Summary
Väl differentierade Neuroendokrina tumörer överuttrycka somatostatin receptorer som kan utnyttjas för bilddiagnostik med radiomärkt somatostatin analoga 68Ga-DOTATATE. Detta protokoll Detaljer radiolabeling 68Ga-DOTATATE, kvalitetskontroll, patientförberedelse och efterföljande PET/CT imaging. Strålsäkerheten och tid sammandragningar på grund av den korta halveringstiden av 68Ga beaktas.
Abstract
Neuroendokrina tumörer är en ovanlig form av cancer som uppstår från Neuroendokrina celler och kan vara närvarande på nästan vilken plats som helst i hela kroppen. Även om det är heterogena i presentationen, är en gemensam nämnare bland dessa tumörer överuttryck av somatostatin receptorer. 68 Ga-DOTATATE är en somatostatin analoga märkt med positron emitter gallium-68 (68Ga). För väl differentierade Neuroendokrina tumörer, 68Ga-DOTATATE positron emissions tomografi (PET) / datortomografi (CT) imaging används för diagnos, bestämning av sjukdomsbördan, och terapi val.
Detta protokoll Detaljer radiolabeling 68Ga-DOTATATE, kvalitetskontroll, patientförberedelse och efterföljande PET/CT imaging. Radiolabeling 68Ga-DOTATATE utförs med en helt automatiserad märkning modul kopplad till en germanium-68 (68Ge) /68Ga generator. Kvalitetskontroll av slutprodukten utvärderar strålningskemisk renhet med omedelbar tunnskiktskromatografi och fasta fasen kromatografi och pH före patienten injektion. Periodiska kvalitetskontroll utförs för att bestämma 68Ge genombrott, sterilitet och (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic syra (HEPES) innehåll. Patientförberedelse inkluderar patienten instruktioner, ett protokoll för 68Ga-DOTATATE under behandling med somatostatin analoger och intravenös administrering av det radioaktiva läkemedlet. För PET/CT beskrivs imaging, förvärv och återuppbyggnad inställningar. För varje steg, kommer strålsäkerhet att belysas, liksom tid sammandragningar på grund av den korta halveringstiden av 68Ga.
Helautomatiska egen produktion och kvalitetskontroll av 68Ga-DOTATATE leder till mycket höga svarsfrekvenser (95%) och producerar två till fyra patienter doser per batch, beroende på avkastningen av generatorn. Sammanfattningsvis, är 68Ga-DOTATATE PET/CT bildbehandling en icke-invasiv och snabb metod för att tillhandahålla information om tumören bördan av Neuroendokrina tumörer (nät) också bistå i Val av diagnos och terapi.
Introduction
Nät är en heterogen grupp av tumörer som uppstår från Neuroendokrina celler. De kan uppstå på nästan vilken plats som helst i kroppen men är vanligast i mag-tarmkanalen, bukspottkörteln och lung1. Nät är en sällsynt sjukdom, har deras förekomst i USA stigit från 1,09 per 100.000 människor i 1973 till 6,98 per 100.000 människor i 20122. För en korrekt diagnos och stadieindelning av ett nät är 68Ga-DOTATATE PET/CT en standardbehandling. Det här protokollet beskriver produktion och kvalitetskontroll av 68Ga-DOTATATE, liksom patientförberedelse och förvärvet av PET/CT-bilder.
Väl differentierade nät kännetecknas av ett överuttryck av somatostatin receptorer1. Somatostatin analoger som binder till denna receptor kan märkas med en radioaktiv isotop som möjliggör nukleärmedicin imaging. Först användes jod-123 med gammakamera imaging, som ersattes snart av indium-111 (111i)3,4. 111 I-oktreotid skintigrafi var den gyllengula standarden för nuklearmedicin NET tänkbar för över ett decennium5. Under tiden, tekniska framsteg har gjorts i husdjur, som har en högre känslighet och upplösning än gammakamera imaging. För nät var somatostatin analoger kopplat till positron emitter 68Ga, såsom 68Ga-DOTATATE, utvecklade6.
