Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Levering van gehalogeneerde agent in varkensmodel van acuut respiratoir distress-syndroom via een apparaat van het type intensive care-afdeling

Published: September 24, 2020 doi: 10.3791/61644
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 2, 2, 2, 1, 1,2, 1, 3, 2,4, 1,2,5
1Department of Perioperative Medicine, CHU Clermont-Ferrand, 2GReD, CNRS, INSERM, Université Clermont Auvergne, 3GRC 29, AP-HP, DMU DREAM, Department of Anesthesiology and Critical Care, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, 4Department of Biochemistry and Molecular Genetics, CHU Clermont-Ferrand, 5Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center

Summary

We beschrijven een model van zoutzuur-geïnduceerd acute respiratory distress syndrome (ARDS) bij biggen die sedatie krijgen met gehalogeneerde middelen, isofluraan en sevofluraan, via een apparaat dat wordt gebruikt voor geïnhaleerde intensive care-sedatie. Dit model kan worden gebruikt om de biologische mechanismen van gehalogeneerde middelen op longletsel en -herstel te onderzoeken.

Abstract

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is een veel voorkomende oorzaak van hypoxemische respiratoire insufficiëntie en overlijden bij ernstig zieke patiënten, en er is een dringende behoefte om effectieve therapieën te vinden. Preklinische studies hebben aangetoond dat geïnhaleerde gehalogeneerde middelen gunstige effecten kunnen hebben in diermodellen van ARDS. De ontwikkeling van nieuwe apparaten voor het toedienen van gehalogeneerde middelen met behulp van moderne intensive care unit (ICU) beademingsapparaten heeft de afgifte van gehalogeneerde middelen aan IC-patiënten aanzienlijk vereenvoudigd. Omdat eerder experimenteel en klinisch onderzoek potentiële voordelen suggereerde van gehalogeneerde vluchtige stoffen, zoals sevofluraan of isofluraan, voor longalveolaire epitheliale letsel en ontsteking, twee pathofysiologische oriëntatiepunten van diffuse alveolaire schade tijdens ARDS, hebben we een diermodel ontworpen om de mechanismen van de effecten van gehalogeneerde middelen op longletsel en -herstel te begrijpen. Na algemene anesthesie, tracheale intubatie en het initiëren van mechanische beademing, werd ARDS geïnduceerd bij biggen via de intratracheale instillatie van zoutzuur. Vervolgens werden de biggen verdoofd met geïnhaleerd sevofluraan of isofluraan met behulp van een ICU-achtig apparaat en werden de dieren gedurende een periode van 4 uur geventileerd met longbeschermende mechanische ventilatie. Tijdens de onderzoeksperiode werden bloed- en alveolaire monsters verzameld om arteriële oxygenatie, de permeabiliteit van het alveolaire capillaire membraan, alveolaire vloeistofklaring en longontsteking te evalueren. Mechanische ventilatieparameters werden ook verzameld tijdens het experiment. Hoewel dit model een duidelijke afname van arteriële oxygenatie veroorzaakte met veranderde alveolaire capillaire permeabiliteit, is het reproduceerbaar en wordt het gekenmerkt door een snel begin, goede stabiliteit in de loop van de tijd en geen fatale complicaties.

We hebben een biggenmodel van zure aspiratie ontwikkeld dat de meeste fysiologische, biologische en pathologische kenmerken van klinische ARDS reproduceert, en het zal nuttig zijn om ons begrip van de potentiële longbeschermende effecten van gehalogeneerde middelen die worden geleverd via apparaten die worden gebruikt voor geïnhaleerde ICU-sedatie te vergroten.

Introduction

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is een veel voorkomende oorzaak van hypoxemische respiratoire insufficiëntie en overlijden bij ernstig zieke patiënten1. Het wordt gekenmerkt door zowel diffuse alveolaire epitheliale als endotheelletsels, wat leidt tot verhoogde permeabiliteit en longoedeem, veranderde alveolaire vloeistofklaring (AFC) en verergerde ademhalingsnood2. De resorptie van alveolaire oedeem en herstel van ARDS vereisen epitheelvochttransport door de longblaasjes om intact te blijven, wat suggereert dat een therapie die AFC verbetert nuttig kan zijn3,4. Hoewel longbeschermende beademing en een beperkende strategie voor intraveneuze vloeistoftherapie gunstig zijn gebleken bij het verbeteren van de resultaten2,5,worden ze nog steeds geassocieerd met hoge mortaliteit en morbiditeit6. Daarom is er een dringende behoefte om effectieve therapieën voor het syndroom te ontwikkelen en om de precieze mechanismen waarmee dergelijke therapieën kunnen werken beter te begrijpen.

Gehalogeneerde anesthetica, zoals isofluraan of sevofluraan, zijn veel gebruikt voor algemene anesthesie in de operatiekamer. Sevofluraan wordt geassocieerd met verminderde ontsteking in de longen van patiënten die een thoracale operatie ondergaan en met een afname van postoperatieve pulmonale complicaties, zoals ARDS7. Vergelijkbare resultaten zijn gevonden in een meta-analyse van patiënten na hartchirurgie8. Gehalogeneerde vluchtige stoffen hebben ook een bronchodilatoire werking9,10 en misschien enkele eigenschappen die verschillende organen beschermen, zoals het hart8,11 en de nieren12,13,14. De laatste tijd is er een groeiende belangstelling voor het klinisch gebruik van geïnhaleerde anesthetica als sedativa op de intensive care (ICU). Zowel dier- als mensstudies ondersteunen de beschermende effecten van voorbehandeling met gehalogeneerde middelen vóór langdurige ischemie van de lever15, de hersenen16of het hart11. Gehalogeneerde middelen hebben ook potentiële farmacokinetische en farmacodynamische voordelen ten opzichte van andere intraveneuze middelen voor de sedatie van ernstig zieke patiënten, waaronder een snel begin van actie en snelle compensatie als gevolg van weinig accumulatie in weefsels. Geïnhaleerde gehalogeneerde middelen verminderen de intubatietijden in vergelijking met intraveneuze sedatie bij patiënten die een hartoperatie ondergaan17. Verschillende studies ondersteunen de veiligheid en werkzaamheid van gehalogeneerde middelen bij de sedatie van IC-patiënten18,19,20. In experimentele modellen van ARDS verbetert geïnhaleerd sevofluraan de gasuitwisseling21,22,vermindert alveolaire oedeem21,22en verzwakt zowel pulmonale als systemische ontsteking23. Isofluraan verbetert ook het longherstel na letsel door de integriteit van de alveolaire capillaire barrière te behouden, mogelijk door de expressie van een belangrijk tight junction-eiwit te moduleren24,25,26. Bovendien hadden macrofagen van muizen die werden gekweekt en behandeld met isofluraan betere fagocytische effecten op neutrofielen dan macrofagen die niet werden behandeld met isofluraan27.

De precieze biologische routes en mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de longbeschermende eigenschappen van vluchtige anesthetica blijven tot op heden echter grotendeels onbekend, wat verder onderzoek vereist18. Aanvullende studies zijn ook gerechtvaardigd om de precieze effecten van sevofluraan op longletsel te onderzoeken en om te verifiëren of experimenteel bewijs kan worden vertaald naar patiënten. De eerste gerandomiseerde controlestudie van ons team wees uit dat de toediening van geïnhaleerd sevofluraan bij patiënten met ARDS geassocieerd was met oxygenatieverbetering en verlaagde niveaus van zowel pro-inflammatoire cytokines als longepitheelletselmarkers, zoals beoordeeld door plasma- en alveolaire oplosbare receptoren voor geavanceerde glycatie-eindproducten (sRAGE)28 . Aangezien sRAGE nu wordt beschouwd als een marker van alveolaire type 1 celbeschadiging en een belangrijke mediator van alveolaire ontsteking, kunnen deze resultaten enkele gunstige effecten van sevofluraan op de longalveolaire epitheliale verwondingsuggereren 21,29,30.

