-octreotide prit fin la méthode de référence pour l’imagerie de médecine nucléaire NET pour une décennie5. Pendant ce temps, les progrès techniques ont été faites en PET, qui a une sensibilité et une résolution à imagerie gamma caméra supérieure. Pour les filets, les analogues de la somatostatine couplés à l’émetteur les positrons 68Ga, tels que 68Ga-DOTATATE, ont été développés6.

68 Récepteur de ga-la somatostatine (68Ga-SRS) TEP/CT est la modalité actuelle de choix dans l’imagerie de médecine nucléaire des filets bien différenciés. La supériorité de 68Ga-SRS TEP/CT sur 111en-octréotide a été démontrée dans plusieurs études7,8. La sensibilité déclarée et la spécificité situent environ 90-95 % et 85 % à 100 %, respectivement9,10. Une méta-analyse a montré que 68Ga-SRS TEP/CT conduit à un changement de direction chez 44 % des cas, même si précédée par 111en-octreotide scintigraphie11. Dans les lignes directrices, 68Ga-SRS TEP/CT est maintenant recommandé sur 111en-octreotide scintigraphie pour NET d’imagerie, et il est également approuvé par la Food and Drug Administration et European Medicines Agency12. Une ligne directrice pour l’imagerie tumorale avec 68Ga conjugué peptides est également disponible13.

Ce protocole détaille le radiomarquage de 68Ga-DOTATATE (se conformer aux exigences de contrôle de la qualité de la Pharmacopée européenne14), préparation du patient et l’imagerie TEP/CT ultérieur. Protection contre les rayonnements et des constrictions de temps en raison de la courte demi-vie de 68Ga sont prises en compte.

Protocol

1. GENERALITES rayonnement et sécurité radiopharmaceutique S’assurer que les matières radioactives sont seulement a travaillé avec et manipulés par personnel qualifié. La dose reçue par le personnel de l’hôpital, les patients et toutes les personnes présentes d’autre devrait être toujours aussi basses que raisonnablement possible (ALARA). Concernant la préparation des médicaments radiopharmaceutiques, se conformer aux législations, règlements et lignes directrices, telles que les b…

Representative Results

Faisant usage d’un système d’étiquetage automatique, 357 lots de 68Ga-DOTATATE ont été produits entre décembre 2014 et octobre 2018. Le 357 produites, 17 lots a échoué et 340 lots ont été libérés, conduisant à un taux de réussite global de 95,2 %. Des lots ayant échouées, 11 ont été causés par une défaillance technique, tandis que dans six cas, le produit 68Ga-DOTATATE ne satisfaisait pas aux spécifications. Figure 1</stro…

Discussion

Ce protocole décrit la production et l’imagerie TEP/CT ultérieur de 68Ga-DOTATATE. Afin que l’utilisation efficace de chaque lot de produits de 68Ga-DOTATATE, un flux de production optimale avec un timing rigoureux est nécessaire. Puisque la demi-vie de 68Ga est 68 min, une relativement petite temporisation de 15 min conduit à une perte de 15 % de la radioactivité. Cela nécessite une communication active entre l’usine de production, le personnel, administrer la dose au patient…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Les auteurs remercient tout le personnel impliqué dans l’imagerie TEP/CT de Ga-DOTATATE 68au département de médecine nucléaire du Netherlands Cancer Institute.

Materials

Acetonitrile Biosolve 012007 > 99.9 %
Ammonium acetate Merck 101116 ≥ 98 %
Aqua / Water for injections Braun
Automated labeling system Scintomics GRP 3V
C-18 cartridge Waters WAT023501 Sep-Pak C18 Plus Light
Dose calibrator Veenstra Instruments VIK-202-5051
EDTA Merck 324503
Ethanol Sigma Aldrich 32221-M ≥ 99.8 %
Ga-68 labeling kit ABX SC-01
Ge-68/Ga-68 generator Eckert & Ziegler 1850 MBq
HA-DOTATATE Scintomics GRPC/R-000095
HCl 0.1M for elution ABX HCl-03
HEPES Sigma Aldrich H3375 ≥ 99.5 %
Iodine Sigma Aldrich 207772 ≥ 99.8 %, solid
ITLC-SG F254 plates Merck 105735 TLC Silica gel 60 F254
ITLC-SG paper Agilent SGI0001 Glass fiber
Methanol Sigma Aldrich 32213-M ≥ 99.8 %, Ph. Eur. 
Non-vented filter Merck SLMPL25SS Millex-MP filter 0.22 µm
PET/CT Philips Gemini TOF
pH indicator strips Merck 109584 MColorpHast (pH2.0-9.0)
Tryptic soy broth medium Biotrading K111F010QK
Vented filter Merck SLGV0250S  Cathivex GV 0.22 µm
Well counter Canberra (now Mirion) Osprey Digital Tube Base MCA
Detector 76 BP76/3M-X

References

  1. Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
  2. Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
  3. Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
  4. Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
  5. Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
  6. Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
  7. Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
  8. Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
  9. Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
  10. Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
  11. Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
  12. Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
  13. Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
  14. European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
  15. Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
  16. Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
  17. Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , (2018).

Play Video

Cite This Article
Aalbersberg, E. A., Geluk-Jonker, M. M., Young-Mylvaganan, T., de Wit-van der Veen, L. J., Stokkel, M. P. M. A Practical Guide for the Production and PET/CT Imaging of 68Ga-DOTATATE for Neuroendocrine Tumors in Daily Clinical Practice. J. Vis. Exp. (146), e59358, doi:10.3791/59358 (2019).

View Video