68 Ga-somatostatin receptor (68Ga-SRS) PET/CT är nuvarande modalitet av val i nuklearmedicin avbildning av väl differentierade nät. Överlägsenheten av 68Ga-SRS PET/CT över 111i-oktreotid har påvisats i flera studier7,8. Rapporterad sensitivitet och specificitet ligga runt 90-95% och 85% - 100%, respektive9,10. En meta-analys har visat att 68Ga-SRS PET/CT leder till en förändring i ledningen i 44% av fallen, även om föregås av 111i-oktreotid skintigrafi11. I riktlinjerna, 68Ga-SRS PET/CT rekommenderas nu över 111i-oktreotid skintigrafi för NET imaging, och det är också godkänd av Food and Drug Administration och Europeiska läkemedelsmyndigheten12. En riktlinje för tumör imaging med 68Ga-konjugerad peptider är också tillgängliga13.
Detta protokoll Detaljer radiolabeling 68Ga-DOTATATE (överensstämmer kvalitetskontroll kraven i den europeiska farmakopén14), patientförberedelse och efterföljande PET/CT imaging. Strålsäkerheten och tid sammandragningar på grund av den korta halveringstiden av 68Ga beaktas.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. allmänna strålning och radioaktiva säkerhet
- Säkerställa att radioaktivt material endast arbetat med och hanteras av utbildad personal. Dosen till alla annars närvarande sjukhuspersonal och patienter bör alltid hållas så låga som rimligtvis är möjligt (ALARA).
- Angående beredning av radiofarmaka, följa nationella lagar, förordningar och riktlinjer, såsom god tillverkningssed (GMP).
Varning: Följande protokoll är för de 68Ga-DOTATATE PET/CT-avbildning av endast vuxna och är inte lämplig för barn eller gravida kvinnor.
2. preparat som krävs före märkning av 68Ga-DOTATATE
- Eluera 68Ge /68Ga generator med saltsyra (HCl) enligt tillverkarens specifikationer, mellan 4 och 24 h före starten av märkning 68Ga-DOTATATE.
3. märkning av 68Ga-DOTATATE
Obs: Förberedelserna för och märkning av 68Ga-DOTATATE tar 90 min och bör påbörjas 2 h innan patienten administrationen, att tillåta för kvalitetskontroll. Modulen märkning bör placeras i en bly avskärmning som kan stängas under märkning för att säkerställa strålskyddet för personal. Om ett registrerat kit används, måste då sammanfattningen av produktens egenskaper (produktresumén) vara följt eller cross-validerade lokalt med protokollet presenteras.
- Placera den 68Ga märkning kit på modulen märkning enligt tillverkarens specifikationer. Placera de tre grenrör på de motsvarande modul-enheterna. Bifoga de lösningarna som anges i den 68Ga märkning kit till mångfalder.
- Förbereda den slutliga injektionsflaskan i en steril miljö, exempelvis en downflow enhet eller laminärt flöde skåp.
- Placera ett nonvented 0,22 µm filter under en ventilerad 0,22 µm filter och bifoga nonvented filtret till en steril nål (20 G). Placera nålen med två filter fäst i en 30 mL steril flaska. Placera en ventilerad 0,2 µm böjda filter med en nål (22 G) i samma sterila injektionsflaskan enligt steg 3,2 att tillåta ventilation.
- Koppla sterila injektionsflaskan med nonvented filter till produktionen av modulen märkning och placera injektionsflaskan i täten skärmning tillräcklig för positron utsläppsländerna.
- Fästa produktionen av 68Ga /68Ge generator till ingången på modulen märkning.
- Lös 50 µg HA-DOTATATE (DOTA-3-Jodo-Tyr3-octreotate) eller 20 µg av DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-octreotate) peptid i 1,5 mL 1,5 M HEPES buffertlösning i kit och placera den i injektionsflaskan reaktion.
- Nära bly strålskyddet runt märkning modul och starta produktionen av 68Ga-DOTATATE via surfplatta datorn kopplad till modulen märkning.
- Vänta tills syntesen av 68Ga-DOTATATE är klar (~ 36 min).
- Efter märkning, ta bort nålar med filter från glasflaskan och stäng den bly skärmning runt injektionsflaskan.
- Testa integriteten för det nonvented 0,22 µm filtret enligt följande.