Het gebruik van gehalogeneerde middelen voor geïnhaleerde ICU-sedatie vereist al lang anesthesieventilatoren in de operatiekamer en gasverdampers om op de IC te worden ingezet. Sindsdien zijn verdovingsreflectoren die geschikt zijn voor gebruik met moderne intensive care-ventilatoren ontwikkeld voor specifiek gebruik op de IC31. Deze apparaten zijn voorzien van gemodificeerde warmte- en vochtuitwisselingsfilters die zijn geplaatst tussen het Y-stuk van het ademhalingscircuit en de endotracheale buis. Ze maken de toediening van gehalogeneerde middelen mogelijk, waarbij isofluraan en sevofluraan het meest worden gebruikt, en ze bestaan uit een poreuze polypropyleenverdamperstaaf, waarin een vloeibaar middel, geleverd door een specifieke spuitpomp, wordt vrijgegeven. Het gehalogeneerde middel wordt tijdens de vervaldatum geabsorbeerd door een reflecterend medium in het apparaat en het wordt vrijgegeven tijdens de volgende inspiratie, waardoor recirculatie van ongeveer 90% van het verlopen gehalogeneerde middel31,32mogelijk is. Onlangs werd een geminiaturiseerde versie van het apparaat ontwikkeld met een instrumentele dode ruimte van 50 ml, waardoor het nog geschikter is voor gebruik tijdens ultrabeschermende beademing bij ARDS-patiënten, met getijdenvolumes die zo laag kunnen zijn als 200 ml31. Zo'n geminiaturiseerd apparaat is nog nooit bestudeerd in een experimenteel biggenmodel van ARDS.

Omdat eerder onderzoek de veelbelovende rollen van gehalogeneerde vluchtige stoffen in longalveolaire ontsteking en letsel tijdens ARDS ondersteunt, hebben we een experimenteel diermodel ontworpen om een translationeel begrip te krijgen van de mechanismen van de effecten van gehalogeneerde middelen op longletsel en reparatie33,34,35. In deze studie ontwikkelden we een model van zoutzuur (HCl)-geïnduceerde ARDS bij biggen bij wie geïnhaleerde sedatie kan worden toegediend met behulp van de geminiaturiseerde versie van het anestheticumconservatieapparaat, een ICU-type apparaat. Dit grote diermodel van ARDS kan worden gebruikt om ons begrip van de potentiële longbeschermende effecten van geïnhaleerde gehalogeneerde middelen te vergroten.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de Commissie voor dierethiek van het Franse Ministère de l'Education Nationale, de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche (goedkeuringsnummer 01505.03) voordat het werd geregistreerd bij preclinicaltrials.eu(Preklinische registeridentificatie PCTE0000129). Alle procedures werden uitgevoerd in het Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne,Clermont-Ferrand, Frankrijk, in overeenstemming met de richtlijnen van Animal Research: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE)36.

1. Dierbereiding en anesthesie

  1. Biggenmodus
    1. Zorg ervoor dat het experimentele protocol consistent is met richtlijnen voor dierproeven, inclusief de 3R-principes (vervanging, reductie en verfijning) en nationale / internationale regelgeving.
    2. Verkrijg goedkeuringen van de ethische commissie voor de verzorging en het gebruik van proefdieren in de betreffende instelling voordat u met het protocol begint.
    3. Gebruik een mannelijke witte Landrace big (2-4 maanden oud; met een gewicht van 10-15 kg).
    4. Plaats de big in rugligging na premedicatie met intramusculair azaperon (beschreven in 1.2.2).
  2. Anesthesie inductie
    1. Beperk dieren van het hebben van voedsel voor de nacht, terwijl ze vrije toegang tot water toestaan.
    2. Dien anxiolytische premedicatie toe aan de big met behulp van intramusculair azaperon (2 mg.kg-1)achter het oor.
    3. Oefen een vingerdruk uit op de zachte weefsels van de auriculaire basis van de big om de mediale en laterale auriculaire auriculaire ader te identificeren.
    4. Plaats een perifere intraveneuze 22 G-katheter in de mediale of laterale auriculaire ader van de big. Volg met de katheter onder een ondiepe hoek van 45° door de huid en ga verder totdat er bloed door de katheter verschijnt.
    5. Induceer algemene anesthesie met intraveneus propofol (3 mg.kg-1)en sufentanil (0,3 μ g.kg-1)37. Controleer de diepte van de anesthesie door gebrek aan respons op pedaalreflex.
  3. Tracheale intubatie38,39
    1. Bereid de laryngoscoop voor met een recht Miller-laryngoscoopblad van maat 4.
    2. Passeer de laryngoscoop in de faryngeale holte en druk de tong in met het laryngoscoopblad, waardoor de epiglottis zichtbaar wordt.
    3. Visualiseer de strottenhoofdopening van de big voorafgaand aan orotracheale intubatie.
    4. Plaats een manchet endotracheale buis met een inwendige diameter van 6 mm.
    5. Blaas de endotracheale buis manchet op om een manchetdruk van ongeveer 20-30 cmH2O te bereiken.
    6. Bevestig de endotracheale buis aan de neus van de big met micropore chirurgische tape.
    7. Sluit de ventilator aan en start de mechanische beademing volgens de in rubriek 3 beschreven instellingen.
  4. Sedatie onderhoud
    1. Handhaaf anesthesie met continue intraveneuze infusie van propofol (5 mg.kg-1.h-1) vóór zuurgeïnduceerd longletsel. De infusie van propofol zal worden gestopt wanneer gehalogeneerde middelen worden gestart.
    2. Voeg een continue intraveneuze infusie van remifentanil (10-20 μ g.kg−1.h−1 = 0,15-0,33 μ g.kg−1.min−1) toe voor pijnbestrijding.
    3. Voeg continue intraveneuze infusie van cisatracurium (0,2 mg.kg-1.h-1) toe voor een neuromusculaire blokkade.
    4. Houd de lichaamstemperatuur van de big op ongeveer 38 °C met behulp van warme dekens.
    5. Monitor elektrocardiogramactiviteit, de perifere zuurstofverzadiging (SpO2)en arteriële druk continu met behulp van een externe monitor.
  5. Chirurgie
    1. Centraal veneuze toegang inbrengen met behulp van een chirurgische blootstelling van de rechter interne halsader en de Seldinger-methode om een katheter van 3 lumen in te brengen (7 Frans, 16 cm).
      1. Maak een cutane middellijnincisie op het ventrale aspect van de nek, 2 cm lateraal van de luchtpijp. Gebruik een chirurgische tang om de weefsels te ontleden.
      2. Lokaliseer de interne halsader (ongeveer 1-2 cm diep, lateraal naar de interne halsslagader) en maak met behulp van de naald (18 G, 6,35 cm) een punctie met een craniocranale richting oriëntatie.
      3. Steek met de hand de "J" geleidedraad (0,81 mm diameter, 60 cm) door de naald. Verwijder voorzichtig de naald en breng snel een veneuze katheter met drie lijnen in de interne halsader langs de "J" geleidedraad. Verwijder de "J" geleidedraad terwijl u de veneuze katheter op zijn plaats houdt.
      4. Aspirateer bloed door elke lijn van de veneuze katheter om de lucht uit de verschillende lijnen te verwijderen en spoel met 5 ml zoutoplossing (0,9% NaCl) om de drie lijnen te spoelen.
      5. Hecht de huid met een 3,0 niet-absorbeerbare hechtdraad volgens het continue Lembert-patroon en bevestig de katheter aan de huid met een enkele steek en drievoudige knopen op elke laterale perforatie van de centraal veneuze katheter.
    2. Plaats een arteriële lijn via chirurgische blootstelling van de rechter femurslagader en gebruik de Seldinger-methode om de thermoverdunningskatheter in te brengen (3-5 Frans, 20 cm).
      1. Plaats de rechter voorpoot van de big in het verlengde.
      2. Maak een cutane incisie op de rechter liesstreek van de big. Gebruik een chirurgische tang om de onderhuidse en spierweefsels te ontleden.
      3. Lokaliseer de rechter femorale slagader door de femurpuls te palperen (ongeveer 3-4 cm diep) en maak met behulp van de naald (19 G, 54 mm) een punctie met een caudocraniale richtingsrichting.
      4. Steek de "J" geleidedraad door de naald. Verwijder voorzichtig de naald en breng snel een arteriële katheter in de dijbeenslagader langs de geleidedraad. Verwijder de geleidedraad terwijl u de katheter op zijn plaats houdt.
      5. Verwijder de lucht uit de arteriële katheter en spoel met zoutoplossing om de lijn te spoelen.
      6. Hecht de huid met een 3,0 niet-absorbeerbare hechtdraad volgens het continue Lembert-patroon en bevestig de katheter aan de huid met een enkele steek en drievoudige knopen op elke laterale perforatie van de arteriële katheter.
      7. Sluit de katheter aan op een arteriële lijnslang om seriële bloedmonsters en continue hemodynamische monitoring (arteriële druk, hartindex en extravasculair longwater, zoals geïndexeerd aan lichaamsgewicht) mogelijk te maken met een pulscontour cardiale outputmonitor.