- Fyll en spruta (10 mL) med luft och placera sprutan på toppen av filtret. Plats nålen bifogas med filtret i en tub fylld med vatten.
- Tvinga luften genom filtret och nål och avgöra när bubblorna börjar bildas. Luften ska komprimeras till < 20% av den ursprungliga volymen.
- Mäta aktiviteten av 68Ga-DOTATATE produceras genom att placera injektionsflaskan i en dos kalibrator och notera referens aktivitetstiden (konst).
- I en steril miljö såsom ett laminärt flöde skåp, ta 0,5 mL av 68Ga-DOTATATE från injektionsflaskan för kvalitetskontroll och förbereda sprutor för patientens administration.
Obs: Placera lösningen med 68Ga-DOTATATE i bly avskärmning. I detta protokoll behöver den utspädda lösningen inte vara avskärmad på grund av de låga nivåerna av aktivitet och kort exponeringstid. Men bör en strålning riskbedömning utföras innan du utför kvalitetskontroll av 68Ga-DOTATATE.
4. kvalitetskontroll 68Ga-DOTATATE före patienten administrering
Obs: Kvalitetskontroll av 68Ga-DOTATATE tar 30 min och ska startas 30 min före patienten administrering. De beskrivna spädningarna för stamlösningar leda till < 5% döda tid i mätutrustningen. Detta kan variera mellan olika utrustning och bör testas innan du utför kvalitetskontroll av 68Ga-DOTATATE. Europeiska farmakopén beskriver kvalitetskontroll av gallium edotreotide injektioner baserat på följande release kriterier: utseende = klar, färglös; pH = 4.0 – 8,0; sterilitet; endotoxiner < 175 IE per administrerad volym; etanol < 10% v/v; radionuklid renhet > 99,9% av totala verksamhet. strålningskemisk renhet > 91% av totala verksamhet. avsaknad av andra föroreningar; HEPES < 200 µg per administrerad volym14. Alla tester har utvärderats under valideringen av metoden förberedelse. För rutinmässiga kvalitetskontroll, en vald delmängd av tester (baserat på trend övervakning) genomfördes och beskrivs nedan. Den fasta fasen extraktionen i detta protokoll har varit cross-validerade med och erhåller samma resultat som den högpresterande vätskekromatografi metod som beskrivs i Europeiska farmakopén. Detta utfördes utifrån GMP.
- Förbered följande lösningar i förväg.
- Förbereda en 1 M ammonium Acetat lösning genom att lösa upp 3,9 g ammoniumacetat i 50 mL vatten. Lösningen kan förvaras i rumstemperatur upp till 2 veckor.
- Förbereda 5 mM etylendiamintetraättiksyrans dinatriumsalt (EDTA) genom upplösning 0,1 g EDTA i 50 mL vatten. Lösningen kan förvaras i rumstemperatur upp till 1 år.
- Förbereda ammoniumacetat 50: 50 metanol: 1 M. Lösningen kan förvaras i rumstemperatur i upp till 24 h.
- Inspektera visuellt produktens slutliga 68Ga-DOTATATE för att säkerställa att det är en färglös vätska utan några partiklar.
- Mäta pH-värdet i den 68Ga-DOTATATE lösning med ett pH-indikatorn band. PH bör ligga mellan 6,5 och 7,5.
- Mäta 68Ga kolloider genom omedelbar tunnskiktskromatografi (ITLC).
- Tillsätt 500 µL av vatten och 20 µL av 68Ga-DOTATATE att förbereda en stamlösning och homogenisera (68Ga kolloider [GC]) genom att försiktigt skaka injektionsflaskan.
- Klipp en remsa av ITLC - kiselgel (SG) glas fiber papper av minst 7 cm långa och 1 cm bred.
Obs: Använd endast ren ITLC-SG papper utan skador. Om papperet är skadad, komponenterna resor med lösningsmedel kan hindras och resultaten blir felaktig. - Tillsätt 5 µL GC 1,5 cm från botten av ITLC-SG papper och placera den i en tub innehållande 2 mL 50: 50 metanol: 1 M ammoniumacetat. Se till att den 68Ga-DOTATATE inte kommer i kontakt med vätskan. Stäng rören för att förhindra avdunstning.
- Vänta några minuter tills vätskan har rest minst 5 cm ovanför där 68Ga-DOTATATE tillämpades. Halvera papperet och placera nederkant och övre halvor i separat rör (BH1 och UH1).
- Placera UH1 och BH1 rören i en brunn counter och bestämma antalet räknas i varje injektionsflaska i fönstret 400 – 600 keV energi för 30 s, att bestämma colloid procentsatsen (se beräkningar i steg 4.4.7–4.4.9).
- Upprepa steg 4.4.2–4.4.5 att förvärva BH2 och UH2...
- Utföra en mätning av bakgrunden av en tom väl counter och bestämma antalet räknas i fönstret 400 – 600 keV energi för 30 s.
- Korrigera räkningarna i UH1, UH2, BH1 och BH2 för förfall och bakgrund (bestäms i steg 4.4.7) för att erhålla UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt är tidsskillnaden mellan mätning av provet och konsten (bestäms i steg 3.11) i minuter.
- Beräkna antalet 68Ga kolloider med följande formel; Observera att detta bör vara mindre än 3%. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor är de korrigera värden som erhålls i steg 4.4.8.
- Fastställa de 68Ga jonerna genom kolumnen separation.
- Göra en stamlösning genom att späda 20 µL av 68Ga-DOTATATE i 1 mL av 5 mM EDTA.
- Förbereda en C-18 patron genom att långsamt spola det med 1 mL 100% etanol, följt av 1 mL sterilt vatten.
- Förbereda ett prov (S) genom att späda 10 µL av stamlösning i 1 mL sterilt vatten, placera den i en väl räknare och fastställande av antalet räknas i fönstret 400 – 600 keV energi för 30 s.
- Spola provet långsamt (5 – 10 mL/min) genom C-18 patronen med en spruta och samla återstående lösningen (C). Skölj provet röret med 1 mL vatten och spola detta genom kolonnen i samling röret.
- Placera samlande röret (C), Tom prov röret (E) och sprutan (Sy) i en väl räknare och bestämma antalet räknar i varje av dem i fönstret 400 – 600 keV energi för 30 s. Använd detta för att uppskatta den ion procent (se beräkningar i steg 4.5.7 och 4.5 .8).
- Upprepa steg 4.5.2\u20124.5.5.
- Korrigera räkningarna för förfall och bakgrund (bestäms i steg 4.4.7) i C, S, E och Sy att bestämma C', S', E 'och Sy', för att bestämma antalet räknas vid ART med följande formel, i vilka Δt är skillnaden mellan uppmätta provet och konsten i m inuter.
- Beräkna den 68Ga ion procentandel med följande formel; Observera att detta bör vara mindre än 2%.
- Bestämma den radiofarmaceutiska renheten genom att beräkna den totala mängden 68Ga-DOTATATE med följande formel, som bör vara minst 91%.
5. periodiska kvalitetskontroll 68Ga-DOTATATE efter patientens administrering
Obs: Detta bör utföras > 48 h efter beredning av 68Ga-DOTATATE för sönderfallet av 68Ga.
- Förbered följande lösningar i förväg.
- Förbereda HEPES referenslösning av upplösning 20 mg HEPES i 50 mL sterilt vatten. Lösningen kan förvaras vid rumstemperatur i upp till 6 månader.
Obs: Detta är baserat på den maximala rekommenderade HEPES dosen 200 µg per administrerad volym. - Förbered 25:75 v/v vatten: acetonitril.
- Förbereda HEPES referenslösning av upplösning 20 mg HEPES i 50 mL sterilt vatten. Lösningen kan förvaras vid rumstemperatur i upp till 6 månader.
- Bestämma HEPES koncentration i slutprodukten (veckovis).
- Över 3 µL av 68Ga-DOTATATE lösning i steg om 1 µL till en ITLC-SG F254 papper av minst 8 cm längd. Använd fön för att torka papperet mellan programmen 1 µL.
- Upprepa steg 5.2.1 med HEPES referenslösningen.
- Lägg remsorna i ett lösningsmedel 25:75 vatten: acetonitril. Se till att de tillämpa lösningarna inte kommer i kontakt med vätskan.