2. Door zuur geïnduceerde acute longschade

LET OP: Gebruik handschoenen en een bril tijdens deze stap om elk risico op contact van het zuur met de huid of de ogen te voorkomen)

  1. Maak 100 ml HCl bij 0,05 M en pH 1,4.
  2. Meet met behulp van het anatomische oriëntatiepunt van het laatste segment van het borstbeen de afstand tussen de punt van de endotracheale buis en het carina van de big.
  3. Markeer deze afstand met een zwarte pen op een Ch14 zuigkatheter.
  4. Plaats de zuigkatheter door de endotracheale buis tot aan het zwarte oriëntatiepunt.
  5. Breng voorzichtig 4 mL.kg-1 (lichaamsgewicht) zuur door de zuigkatheter gedurende meer dan 3 minuten.
  6. Verwijder de zuigkatheter.

3. Mechanische ventilatie

  1. Gebruik volumegestuurde beademing op een intensive care-beademingsapparaat.
  2. Gebruik een getijdenvolume van 6 mL.kg-1,een positieve eind-expiratoire druk (PEEP) van 5 cmH2O en een geïnspireerde zuurstoffractie (FiO2)van 40%.
  3. Pas de ademhalingsfrequentie aan om het eindgetijden kooldioxide tussen 35 en 45 mmHg te houden.
    OPMERKING: Op basis van eerdere studies37,40,41,wordt longletsel als vastgesteld beschouwd wanneer de arteriële zuurstofspanning (PaO2)-tot-FiO2-verhouding afneemt tot 25% ten opzichte van de uitgangswaarde, ongeveer 1 uur na HCl-instillatie van de luchtwegen.

4. Gehalogeneerde anesthetica

OPMERKING: Start sedatie met behulp van gehalogeneerde anesthetica (sevofluraan of isofluraan) zodra zuurgeïnduceerd longletsel is bereikt. De intraveneuze sedatie met propofol moet dan worden onderbroken.

  1. De spuit vullen(figuur 1A):Bevestig de door de fabrikant geleverde vuladapter aan de fles van 250 ml van het gehalogeneerde middel en een spuit van 60 ml aan de vuladapter. Draai de fles ondersteboven en vul de spuit door op de zuiger te duwen en te trekken. Draai de fles rechtop en verwijder de spuit.
  2. Opruimen (Figuur 1B)
    1. Plaats het houtskoolfilter, dat wordt gebruikt om gehalogeneerde koolwaterstof anesthesiegassen te verwijderen, dicht bij de ventilator.
    2. Verwijder de beschermkap van het houtskoolfilter.
    3. Sluit het houtskoolfilter met een flexbuis aan op de expiratoire klep van de ventilator.
  3. Gebruik het anesthesieconservatieapparaat (apparaat dat wordt gebruikt voor geïnhaleerde ICU-sedatie) (figuur 1C) zoals hieronder beschreven.
    1. Sluit de iononoommembraandrogerleiding aan op de gasbemonsteringspoort van het anesthesieconserverende apparaat.
    2. Sluit een kant van de gasbemonsteringsleiding aan op de iononoommembraandrogerlijn.
    3. Sluit de andere kant van de gasbemonsteringsleiding aan op de gasanalysator.
    4. Plaats het verdovingsmiddel tussen het Y-stuk van het ademhalingscircuit en de endotracheale buis.
    5. Zorg ervoor dat het verdovingsmiddel de zwarte kant omhoog heeft en schuin naar beneden is gericht op de big.
  4. Lever geïnhaleerde sedatie toe via het anesthesieconservatieapparaat(figuur 2).
    1. Plaats de specifieke spuit in de spuitpomp.
    2. Sluit de lijn van het verdovingsmiddel aan op de spuit.
    3. Primeer de agentlijn met een bolus van 1,5 ml van het gehalogeneerde middel.
    4. Pas de initiële pompsnelheid in ml.h-1 aan (de initiële pompsnelheidsinstellingen van de spuit van isofluraan en sevofluraan zijn respectievelijk 3 en 5 ml/h) aan de beoogde verlopen sevofluraanfractie (FEsevo) of de verlopen isofluraanfractie (FEiso), zoals weergegeven op de gasanalysator.
    5. Zorg ervoor dat de gasanalysator een FEsevo %-FEiso% of een gelijkwaardige minimale alveolaire concentratiewaarde van meer dan nul weergeeft. Geef indien nodig een extra bolus van 0,3 ml van het gehalogeneerde middel.
    6. Pas de pompsnelheid van de spuit aan die nodig is om een bepaalde concentratie te bereiken, afhankelijk van het minuutvolume en de beoogde concentratie, met snelheden van 2-7 ml.h-1 en 4-10 ml.h-1 is in het algemeen geassocieerd met verlopen fracties van respectievelijk 0,2% -0,7% en 0,5% -1,4% voor isofluraan42 en sevofluraan28,43.
    7. Ga tijdens het experiment door met de toediening van de gehalogeneerde middelen met FEsevo- en FEiso-doelen van respectievelijk 0,8-1,1 en 0,5-0,8.