- Vänta några minuter tills vätskan har rest till minst 2/3 av Papperslängden.
- Utveckla papper för minst 4 min i en sluten kammare med jod kristaller.
- Visuellt bedöma resultatet; en gul fläck bör visas. Plats på papperet med 68Ga-DOTATATE bör vara mindre intensiv än referenslösningen.
- Bestämma 68Ge genombrott i slutprodukten (månadsvis).
- Förbereda ett prov med 200 µL 68Ga-DOTATATE-lösning (G). Placera den i en väl räknare och bestämma antalet räknas i varje i fönstret 400 – 600 keV energi för 30 s.
- Upprepa steg 5.3.1.
- Korrigera räknas i G att avgöra G' för tänderna, för att bestämma antalet räknas vid ART med följande formel, i vilka Δt är skillnaden mellan uppmätta provet och konsten i minuter.
- Beräkna 68Ge genombrott (MBq/MBq), som bör vara mindre än 0,001%, med följande formel.
- Bestämma steriliteten hos den slutliga produkten (månadsvis).
- Lägg till återstående 68Ga-DOTATATE lösning till en tryptic soy buljong (TSB) medium. Inkubera i 14 d på 30 – 35 ° C.
- Kontrollera att TSB mediet är en klar vätska efter inkubationstiden.
6. patientens beredning och administrering av 68Ga-DOTATATE
Obs: Den injicerade aktiviteten i detta protokoll ger bra bildkvalitet med PET/CT system tillgängliga och imaging protokollet som beskrivs i avsnitt 7. Med andra bildsystem och protokoll, bör den injicerade aktiviteten optimeras.
- I förväg, skicka utnämning och patientens folder med information om 68Ga-DOTATATE PET/CT med post till varje patient. Bekräfta varje avtalad tid per telefon 1 dag i förväg.
- Mat och dryck är inte begränsad före 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging. Uppmana patienten att dricka en extra 1 L vatten i 2 h före imaging. Det rekommenderas också patienter inte ta barn eller gravida kvinnor med dem till departementet nukleär medicin.
- På dagen för 68Ga-DOTATATE PET/CT, har patienterna incheckning vid institutionen för nuklearmedicin 60 min före bildtagning. Ta en kort anamnes.
- Fråga om datumet för den sista somatostatin analoga administreringen. Detta är inte en kontraindikation för 68Ga-DOTATATE PET/CT men bör noteras.
- Placera en intravenös kanyl i armen och spola med koksaltlösning att kontrollera placeringen av kanylen.
- Injicera 100 MBq av 68Ga-DOTATATE 45 min före av PET/CT imaging.
7. PET/CT imaging
- Placera patienten med armarna ovanför huvudet på PET/CT-skannern. Instruera patienten att förbli fortfarande under hela provet.
- Förvärva en undersökning-bild och väljer skanningsområdet från hypofysen till halva låret, såvida inte annat anges på grund av kliniska indikationer.
- Utföra en lågdos datortomografi med 40 mAs, 140 keV och 5 mm skivor för dämpning korrigering och anatomiska korrelation.
- Utföra en PET-undersökning med 150 s per säng position, börjar vid huvudet av patienten.
- Rekonstruera CT bilderna med filtrerade tillbaka projektion och 5 mm skivor.
- Rekonstruera PET-bilder med BLOB-OS-TF, med tre upprepningar och 33 undergrupper med en voxel storlek 4 x 4 x 4 mm.
- Skicka alla bilder till den lokala bild arkivering och kommunikationssystem (PACS).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Att använda sig av ett automatiserat märkning system, 357 partier av 68Ga-DOTATATE producerades mellan December 2014 och oktober 2018. 357 produceras, 17 partier misslyckades och 340 batchar släpptes, vilket leder till en övergripande framgång på 95,2%. Av misslyckade batchar, 11 orsakades av ett tekniskt fel, medan i sex fall, den producerade 68Ga-DOTATATE inte uppfyllde specifikationerna. Figur 1 visar ett flödesschema producerade serier och antalet patienten doser produceras. Det genomsnittliga beloppet av 68Ga-DOTATATE produceras var 610 ± 180 MBq (uttryckt som medelvärde ± standardavvikelse). 68 Ga joner är i genomsnitt 0,6% ± 0,57% och 68Ga kolloider är den genomsnittliga 1,37% ± 0,69% av den producerade varan. Radiofarmaceutisk renhet var i genomsnitt 98.02% ± 1,05%.