5. Metingen

  1. Monitoring
    1. Verzamel verschillende parameters zoals gemeten door de externe monitor: hartslag, bloeddruk en perifere zuurstofverzadiging.
    2. Registreer parameters zoals gemeten door de ventilator: getijdenvolume, ademhalingsfrequentie, ingestelde PEEP, auto-PEEP (door een expiratoire houdmanoeuvre van 5 s op de ventilator toe te passen), conformiteit van het ademhalingssysteem, luchtwegweerstand, inspiratoire plateaudruk (door een inspiratoire houdmanoeuvre van 2 s op de ventilator toe te passen), piekinspiratoire druk en rijdruk.
    3. Bereken de restcapaciteit van de longen met behulp van de Nitrogen Wash In/Wash Out-methode indien geïntegreerd in de ventilator.
    4. Gebruik de thermische indicator die eerder in de dijbeenslagader is ingebracht om het extravasculaire watervolume van de longen, de hartindex en de systemische vasculaire weerstand te meten.
  2. Onverdunde longoedeemvloeistofbemonstering om de netto AFC-snelheid te meten.
    1. Plaats een zachte 14 Fr zuigkatheter in een ingeklede positie in de distale bronchus door de endotracheale buis.
    2. Monster oedeemvloeistof in een zuigval door zachte zuiging toe te passen.
    3. Centrifugeer alle monsters bij 240 x g bij 4 °C gedurende 10 minuten in een gekoelde centrifuge.
    4. Verzamel de supernatants.
      OPMERKING: De totale eiwitconcentratie in onverdunde longoedeemvloeistof wordt gemeten met een colorimetrische methode. Omdat de klaringssnelheid van oedeemvloeistof uit de alveolaire ruimte veel sneller is dan de snelheid van eiwitverwijdering, werd de netto AFC-snelheid berekend als procent AFC = 100 × [1 - (initieel oedeemeiwit / eindoedeem totaal eiwit)] en werd daarna gerapporteerd als %/h37. Onverdunde longoedeemvloeistofmonsters worden verzameld van de dieren bij baseline en 4 uur later, zoals eerder beschreven34,44,45,46,47,48,49.
  3. Mini bronchoalveolaire lavage bemonstering.
    1. Plaats een zachte 14 Fr zuigkatheter in een ingeklede positie in een distale bronchus door de endotracheale buis.
    2. Breng 50 ml van een 0,9% natriumchlorideoplossing in de zuigkatheter.
    3. Monster de vloeistof onmiddellijk in een zuigval.
    4. Verzamel de mini bronchoalveolaire lavage.
      OPMERKING: De totale eiwitconcentratie in mini BAL wordt gemeten met een colorimetrische methode en bijvoorbeeld de niveaus van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-α, IL-6, IL-1β en IL-18, worden gemeten met behulp van een multiplex immunoassay-methode. Monsters worden 4 uur na het door zuur geïnduceerde longletsel verzameld.
  4. Bloedgasanalyse
    1. Verzamel arteriële bloedgassen via de arteriële lijn in een 3 ml BD Preset spuit met BD Luer-Lok tip bij baseline. Meet onmiddellijk PaO2/ FiO2, PaCO2, pH, serumlactaat en serumcreatinine met behulp van een point-of-care bloedgasanalysator.
    2. Herhaal deze stap elk uur gedurende 4 uur na het indrengen van zuur.
  5. Longbemonstering
    1. Offer de big met een intraveneuze injectie van pentobarbital (150 mg.kg-1) aan het einde van het experiment (4 uur na zuurgeïnduceerd longletsel).
    2. Ontleed en verwijder de hele longen. Fix met alcohol geaceteerde formaline.
    3. Insluiten in paraffine en snijden op een dikte van 10 μm.
    4. Vlek met hematoxyline en eosine.
      OPMERKING: Histologisch bewijs van longletsel kan worden beoordeeld met behulp van een gestandaardiseerde histologische letselscore50.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Voor dit experiment werden 25 biggen verdoofd en verdeeld in twee groepen: 12 biggen in de onbehandelde groep (SHAM-groep) en 13 biggen in de zuurgewonde groep (HCl-groep). Geen big stierf voor het einde van het experiment. Een tweerichtingsanalyse van variantie met herhaalde metingen (RM-ANOVA) wees op een significante tijd per groepsinteractie (P < 10−4) met een schadelijk effect van HCl-geïnduceerde ARDS op PaO2/FiO2, vergeleken met schijndieren zonder ARDS (figuur 3). Een significant verschil tussen de groepen werd opgemerkt in de onverdunde pulmonale oedeemvloeistofspiegels van het totale eiwit gemeten na 4 uur mechanische ventilatie (P < 10−4). HCl-geïnduceerde ARDS was geassocieerd met verhoogd BAL-eiwit in vergelijking met de schijndieren(figuur 4). Een tweeweg RM-ANOVA duidde op een significante tijd per groepsinteractie (P < 10−4)waarbij HCl-geïnduceerde ARDS geassocieerd was met verhoogd extravasculair longwater, vergeleken met schijndieren zonder ARDS(figuur 5A). Cardiale output en systemische vasculaire weerstandswaarden worden respectievelijk gerapporteerd in figuur 5B en figuur 5C. Inspiratoire en expiratoire fracties van sevofluraan gemeten bij alle dieren worden gerapporteerd in figuur 6en macroscopisch bewijs van histologisch longletsel wordt weergegeven in figuur 7.

Figure 1
Figuur 1: Illustratie van de opstelling die nodig is om sedatie toe te dienen met gehalogeneerde vluchtige stoffen met behulp van het anesthesieconservatieapparaat. (A) Het vullen van de specifieke spuit met de flesadapter. B)Het opruimen van de gehalogeneerde middelen met behulp van het houtskoolfilter. (C)Het monteren van zowel de spuitpomp als de gasanalysator met het verdovingsmiddel dat samen met de ventilator moet worden gebruikt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 2
Figuur 2: Schematische weergave van de aansluiting van het anesthesieconservatieapparaat op het ademhalingscircuit van de beademingsmachine. Dit omvat de integratie van de module om de restcapaciteit van de longen te meten. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 3
Figuur 3: Meting van de verandering in arteriële oxygenatie. (A) Evolutie van de arteriële zuurstofspanning (PaO2) naar geïnspireerde zuurstoffractie (FiO2) verhouding in onbehandelde biggen (SHAM-groep, N = 12) en zuurgewonde biggen (HCl-groep, N = 13) gedurende een periode van 4 uur. (B) Evolutie van de delta van PaO2/FiO2 op een specifiek tijdstip en van PaO2/FiO2 bij H0 bij onbehandelde biggen (SHAM-groep, N = 12) en zuurgewonde biggen (HCl-groep, N = 13). Waarden worden uitgedrukt in mmHg en weergegeven als middel, waarbij foutbalken standaardfouten van de gemiddelden vertegenwoordigen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 4
Figuur 4: Metingen van de verandering in alveolaire-capillaire membraanpermeabiliteit. Mini bronchoalveolaire niveaus (BAL) van totaal eiwit na 4 uur bij onbehandelde biggen (SHAM-groep, N = 12) en zuurgewonde biggen (HCl-groep, N = 13). Waarden worden uitgedrukt in g.L-1 en weergegeven als middel, waarbij foutbalken standaardfouten van de middelen vertegenwoordigen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 5
Figuur 5: Metingen door transpulmonale thermoverdunning. Longoedeem, zoals beoordeeld door extravasculair longwater. (B) Cardiale output. (C) Systemische vasculaire resistentie. Transpulmonale thermoverdunning werd uitgevoerd bij onbehandelde biggen (SHAM-groep, N = 12) en zuurgewonde biggen (HCl-groep, N = 13) met behulp van een pulscontour cardiale outputmonitor. Waarden worden uitgedrukt in respectievelijk mL.kg-1,L.min-1,dynes.s.cm-5en worden gerapporteerd als middel, waarbij foutbalken standaardfouten van de gemiddelden vertegenwoordigen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 6
Figuur 6: Metingen van de verlopen fracties van gehalogeneerde middelen, sevofluraan en isofluraan. (A) Verlopen (FEsevofluraan) en geïnspireerde (FIsevofluraan) sevofluraan fracties tijdens de 4-uur onderzoeksperiode. (B) Verlopen (FEisofluraan) en geïnspireerde (FIisofluraan) isofluraanfracties tijdens de onderzoeksperiode van 4 uur. Waarden worden uitgedrukt in % en weergegeven als middel, waarbij foutbalken standaardfouten van de gemiddelden vertegenwoordigen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figure 7
Figuur 7: Macroscopische evaluatie van de hele long na de onderzoeksperiode van 4 uur. (A) Hele long van een onbehandelde big (SHAM-groep). (B) Hele long van een zuurgewonde big (HCl-groep). Macroscopisch longletsel, met zichtbare bloeding en congestie, is merkbaar in de rode delen van de long (witte pijlen). Histologische evaluatie van de long na de onderzoeksperiode van 4 uur. (C) Histologisch deel van de long van een onbehandelde big (SHAM-groep). (D) Histologisch deel van de long van een zuurgewonde big (HCl-groep). Histologisch bewijs van longletsel was een grotere cellulariteit die voornamelijk bestond uit neutrofielen (zwarte pijlpunten), met meer gebieden van atelectase en verhoogde alveolaire verstoring, hyaliene membranen, eiwitresten, bloeding (witte pijl) en de verdikking van de alveolaire wand (zwarte pijlen). Schaalbalken zijn gelijk aan 100 μm. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Dit artikel beschrijft een reproduceerbaar experimenteel model van ARDS geïnduceerd door de intratracheale instillatie van HCl in biggen om de longbeschermende effecten van gehalogeneerde vluchtige stoffen, zoals sevofluraan of isofluraan, geleverd met behulp van een anesthetisch conserverend apparaat te onderzoeken.

Het primaire doel van deze studie was het ontwikkelen van een experimenteel model van ARDS waarbij vluchtige middelen konden worden toegediend door een anesthetisch conserverend apparaat, zoals die worden gebruikt bij IC-patiënten. Hoewel sommige effecten van gehalogeneerde middelen eerder zijn bestudeerd in diermodellen, is de kracht van ons model dat het een klinisch relevant, translationeel model is om ons begrip van dergelijke effecten te vergroten. Een ander voordeel van dit model is dat aanzienlijk longletsel kan worden geïnduceerd bij dieren die groter zijn dan muizen met een lage sterfte in de loop van de tijd. Een belangrijke overweging bij de keuze van een diermodel van ARDS moet inderdaad de experimentele vraag zijn die moet worden aangepakt51. In een muismodel kunnen experimentele technieken om longletsels te induceren, zoals intraveneus oliezuur52, lavage-geïnduceerde oppervlakteactieve stofuitputting40en mechanische ventilatie met hoge rek53, intensief letsel veroorzaken over een tijdschaal van uren tot dagen, maar ze laten het onderzoek naar longletselherstel / -oplossing niet toe. Bovendien kunnen sommige uitdagingen van het diermodel (bijvoorbeeld extreem grote getijdenvolumes in bepaalde modellen van door beademingsapparatuur geïnduceerd longletsel) extreem zijn, zodat ze niet representatief zijn voor het scala aan aandoeningen die aanwezig zijn bij mensen met ARDS. Omgekeerd kunnen modellen zoals intratracheaal endotoxine54 het onderzoek mogelijk maken naar bepaalde aspecten van de oplossing van ontsteking en fibrotische processen die kunnen optreden na klinische ARDS, maar ze produceren niet de substantiële hypoxemie die een voorwaarde is voor een diagnose van het syndroom51. Om hun specifieke effecten beter te karakteriseren, moeten therapeutica waarschijnlijk in meerdere modellen worden getest, omdat geen enkele de heterogeniteit van ARDS voldoende reproduceert55.

Ons model heeft een aantal inherente beperkingen. Ten eerste, omdat we de dieren 4 uur na het experimentele begin van ARDS hebben geëuthanaseerd, hebben we alleen parameters verzameld tijdens de vroege fase van ARDS. Meer uitgebreide faciliteiten, zoals "dierlijke ICUS", zijn nodig om latere fasen van ARDS bij biggen te onderzoeken. Ten tweede hebben we tijdens de huidige experimenten alleen de mate van longletsel beoordeeld met behulp van een index van arteriële oxygenatie, zoals PaO2/ FiO2. De meeste kenmerken van experimentele ARDS waren echter aanwezig toen we eerder het gebruik van dit door zuur geïnduceerde ARDS-model37rapporteerden. Om ons model te verbeteren, kan het interessant zijn om niet-invasieve metingen van de mate van longletsel toe te voegen, bijvoorbeeld bepaald met behulp van elektrische impedantietomografie of longecho56. Ten derde rapporteren we alleen het gebruik van een "one-hit model" om longletsel bij biggen te induceren, terwijl modellen waarin meer dan één inducerende stimulus voor longletsel wordt geïnduceerd waarschijnlijk meer een weerspiegeling zijn van de pathologische menselijke situatie, waarin een enkele opruiende stimulus zelden aanwezig is ("twee-hit hypothese")51. Vanuit dit perspectief kan door de beademingsmachine geïnduceerde longschade bijvoorbeeld aan ons model worden toegevoegd om een extra hit te produceren, en dit model kan indien nodig worden gecombineerd met andere schadelijke "hits" om complexere klinische scenario's te onderzoeken met meerdere kenmerken van de ARDS-pathofysiologie, zoals long-endotheelbeschadiging, alveolaire macrofaagactivering en de effecten van celvrij hemoglobine57, onder andere58. Ten vierde hebben we geen andere gehalogeneerde middelen zoals desfluraan getest. Inderdaad, we gebruikten isofluraan en sevofluraan alleen voor geïnhaleerde sedatie bij biggen omdat ze het meest worden gebruikt in de klinische IC-praktijk, althans in Europa en in sommige andere delen van de wereld.

Het varkensmodel heeft de afgelopen decennia bijgedragen aan aanzienlijke vooruitgang in experimenteel onderzoek en het is een steeds belangrijkere translationele brug geworden tussen traditionele kleine laboratoriumdiermodellen en menselijke geneeskunde. Een groot voordeel van het gebruik van experimentele modellen bij grote dieren is om onderzoeken mogelijk te maken waarbij dieren in de loop van de tijd worden beaatild. Niettemin kunnen dergelijke modellen extreem duur zijn en kunnen ze soms de beschikbaarheid van een dieren-IC vereisen. Daarnaast is de beperkte beschikbaarheid van sommige moleculaire reagentia bij varkens een belangrijke beperking. Studies bij kleinere dieren, zoals muizen, ratten of konijnen, zijn zeer nuttig geweest bij het bestuderen van individuele routes, maar de generaliseerbaarheid van de resultaten voor mensen lijkt beperkt59. Grotere dierstudies kunnen gerichte evaluaties van belangrijke fysiologische en moleculaire routes bieden en kunnen worden gebruikt om nieuwe therapieën bij mensen te testen, zoals sedatie met gehalogeneerde middelen. Bovendien ondersteunt de grootte van de dieren het gebruik van klinisch gebruikte katheters, endotracheale buizen, beademingsapparaten en monitoren die niet volledig beschikbaar zijn voor gebruik bij kleinere zoogdieren. De belangrijke voordelen van het gebruik van experimentele modellen met grote dieren zijn inderdaad de mogelijkheid om meerdere longitudinale bloedmonsters te nemen en bloedgasanalyses in de loop van de tijd uit te voeren. Bovendien kan invasieve hemodynamische monitoring worden gebruikt als transpulmonale thermoverdunning met een pulscontour cardiale outputmonitor, waardoor de mate van alveolair oedeem kan worden bestudeerd door extravasculair longwater te meten, een zeer relevante parameter in de verandering van de alveolaire-capillaire barrière tijdens ARDS51. Niettemin is voorzichtigheid geboden wanneer gegevens naast grootte worden geïnterpreteerd uit diermodellen, omdat er belangrijke anatomische, fysiologische en immunologische verschillen bestaan tussen diersoorten. Diermodellen kunnen anatomische verschillen hebben die van invloed zijn op onderzoek en de vertaling naar mensen. Inderdaad, veel dieren, zoals muizen of konijnen, hebben een onvolledig mediastinum en dunne viscerale membranen, waardoor bijvoorbeeld het gebruik van het contralaterale borstvlies als controle wordt verboden. Grotere dieren (bijvoorbeeld schapen of varkens) hebben echter één pleuraholte rond elke long en een dik visceraal borstvlies dat lijkt op dat van mensen60.