Figur 2 visar en 68Ga-DOTATATE PET/CT scan utan tecken på sjukdom. Fysiologiska upptaget kan ses i lever och mjälte. 68 Ga-DOTATATE utsöndras via njurarna och syns därför i urinvägarna. Figur 3 visar en patient med en primär tumör i bukspottkörteln.
Trots noggranna förberedelser var inte alla förvärvade PET-bilder av optimal kvalitet, varav två exemplen. Figur 4A visar ett exempel på en patient med en lägre dos av 68Ga-DOTATATE beror på en försening i produktionen av 68Ga-DOTATATE, som ledde till mindre aktivitet att vara närvarande hos patienten. Detta ledde till mer bullriga bilder. Figur 4B visar en bild med en rörelse artefakt.
Figur 1: flödesschema av producerad, misslyckades och släppt batchar. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Maximal intensitet projektion av representativa 68Ga-DOTATATE av en patient utan tecken på sjukdom. Höga fysiologiska upptaget av 68Ga-DOTATATE ses i levern (gula avgränsning), mjälte (mörk blå avgränsning) och binjuren (gröna avgränsning). Upptag i njurarna (röda avgränsning) beror på både fysiologiska upptag och utsöndring, medan upptaget i urinblåsan (ljusblå) är på grund av utsöndring endast. Måttlig till låg fysiologiska upptaget av 68Ga-DOTATATE ses i hypofysen (röd pil), sköldkörteln (blå pil) och spottkörtlar (grön pil). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: 68Ga-DOTATATE PET/CT för en patient med en primär bukspottskörteln neuroendokrin tumör. (A) smält axiella PET/CT bild visualiserar primära bukspottskörteln nätet (grön pil). (B), Axial PET bild visualiserar primära bukspottskörteln nätet (röd pil). (C) koronalt maximalstyrkan projektion av sällskapsdjur visualisera primära bukspottskörteln nätet (röd pil). Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: Exempel på suboptimala 68Ga-DOTATATE PET-bilder. (A) koronalt maximalstyrkan projektion av en 68Ga-DOTATATE-PET hos en patient som fick endast 42 MBq 68Ga-DOTATATE. Mer buller kan ses i bilden, särskilt i levern (röd pil). Levermetastaser är fortfarande synliga (grön pil). (B) koronalt maximalstyrkan projektion av en 68Ga-DOTATATE PET med en rörelse artefakt. På grund av rörligheten för huvudet mellan PET och CT förvärven leder återuppbyggnaden av PET-bilder till denna artefakt. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Det här protokollet beskriver produktion och efterföljande PET/CT-avbildning av 68Ga-DOTATATE. För en effektiv användning av varje producerat parti 68Ga-DOTATATE krävs ett optimalt arbetsflöde med strikt timing. Eftersom halveringstiden för 68Ga är 68 min, leder en relativt liten tidsfördröjning på 15 min till en 15% förlust av radioaktivitet. Detta kräver aktiv kommunikation mellan produktionsanläggningen, den personal som administrerar dosen till patienten och PET/CT teknikern. Också, patienter instrueras att det är viktigt att möta den avtalade tiden. Dessutom antalet patienten doser per batch är beroende av 68Ge /68Ga generatorn storlek och ålder och kommer därför minska med tiden. En cost-benefit-analys kan utföras för att avgöra när generatorn bör ersättas.