Het toedienen van vluchtige anesthetica aan IC-patiënten is de afgelopen tien jaar steeds meer bestudeerd, vooral vanwege de ontwikkeling van speciale apparaten op basis van reflectie of op een cirkelsysteem. Dergelijke apparaten kunnen in elk mechanisch ventilatiecircuit worden ingebracht om de twee middelen toe te dienen die het vaakst worden gebruikt in de ICU-omgeving, sevofluraan en isofluraan61. Vanwege hun hypnotische, luchtwegverwijdende en anticonvulsieve eigenschappen worden gehalogeneerde middelen al lange tijd op de IC gebruikt om patiënten met refractaire status astmaticus, status epilepticus en complexe sedatiescenario's met hoge sedatievereisten, zoals brandwonden, chronische pijn, risicovolle operaties of een geschiedenis van drugsmisbruik te behandelen. Hoewel recente internationale richtlijnen het gebruik van vluchtige middelen voor procedurele pijnbestrijding62niet aanbevelen, worden gehalogeneerde anesthetica steeds populairder in Europa en worden ze beschouwd als een haalbare optie voor sedatie in de Duitse richtlijnen van 201563, vooral als korte wektijden nodig zijn. Potentiële therapeutische eindorgaanbeschermende eigenschappen via de cytoprotectieve en ontstekingsremmende mechanismen64 van vluchtige anesthetica hebben de aandacht getrokken van onderzoekers en artsen. In feite heeft hun opkomende gebruik in ICU's de weg vrijgemaakt voor de studie van hun potentiële voordelen bij patiënten met ARDS. ARDS vertegenwoordigt de ultieme en meest ernstige vorm van longorgaandisfunctie, evenals een grote uitdaging voor patiënten, hun families, zorgverleners uit verschillende disciplines en gezondheidszorgsystemen bij de zorg voor ernstig zieke patiënten, vooral onder enkele uitzonderlijke omstandigheden, zoals tijdens de huidige COVID-19-pandemie65,66,67 . Naast de huidige inspanningen om specifieke antivirale therapieën te vinden, is het verbeteren van ondersteunende zorg- en behandelingsopties voor patiënten met COVID-19-gerelateerde ARDS daarom van groot belang65,68,69. Vanuit dit perspectief is de redenering die geïnhaleerde sedatie met sevofluraan of isofluraan ondersteunt als een manier om de longepitheeldoorlaatbaarheid te verbeteren, de ontstekingsreactie te verminderen en, mogelijk, de patiëntresultaten te verbeteren, sterk. Bovendien hebben verschillende niet-menselijke modellen aangetoond dat een vluchtig anestheticum, zoals geïnhaleerd sevofluraan, de gasuitwisselingverbetert 21,70,71,alveolair oedeem22vermindert en de niveaus van pro-inflammatoire cytokinesverlaagt 72,73. Deze effecten kunnen worden verklaard door een herstelde longepitheelfunctie en door de immunomodulerende effecten van het gehalogeneerde middel. In een eerdere pilot gerandomiseerde controlestudie verbeterde het gebruik van een gehalogeneerd middel, zoals sevofluraan, om ARDS-patiënten op de ICU te sederen de oxygenatie en verlaagde de niveaus van een marker van longepitheelletsel en van sommige pro-inflammatoire cytokines (interleukine [IL]-1β, IL-6 en IL-8 en tumornecrosefactor-α) in vergelijking met intraveneuze sedatie28 . Deze resultaten versterken het beschermende effect van sevofluraan op ontstekingen en op verminderd epitheelletsel of verbeterde AFC, zoals beoordeeld door plasma sRAGE34.

Het begrijpen van de biologische mechanismen en pathofysiologische routes die betrokken zijn bij acuut longletsel en de oplossing ervan onder geïnhaleerde sedatie met gehalogeneerde middelen vereist het gebruik van experimentele en preklinische modellen. Hoewel in vitro studies een belangrijke stap vormen in het beschrijven van deze mechanismen74, zijn in vivo experimenten fundamenteel voordat de resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar de klinische setting. Bovendien konden in dit grote diermodel gehalogeneerde middelen worden toegediend met hetzelfde anesthetische conserverende apparaat als bij mensen. In feite hebben apparaten op basis van reflectie of op een cirkelsysteem, die beide beschikbaar zijn voor patiënten in sommige landen, geen specifieke equivalenten beschikbaar voor kleine dieren, zoals voor muizen, ratten of konijnen. Bijgevolg, wanneer onderzoekers gehalogeneerde middelen aan dieren willen toedienen, moeten ze kiezen tussen pre- of post-blootstelling aan gehalogeneerde middelen, meestal via anesthesiekamerinductie gedurende een min of meer lange tijd zonder specifieke mechanische ventilatie gedurende deze periode75. Dit biggenmodel maakt de specifieke reproductie van dezelfde behandelingsomstandigheden mogelijk als bij IC-patiënten met ARDS, dat wil zeggen de toediening van gehalogeneerde middelen, zoals sevofluraan, naast het leveren van longbeschermende mechanische ventilatie met lage getijdenvolumes en PEEP. Interessant is dat ons model het gebruik van de recente, geminiaturiseerde versie van het anesthetische conserveerapparaat rapporteerde om sevofluraan voor het eerst in biggen toe te dienen, waardoor kleinere getijdenvolumes en verdere instrumentele dode ruimte konden worden ingesteld in vergelijking met de vorige versie van het apparaat. Bovendien kan dit model van zuurgeïnduceerde ARDS, naast het toedienen van gehalogeneerde vluchtige stoffen, nuttig zijn bij het bestuderen van specifieke routes, zoals die welke betrokken zijn bij longepitheelletsel en de reparatie ervan37.

Kortom, dit experimentele model van ARDS bij biggen heeft aanzienlijke voordelen ten opzichte van de bestaande. Deze omvatten een snelle aanvang (binnen 1 uur in het algemeen), goede reproduceerbaarheid en stabiliteit in de loop van de tijd, een laag sterftecijfer en, nog belangrijker, het gebruik van een klinisch relevant apparaat om geïnhaleerde ICU-sedatie toe te staan, waardoor nieuwe translationele benaderingen mogelijk zijn voor de studie van de effecten van gehalogeneerde middelen in ARDS.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgments

De auteurs willen graag het personeel van de GreD, de Université Clermont Auvergne en het Centre International de Chirurgie Endoscopique (allemaal in Clermont-Ferrand, Frankrijk) bedanken.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm Covidien 18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French - 16 cm) Arrow CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French - 20 cm) Getinge Pulsion Medical System catheter
Warm blankets WarmTouch5300 MedTronic 5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40 Phillips MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System Siemens 20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor Getinge Pulsion Medical System PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation General Electrics Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe SedanaMedical 26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S SedanaMedical 26050
Charcoal filter FlurAbsorb SedanaMedical 26096
Filling Adaptaters SedanaMedical 26042
Ionomer membrane dryer line Nafion SedanaMedical 26053
Products
Propofol Mylan 66617123
Isoflurane Virbac QN01AB06
Cisatracurium Mylan 69252651
Pentobarbital PanPharma 68942457
Sevoflurane Abbvie N01AB08
Sufentanil Mylan 62404996

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. ARDS Definition Task Force et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 307 (23), 2526-2533 (2012).
  2. Thompson, B. T., Chambers, R. C., Liu, K. D. Acute Respiratory Distress Syndrome. The New England Journal of Medicine. 377 (6), 562-572 (2017).
  3. Ware, L. B., Matthay, M. A. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 163 (6), 1376-1383 (2001).
  4. McAuley, D. F., Frank, J. A., Fang, X., Matthay, M. A. Clinically relevant concentrations of beta2-adrenergic agonists stimulate maximal cyclic adenosine monophosphate-dependent airspace fluid clearance and decrease pulmonary edema in experimental acid-induced lung injury. Critical Care Medicine. 32 (7), 1470-1476 (2004).
  5. Fan, E., et al. An official American thoracic society/European society of intensive care medicine/society of critical care medicine clinical practice guideline: Mechanical ventilation in adult patients with acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 195 (9), 1253-1263 (2017).
  6. Bellani, G., et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 315 (8), 788-800 (2016).
  7. De Conno, E., et al. Anesthetic-induced improvement of the inflammatory response to one-lung ventilation. Anesthesiology. 110 (6), 1316-1326 (2009).
  8. Uhlig, C., et al. Effects of volatile anesthetics on mortality and postoperative pulmonary and other complications in patients undergoing surgery: A systematic review and meta-analysis. Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists. 124 (6), 1230-1245 (2016).
  9. Campagna, J. A., Miller, K. W., Forman, S. A. Mechanisms of actions of inhaled anesthetics. The New England Journal of Medicine. 348 (21), 2110-2124 (2003).
  10. Dikmen, Y., Eminoglu, E., Salihoglu, Z., Demiroluk, S. Pulmonary mechanics during isoflurane, sevoflurane and desflurane anaesthesia. Anaesthesia. 58 (8), 745-748 (2003).
  11. Hert, S. G. D., et al. Choice of primary anesthetic regimen can influence intensive care unit length of stay after coronary surgery with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology. 101 (1), 9-20 (2004).
  12. Hashiguchi, H., et al. Isoflurane protects renal function against ischemia and reperfusion through inhibition of protein kinases, JNK and ERK. Anesthesia and Analgesia. , 1584-1589 (2005).
  13. Fukazawa, K., Lee, H. T. Volatile anesthetics and AKI: risks, mechanisms, and a potential therapeutic window. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 25 (5), 884-892 (2014).
  14. Obal, D., Rascher, K., Favoccia, C., Dettwiler, S., Schlack, W. Post-conditioning by a short administration of desflurane reduced renal reperfusion injury after differing of ischaemia times in rats. British Journal of Anaesthesia. 97 (6), 783-791 (2006).
  15. Lv, X., et al. Isoflurane preconditioning at clinically relevant doses induce protective effects of heme oxygenase-1 on hepatic ischemia reperfusion in rats. BMC Gastroenterology. 11, 31 (2011).
  16. Sakai, H., et al. Isoflurane provides long-term protection against focal cerebral ischemia in the rat. Anesthesiology. 106 (1), 92-99 (2007).
  17. Jerath, A., et al. Volatile-based short-term sedation in cardiac surgical patients: a prospective randomized controlled trial. Critical Care Medicine. 43 (5), 1062-1069 (2015).
  18. Jerath, A., Parotto, M., Wasowicz, M., Ferguson, N. D. Volatile Anesthetics. Is a New Player Emerging in Critical Care Sedation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 193 (11), 1202-1212 (2016).
  19. Perbet, S., et al. A pharmacokinetic study of 48-hour sevoflurane inhalation using a disposable delivery system (AnaConDa®) in ICU patients. Minerva Anestesiologica. 80 (6), 655-665 (2014).
  20. Mesnil, M., et al. Long-term sedation in intensive care unit: a randomized comparison between inhaled sevoflurane and intravenous propofol or midazolam. Intensive Care Medicine. 37 (6), 933-941 (2011).
  21. Schläpfer, M., et al. Sevoflurane reduces severity of acute lung injury possibly by impairing formation of alveolar oedema. Clinical and Experimental Immunology. 168 (1), 125-134 (2012).
  22. Voigtsberger, S., et al. Sevoflurane ameliorates gas exchange and attenuates lung damage in experimental lipopolysaccharide-induced lung Injury. Anesthesiology. 111 (6), 1238-1248 (2009).
  23. Steurer, M., et al. The volatile anaesthetic sevoflurane attenuates lipopolysaccharide-induced injury in alveolar macrophages. Clinical and Experimental Immunology. 155 (2), 224-230 (2009).
  24. Englert, J. A., et al. Isoflurane Ameliorates Acute Lung Injury by Preserving Epithelial Tight Junction Integrity. Anesthesiology. 123 (2), 377-388 (2015).
  25. Li, Q. F., Zhu, Y. S., Jiang, H., Xu, H., Sun, Y. Isoflurane preconditioning ameliorates endotoxin-induced acute lung injury and mortality in rats. Anesthesia and Analgesia. 109 (5), 1591-1597 (2009).
  26. Reutershan, J., Chang, D., Hayes, J. K., Ley, K. Role of a reduction of cytokine levels in isoflurane-mediated protection from endotoxin-induced lung Injury. Anesthesiology. 105 (6), 1280-1281 (2006).
  27. Du, X., et al. Isoflurane promotes phagocytosis of apoptotic neutrophils through AMPK-mediated ADAM17/Mer signaling. PloS One. 12 (7), 0180213 (2017).
  28. Jabaudon, M., et al. Sevoflurane for Sedation in Acute Respiratory Distress Syndrome. A Randomized Controlled Pilot Study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 195 (6), 792-800 (2017).
  29. Yue, T., et al. Postconditioning with a volatile anaesthetic in alveolar epithelial cells in vitro. The European Respiratory Journal: Official Journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 31 (1), 118-125 (2008).
  30. Blondonnet, R., Constantin, J. M., Sapin, V., Jabaudon, M. A pathophysiologic approach to biomarkers in acute respiratory distress syndrome. Disease Markers. 2016, 3501373 (2016).
  31. Farrell, R., Oomen, G., Carey, P. A technical review of the history, development and performance of the anaesthetic conserving device "AnaConDa" for delivering volatile anaesthetic in intensive and post-operative critical care. Journal of Clinical Monitoring and Computing. 32 (4), 595-604 (2018).
  32. Sturesson, L. W., Bodelsson, M., Jonson, B., Malmkvist, G. Anaesthetic conserving device AnaConDa: dead space effect and significance for lung protective ventilation. British Journal of Anaesthesia. 113 (3), 508-514 (2014).
  33. Blondonnet, R., et al. RAGE inhibition reduces acute lung injury in mice. Scientific Reports. 7 (1), 7208 (2017).
  34. Jabaudon, M., et al. Soluble receptor for advanced glycation end-products predicts impaired alveolar fluid clearance in acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 192 (2), 191-199 (2015).
  35. Jabaudon, M., et al. Soluble forms and ligands of the receptor for advanced glycation end-products in patients with acute respiratory distress syndrome: An observational prospective study. PloS One. 10 (8), 0135857 (2015).
  36. Kilkenny, C., Browne, W. J., Cuthill, I. C., Emerson, M., Altman, D. G. Improving bioscience research reporting: The ARRIVE guidelines for reporting animal research. PLoS Biology. 8, 1000412 (2010).
  37. Audard, J., et al. Inhibition of the receptor for advanced glycation end-products in acute respiratory distress syndrome: A randomised laboratory trial in piglets. Scientific Reports. 9 (1), 9227 (2019).
  38. Wu, C. W., et al. Intra-operative neural monitoring of thyroid surgery in a porcine model. Journal of Visualized Experiments. (144), e57919 (2019).
  39. Russ, M., et al. Lavage-induced surfactant depletion in pigs as a model of the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Journal of visualized experiments. (115), e53610 (2016).