Även om känsligheten och specificiteten av 68Ga-DOTATATE för detektion av Neuroendokrina tumörer är höga, övervägas flera begränsningar. Första, när en NET dedifferentiates och blir mer aggressiva (grad 3 netto- eller Neuroendokrina carcinom), somatostatin receptoruttryck är ofta förlorade. Tumör lesioner kommer därför inte att upptäckas med 68Ga-DOTATATE PET/CT. I dessa fall indikeras 18F-FDG PET/CT, som visualiserar glukosmetabolism. För det andra visar 68Ga-DOTATATE fysiologiska upptag i levern, som är också det organ där metastaser av nät är det vanligaste. Leverns upptag är peptid beroende, men skillnaderna mellan peptider är små och kliniskt relevanta15,16. Visualisering av mindre leverlesioner med en måttlig somatostatin receptoruttryck kan inte möjligt i alla fall. När en klinisk misstanke om leverlesioner med negativa resultat på 68Ga-DOTATATE existerar, rekommenderas dedikerad CT eller MR imaging i levern. För det tredje, 68Ga-DOTATATE imaging begränsas av upplösningen av PET systemet, som ligger omkring 5 mm. lesioner mindre än 5 mm upptäcks bara om det finns ett högt upptag av 68Ga-DOTATATE.
Användning av långverkande somatostatin analoger före 68Ga-SRS imaging har varit kontroversiell. Den aktuella riktlinjen rekommenderar avbrytande av långverkande somatostatin analoger 4-6 veckor före imaging på grund av oro för reducerat upptag i tumör lesioner13. En nyligen blivande intrapatient jämförelse visade dock att den långverkande somatostatin analog lanreotid inte minska tumören upptaget av 68Ga-DOTATATE men ledde till en liten ökning i tumören till bakgrunden nyckeltal17. Seriell 68Ga-SRS PET/CT imaging utförs på samma villkor, antingen med eller utan långverkande somatostatin analoger, kommer att ge de mest stabila resultat.
68 Ga-somatostatin receptor imaging som beskrivs i detta dokument utförs med 68Ga-DOTATATE, men andra peptider, såsom 68Ga-DOTATOC och 68Ga-DOTANOC, är också lämpliga. De tre peptiderna visar små skillnader i deras affinitet för de fem olika subtyperna av somatostatin receptor, men alla har hög specificitet och känslighet för nät. Valet av peptid bör göras enligt myndighetsgodkännanden, kostnad och tillgänglighet.
Sammanfattningsvis, har 68Ga-DOTATATE PET/CT-avbildning av Neuroendokrina tumörer blivit standard i vården. Det här protokollet beskriver produktion, kvalitetskontroll och PET/CT-avbildning av 68Ga-DOTATATE.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Författarna erkänner all personal involverad i 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging vid institutionen för nukleärmedicin vid Nederländerna Cancer Institute.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetonitrile | Biosolve | 012007 | > 99.9 % |
| Ammonium acetate | Merck | 101116 | ≥ 98 % |
| Aqua / Water for injections | Braun | ||
| Automated labeling system | Scintomics | GRP 3V | |
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | Sep-Pak C18 Plus Light |
| Dose calibrator | Veenstra Instruments | VIK-202-5051 | |
| EDTA | Merck | 324503 | |
| Ethanol | Sigma Aldrich | 32221-M | ≥ 99.8 % |
| Ga-68 labeling kit | ABX | SC-01 | |
| Ge-68/Ga-68 generator | Eckert & Ziegler | 1850 MBq | |
| HA-DOTATATE | Scintomics | GRPC/R-000095 | |
| HCl 0.1M for elution | ABX | HCl-03 | |
| HEPES | Sigma Aldrich | H3375 | ≥ 99.5 % |
| Iodine | Sigma Aldrich | 207772 | ≥ 99.8 %, solid |
| ITLC-SG F254 plates | Merck | 105735 | TLC Silica gel 60 F254 |
| ITLC-SG paper | Agilent | SGI0001 | Glass fiber |
| Methanol | Sigma Aldrich | 32213-M | ≥ 99.8 %, Ph. Eur. |
| Non-vented filter | Merck | SLMPL25SS | Millex-MP filter 0.22 µm |
| PET/CT | Philips | Gemini TOF | |
| pH indicator strips | Merck | 109584 | MColorpHast (pH2.0-9.0) |
| Tryptic soy broth medium | Biotrading | K111F010QK | |
| Vented filter | Merck | SLGV0250S | Cathivex GV 0.22 µm |
| Well counter | Canberra (now Mirion) | Osprey Digital Tube Base MCA Detector 76 BP76/3M-X |
References
- Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
- Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
- Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
- Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
- Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
- Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
- Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
- Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
- Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
- Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
- Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
- Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
- Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
- European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
- Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
- Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
- Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , In Press (2018).