  40. Marumo, C. K., et al. Hemodynamic effects of PEEP in a porcine model of HCl-induced mild acute lung injury. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 53 (2), 190-202 (2009).
  41. Ambrosio, A. M., et al. Effects of positive end-expiratory pressure titration and recruitment maneuver on lung inflammation and hyperinflation in experimental acid aspiration-induced lung injury. Anesthesiology. 117 (6), 1322-1334 (2012).
  42. Sackey, P. V., Martling, C. R., Granath, F., Radell, P. J. Prolonged isoflurane sedation of intensive care unit patients with the Anesthetic Conserving Device. Critical Care Medicine. 32 (11), 2241-2246 (2004).
  43. Blanchard, F., et al. Minimal alveolar concentration for deep sedation (MAC-DS) in intensive care unit patients sedated with sevoflurane: A physiological study. Anaesthesia, Critical Care & Pain. , (2020).
  44. Verghese, G. M., Ware, L. B., Matthay, B. A., Matthay, M. A. Alveolar epithelial fluid transport and the resolution of clinically severe hydrostatic pulmonary edema. Journal of Applied Physiology. 87 (4), 1301-1312 (1999).
  45. Sakuma, T., et al. Alveolar fluid clearance in the resected human lung. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 150 (2), 305-310 (1994).
  46. Matthay, M. A., Wiener-Kronish, J. P. Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of alveolar edema in humans. The American Review of Respiratory Disease. 142 (6), Pt 1 1250-1257 (1990).
  47. Ware, L. B., Matthay, M. A. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 163 (6), 1376-1383 (2001).
  48. Ware, L. B., Golden, J. A., Finkbeiner, W. E., Matthay, M. A. Alveolar epithelial fluid transport capacity in reperfusion lung injury after lung transplantation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (3), 980-988 (1999).
  49. Constantin, J. M., et al. Response to recruitment maneuver influences net alveolar fluid clearance in acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology. 106 (5), 944-951 (2007).
  50. Kemming, G. I., et al. Effects of perfluorohexan vapor on gas exchange, respiratory mechanics, and lung histology in pigs with lung injury after endotoxin infusion. Anesthesiology. 103 (3), 585-594 (2005).
  51. Matute-Bello, G., et al. An official American Thoracic Society workshop report: features and measurements of experimental acute lung injury in animals. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 44 (5), 725-738 (2011).
  52. Chiew, Y. S., et al. Physiological relevance and performance of a minimal lung model: an experimental study in healthy and acute respiratory distress syndrome model piglets. BMC Pulmonary Medicine. 12, 59 (2012).
  53. Hochhausen, N., et al. Optimizing PEEP by Electrical Impedance Tomography in a Porcine Animal Model of ARDS. Respiratory Care. 62 (3), 340-349 (2017).
  54. Fu, H., Sun, M., Miao, C. Effects of different concentrations of isoflurane pretreatment on respiratory mechanics, oxygenation and hemodynamics in LPS-induced acute respiratory distress syndrome model of juvenile piglets. Experimental Lung Research. 41 (8), 415-421 (2015).
  55. Yehya, N. Lessons learned in acute respiratory distress syndrome from the animal laboratory. Annals of Translational Medicine. 7 (19), 503 (2019).
  56. Hochhausen, N., et al. Comparison of two experimental ARDS models in pigs using electrical impedance tomography. PloS One. 14 (11), 0225218 (2019).
  57. Shaver, C. M., et al. Cell-free hemoglobin: a novel mediator of acute lung injury. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 310 (6), 532-541 (2016).
  58. Matthay, M. A., et al. Acute respiratory distress syndrome. Nature Reviews. Disease Primers. 5 (1), 18 (2019).
  59. Martin, T. R., Matute-Bello, G. Experimental models and emerging hypotheses for acute lung injury. Critical Care Clinics. 27 (3), 735-752 (2011).
  60. Light, R. W., Gary Lee, Y. C. Textbook of Pleural Diseases Second Edition. , CRC Press. (2008).
  61. Laferriere-Langlois, P., d'Arogon, F., Manzanares, W. Halogenated volatile anesthetics in the intensive care unit: current knowledge on an upcoming practice. Minerva Anestesiologica. 83 (7), 737-748 (2017).
  62. Devlin, J. W., et al. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Critical Care Medicine. 46 (9), 825-873 (2018).
  63. DAS-Taskforce 2015 et al. Evidence and consensus based guideline for the management of delirium, analgesia, and sedation in intensive care medicine. Revision 2015 (DAS-Guildeline 2015) - short version. German Medical Science: GMS e-journal. 13, (2015).
  64. O'Gara, B., Talmor, D. Lung protective properties of the volatile anesthetics. Intensive Care Medicine. 42 (9), 1487-1489 (2016).
  65. Murthy, S., Gomersall, C. D., Fowler, R. A. Care for critically ill patients with COVID-19. JAMA: The Journal of the American Medical Association. , (2020).
  66. Liao, X., Wang, B., Kang, Y. Novel coronavirus infection during the 2019-2020 epidemic: preparing intensive care units-the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 46 (2), 357-360 (2020).
  67. Grasselli, G., Pesenti, A., Cecconi, M. Critical care utilization for the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy: Early experience and forecast during an emergency response. JAMA: The Journal of the American Medical Association. , (2020).
  68. Arentz, M., et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA: The Journal of the American Medical Association. , (2020).
  69. Xu, Z., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet. Respiratory Medicine. 8 (4), 420-422 (2020).
  70. Ferrando, C., et al. but not propofol, reduces the lung inflammatory response and improves oxygenation in an acute respiratory distress syndrome model: a randomised laboratory study. European Journal of Anaesthesiology. 30 (8), 455-463 (2013).
  71. Voigtsberger, S., et al. Sevoflurane ameliorates gas exchange and attenuates lung damage in experimental lipopolysaccharide-induced lung injury. Anesthesiology. 111 (6), 1238-1248 (2009).
  72. Suter, D., et al. The immunomodulatory effect of sevoflurane in endotoxin-injured alveolar epithelial cells. Anesthesia and Analgesia. 104 (3), 638-645 (2007).
  73. Steurer, M., et al. The volatile anaesthetic sevoflurane attenuates lipopolysaccharide-induced injury in alveolar macrophages. Clinical and Experimental Immunology. 155 (2), 224-230 (2009).
  74. Blondonnet, R., et al. In vitro method to control concentrations of halogenated gases in cultured alveolar epithelial cells. Journal of Visualized Experiments. (144), e58554 (2018).
  75. Gargiulo, S., et al. Mice anesthesia, analgesia, and care, Part I: Anesthetic considerations in preclinical research. ILAR Journal / National Research Council, Institute of Laboratory Animal Resources. 53 (1), 55-69 (2012).

Tags

Geneeskunde Nummer 163 varkensmodel sevofluraan isofluraan gehalogeneerde middelen longletsel nieuwe therapieën ARDS
Levering van gehalogeneerde agent in varkensmodel van acuut respiratoir distress-syndroom via een apparaat van het type intensive care-afdeling
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Blondonnet, R., Paquette, B.,… More

Blondonnet, R., Paquette, B., Audard, J., Guler, R., Roman, F. X., Zhai, R., Belville, C., Blanchon, L., Godet, T., Futier, E., Bazin, J. E., Constantin, J. M., Sapin, V., Jabaudon, M. Halogenated Agent Delivery in Porcine Model of Acute Respiratory Distress Syndrome via an Intensive Care Unit Type Device. J. Vis. Exp. (163), e61644, doi:10.3791/61644 (2020).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter