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Administration d’agents halogénés dans un modèle porcin de syndrome de détresse respiratoire aiguë via un dispositif de type unité de soins intensifs

Published: September 24, 2020 doi: 10.3791/61644
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 2, 2, 2, 1, 1,2, 1, 3, 2,4, 1,2,5
1Department of Perioperative Medicine, CHU Clermont-Ferrand, 2GReD, CNRS, INSERM, Université Clermont Auvergne, 3GRC 29, AP-HP, DMU DREAM, Department of Anesthesiology and Critical Care, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, 4Department of Biochemistry and Molecular Genetics, CHU Clermont-Ferrand, 5Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center

Summary

Nous décrivons un modèle de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) induit par l’acide chlorhydrique chez des porcelets recevant une sédation avec des agents halogénés, l’isoflurane et le sévoflurane, à l’intermédiaire d’un dispositif utilisé pour la sédation inhalée en soins intensifs. Ce modèle peut être utilisé pour étudier les mécanismes biologiques des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation.

Abstract

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une cause fréquente d’insuffisance respiratoire hypoxémique et de décès chez les patients gravement malades, et il est urgent de trouver des traitements efficaces. Des études précliniques ont montré que les agents halogénés inhalés peuvent avoir des effets bénéfiques dans les modèles animaux de SDRA. Le développement de nouveaux dispositifs pour administrer des agents halogénés à l’aide de ventilateurs modernes d’unités de soins intensifs (USI) a considérablement simplifié la distribution d’agents halogénés aux patients des unités de soins intensifs. Parce que des recherches expérimentales et cliniques antérieures suggéraient des avantages potentiels des volatiles halogénés, tels que le sévoflurane ou l’isoflurane, pour les lésions épithéliales alvéolaires pulmonaires et l’inflammation, deux repères physiopathologiques des lésions alvéolaires diffuses pendant le SDRA, nous avons conçu un modèle animal pour comprendre les mécanismes des effets des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation. Après une anesthésie générale, une intubation trachéale et l’initiation d’une ventilation mécanique, le SDRA a été induit chez les porcelets par instillation intratrachéale d’acide chlorhydrique. Ensuite, les porcelets ont été sédés avec du sévoflurane ou de l’isoflurane inhalé à l’aide d’un dispositif de type USI, et les animaux ont été ventilés avec une ventilation mécanique protectrice des poumons pendant une période de 4 heures. Au cours de la période d’étude, des échantillons de sang et d’alvéoles ont été prélevés pour évaluer l’oxygénation artérielle, la perméabilité de la membrane alvéolaire-capillaire, la clairance du liquide alvéolaire et l’inflammation pulmonaire. Les paramètres de ventilation mécanique ont également été recueillis tout au long de l’expérience. Bien que ce modèle ait induit une diminution marquée de l’oxygénation artérielle avec une perméabilité alvéolaire-capillaire altérée, il est reproductible et se caractérise par un début rapide, une bonne stabilité dans le temps et aucune complication fatale.

Nous avons développé un modèle porcelet d’aspiration acide qui reproduit la plupart des caractéristiques physiologiques, biologiques et pathologiques du SDRA clinique, et il sera utile d’approfondir notre compréhension des effets protecteurs pulmonaires potentiels des agents halogénés délivrés par des dispositifs utilisés pour la sédation inhalée en USI.

Introduction

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une cause fréquente d’insuffisance respiratoire hypoxémique et de décès chez les patients gravement malades1. Elle se caractérise à la fois par des lésions épithéliales et endothéliales alvéolaires diffuses, entraînant une augmentation de la perméabilité et de l’œdème pulmonaire, une altération de la clairance du liquide alvéolaire (AFC) et une aggravation de la détresse respiratoire2. La résorption de l’œdème alvéolaire et la récupération du SDRA nécessitent un transport de liquide épithélial à travers les alvéoles pour rester intact, ce qui suggère qu’un traitement améliorant l’AFC pourrait être utile3,4. Bien que la ventilation protectrice des poumons et une stratégie restrictive pour la thérapie par fluide intraveineux se soient avérées bénéfiques pour améliorer les résultats2,5, elles sont toujours associées à une mortalité et une morbidité élevées6. Par conséquent, il est urgent de développer des thérapies efficaces pour le syndrome et de mieux comprendre les mécanismes précis par lesquels de telles thérapies pourraient fonctionner.

Les anesthésiques halogénés, tels que l’isoflurane ou le sévoflurane, ont été largement utilisés pour l’anesthésie générale en salle d’opération. Le sévoflurane est associé à une diminution de l’inflammation dans les poumons des patients subissant une chirurgie thoracique et à une diminution des complications pulmonaires postopératoires, telles que le SDRA7. Des résultats similaires ont été trouvés dans une méta-analyse de patients après une chirurgie cardiaque8. Les volatiles halogénés ont également un effet bronchodilatateur9,10 et peut-être certaines propriétés qui protègent plusieurs organes, tels que le cœur8,11 et les reins12,13,14. Récemment, l’utilisation clinique d’anesthésiques inhalés comme sédatifs dans l’unité de soins intensifs (USI) a fait l’objet d’un intérêt croissant. Des études animales et humaines soutiennent les effets protecteurs du prétraitement avec des agents halogénés avant l’ischémie prolongée du foie15, du cerveau16, ou du cœur11. Les agents halogénés présentent également des avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques potentiels par rapport aux autres agents intraveineux pour la sédation des patients gravement malades, notamment un début d’action rapide et un décalage rapide en raison d’une faible accumulation dans les tissus. Les agents halogénés inhalés diminuent les temps d’intubation par rapport à la sédation intraveineuse chez les patients subissant une chirurgie cardiaque17. Plusieurs études soutiennent l’innocuité et l’efficacité des agents halogénés dans la sédation des patients en usi18,19,20. Dans les modèles expérimentaux du SDRA, le sévoflurane inhalé améliore les échanges gazeux21,22,réduit l’œdème alvéolaire21,22et atténue l’inflammation pulmonaire et systémique23. L’isoflurane améliore également la réparation pulmonaire après une blessure en maintenant l’intégrité de la barrière alvéolaire-capillaire, éventuellement en modulant l’expression d’une protéine clé de jonction serrée24,25,26. De plus, les macrophages de souris qui ont été cultivés et traités avec de l’isoflurane ont eu de meilleurs effets phagocytaires sur les neutrophiles que les macrophages qui n’ont pas été traités avec de l’isoflurane27.

Cependant, les voies et mécanismes biologiques précis responsables des propriétés protectrices des poumons des anesthésiques volatils restent largement inconnus à ce jour, ce qui nécessite des recherches plus approfondies18. Des études supplémentaires sont également justifiées pour étudier les effets précis du sévoflurane sur les lésions pulmonaires et pour vérifier si les preuves expérimentales peuvent être traduites chez les patients. Le premier essai contrôlé randomisé de notre équipe a révélé que l’administration de sévoflurane inhalé chez les patients atteints de SDRA était associée à une amélioration de l’oxygénation et à une diminution des niveaux de cytokines pro-inflammatoires et de marqueurs de lésions épithéliales pulmonaires, tels qu’évalués par les récepteurs solubles plasmatiques et alvéolaires pour les produits finaux de glycation avancée (sRAGE)28 . Comme le sRAGE est maintenant considéré comme un marqueur de lésion alvéolaire de type 1 et un médiateur clé de l’inflammation alvéolaire, ces résultats pourraient suggérer certains effets bénéfiques du sévoflurane sur la lésion épithéliale alvéolaire pulmonaire21,29,30.

L’utilisation d’agents halogénés pour la sédation inhalée en usi a longtemps nécessité le déploiement de ventilateurs d’anesthésie en salle d’opération et de vaporisateurs à gaz dans l’unité de soins intensifs. Depuis lors, des réflecteurs anesthésiques adaptés à l’utilisation avec les ventilateurs de soins intensifs modernes ont été développés pour une utilisation spécifique dans l’unité de soins intensifs31. Ces appareils sont dotés de filtres d’échange de chaleur et d’humidité modifiés insérés entre la pièce en Y du circuit respiratoire et le tube endotrachéal. Ils permettent l’administration d’agents halogénés, l’isoflurane et le sévoflurane étant les plus fréquemment utilisés, et ils sont constitués d’une tige d’évaporateur poreuse en polypropylène, dans laquelle un agent liquide, délivré par une pompe à seringue spécifique, est libéré. L’agent halogéné est absorbé lors de l’expiration par un milieu réfléchissant contenu dans le dispositif et il est libéré lors de l’inspiration suivante, permettant la recirculation d’environ 90% de l’agent halogéné expiré31,32. Récemment, une version miniaturisée de l’appareil a été développée avec un espace mort instrumental de 50 mL, ce qui le rend encore plus adapté à une utilisation lors d’une ventilation ultra-protectrice chez les patients atteints de SDRA, avec des volumes courants pouvant être aussi bas que 200 mL31. Un tel dispositif miniaturisé n’a jamais été étudié dans un modèle expérimental de SDRA à porcelet.

Parce que des recherches antérieures soutiennent les rôles prometteurs des volatiles halogénés dans l’inflammation et les lésions alvéolaires pulmonaires au cours du SDRA, nous avons conçu un modèle animal expérimental pour parvenir à une compréhension translationnelle des mécanismes des effets des agents halogénés sur les lésions pulmonaires et la réparation33,34,35. Dans cette étude, nous avons développé un modèle de SDRA induit par l’acide chlorhydrique (HCl) chez les porcelets chez lesquels la sédation inhalée peut être administrée à l’aide de la version miniaturisée du dispositif de conservation de l’anesthésique, un dispositif de type USI. Ce grand modèle animal de SDRA pourrait être utilisé pour approfondir notre compréhension des effets potentiels de protection des poumons des agents halogénés inhalés.

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Protocol

Le protocole d’étude a été approuvé par le Comité d’éthique animale Français du ministère de l’Éducation Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (numéro d’agrément 01505.03) avant d’être enregistré auprès de preclinicaltrials.eu(identifiant de registre préclinique PCTE0000129). Toutes les procédures ont été effectuées au Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne,Clermont-Ferrand, France, conformément aux directives Animal Research: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE)36.

1. Préparation des animaux et anesthésie

  1. Mode porcelet
    1. S’assurer que le protocole expérimental est conforme aux lignes directrices pour l’expérimentation animale, y compris les principes 3R (remplacement, réduction et raffinement) et les réglementations nationales / internationales.
    2. Obtenir les approbations du comité d’éthique pour les soins et l’utilisation des animaux de laboratoire de l’établissement concerné avant de commencer le protocole.
    3. Utilisez un porcelet Landrace blanc mâle (âgé de 2 à 4 mois; pesant de 10 à 15 kg).
    4. Placer le porcelet en position couchée après la prémédication à l’aide d’azopérérone intramusculaire (décrite au point 1.2.2).
  2. Induction de l’anesthésie
    1. Empêchez les animaux d’avoir de la nourriture pendant la nuit tout en permettant un accès libre à l’eau.
    2. Administrer une prémédication anxiolytique au porcelet à l’aide d’azopérone intramusculaire (2 mg.kg-1)derrière l’oreille.
    3. Appliquez une pression du doigt sur les tissus mous de la base auriculaire du porcelet pour identifier la veine auriculaire médiale et latérale.
    4. Insérez un cathéter 22 G intraveineux périphérique dans la veine auriculaire médiale ou latérale du porcelet. Suivez avec le cathéter à un angle peu profond de 45 ° à travers la peau et avancez jusqu’à ce que du sang apparaisse à travers le cathéter.
    5. Induire une anesthésie générale avec du propofol intraveineux (3 mg.kg-1) et du sufentanil (0,3 μ g.kg-1)37. Vérifiez la profondeur de l’anesthésie par manque de réponse au réflexe de pédale.
  3. Intubation trachéale38,39
    1. Préparez le laryngoscope à l’aide d’une lame de laryngoscope Miller droite de taille 4.
    2. Passez le laryngoscope dans la cavité pharyngée et enfoncez la langue avec la lame du laryngoscope, rendant l’épiglotte visible.
    3. Visualisez l’ouverture du larynx du porcelet avant l’intubation orotrachéale.
    4. Insérez un tube endotrachéal menotté de 6 mm de diamètre interne.
    5. Gonfler le brassard du tube endotrachéal pour atteindre une pression du brassard d’environ 20–30 cmH2O.
    6. Fixez le tube endotrachéal au nez du porcelet avec du ruban chirurgical en micropore.
    7. Connectez-vous au ventilateur et lancez la ventilation mécanique en suivant les paramètres décrits à la section 3.
  4. Entretien de la sédation
    1. Maintenir l’anesthésie par perfusion intraveineuse continue de propofol (5 mg.kg-1 .h-1) avant une lésion pulmonaire induite par l’acide. L’infusion de propofol sera arrêtée lorsque les agents halogénés sont démarrés.
    2. Ajouter une perfusion intraveineuse continue de rémifentanil (10–20 μ g.kg−1 μh −1 = 0,15–0,33 μ g.kg−1 μmin−1) pour la gestion de la douleur.
    3. Ajouter la perfusion intraveineuse continue de cisatracurium (0,2 mg.kg-10,h-1) pour un blocage neuromusculaire.
    4. Maintenir la température corporelle du porcelet à environ 38 °C à l’aide de couvertures chaudes.
    5. Surveillez l’activité de l’électrocardiogramme, la saturation périphérique en oxygène (SpO2)et la pression artérielle en continu à l’aide d’un moniteur externe.
  5. Chirurgie
    1. Insérer l’accès veineux central à l’aide d’une exposition chirurgicale de la veine jugulaire interne droite et de la méthode Seldinger pour insérer un cathéter de 3 lumens (7 Français, 16 cm).
      1. Faites une incision cutanée médiane sur l’aspect ventral du cou, à 2 cm latéralement de la trachée. Utilisez des pinces chirurgicales pour disséquer les tissus.
      2. Localiser la veine jugulaire interne (environ 1–2 cm de profondeur, latérale à l’artère carotide interne) et, à l’aide de l’aiguille (18 G, 6,35 cm), faire une ponction avec une orientation de direction craniocaudale.
      3. Avec la main, insérez le fil guide « J » (0,81 mm de diamètre, 60 cm) à travers l’aiguille. Retirez doucement l’aiguille et insérez rapidement un cathéter veineux à trois lignes dans la veine jugulaire interne le long du fil guide « J ». Retirez le fil guide « J » tout en maintenant le cathéter veineux en place.
      4. Aspirer le sang à travers chaque ligne du cathéter veineux pour éliminer l’air des différentes lignes et rincer avec 5 mL de solution saline (0,9% NaCl) pour rincer les trois lignes.
      5. Suturez la peau avec un fil de suture 3.0 non résorbable suivant le motif continu de Lembert et fixez le cathéter à la peau avec un seul point et des nœuds triples sur chaque perforation latérale du cathéter veineux central.
    2. Insérer une ligne artérielle par exposition chirurgicale de l’artère fémorale droite et utiliser la méthode Seldinger pour insérer le cathéter de thermodilution (3–5 Français, 20 cm).
      1. Placez le membre antérieur droit du porcelet en extension.
      2. Faites une incision cutanée sur la région droite de l’aine du porcelet. Utilisez des pinces chirurgicales pour disséquer les tissus sous-cutanés et musculaires.
      3. Localiser l’artère fémorale droite en palpant le pouls fémoral (environ 3–4 cm de profondeur) et, à l’aide de l’aiguille (19 G, 54 mm), faire une ponction avec une orientation de direction caudocrânienne.
      4. Insérez le fil guide « J » à travers l’aiguille. Retirez doucement l’aiguille et insérez rapidement un cathéter artériel dans l’artère fémorale le long du fil guide. Retirez le fil guide tout en maintenant le cathéter en place.
      5. Retirez l’air du cathéter artériel et rincez avec une solution saline pour rincer la ligne.
      6. Suturez la peau avec un fil de suture 3.0 non résorbable suivant le motif continu de Lembert et fixez le cathéter à la peau avec un seul point et des nœuds triples sur chaque perforation latérale du cathéter artériel.
      7. Branchez le cathéter sur un tube de ligne artérielle pour permettre la récupération d’échantillons de sang en série et une surveillance hémodynamique continue (pression artérielle, indice cardiaque et eau pulmonaire extravasculaire, indexée au poids corporel) avec un dispositif de surveillance du débit cardiaque à contour d’impulsion.

2. Lésion pulmonaire aiguë induite par l’acide

ATTENTION : Utilisez des gants et des lunettes pendant cette étape pour éviter tout risque de contact de l’acide avec la peau ou les yeux)

  1. Faire 100 mL de HCl à 0,05 M et pH 1,4.
  2. En utilisant le repère anatomique du dernier segment du sternum, mesurez la distance entre l’extrémité du tube endotrachéal et la carène du porcelet.
  3. Marquez cette distance avec un stylo noir sur un cathéter d’aspiration Ch14.
  4. Insérez le cathéter d’aspiration à travers le tube endotrachéal jusqu’au point de repère noir.
  5. Instillez doucement 4 mL.kg-1 (poids corporel) d’acide à travers le cathéter d’aspiration pendant plus de 3 min.
  6. Retirez le cathéter d’aspiration.

3. Ventilation mécanique

  1. Utilisez une ventilation à volume contrôlé sur un ventilateur de soins intensifs.
  2. Utilisez un volume courant de 6 mL.kg-1,une pression expiratoire positive (PEEP) de 5 cmH2O et une fraction d’oxygène inspirée (FiO2) de 40%.
  3. Ajuster la fréquence respiratoire pour maintenir le dioxyde de carbone de fin de marée entre 35 et 45 mmHg.
    REMARQUE: Sur la based’étudesantérieures37,40,41, la lésion pulmonaire est considérée comme établie lorsque le rapport entre la tension artérielle en oxygène (PaO2)et le FiO2 diminue à 25% par rapport à l’inclusion, environ 1 h après l’instillation de HCl dans les voies respiratoires.

4. Anesthésiques halogénés

REMARQUE: Commencez la sédation à l’aide d’anesthésiques halogénés (sévoflurane ou isoflurane) une fois que la lésion pulmonaire induite par l’acide est obtenue. La sédation intraveineuse à l’aide de propofol doit alors être interrompue.

  1. Remplissage de la seringue (Figure 1A): Fixez l’adaptateur de remplissage fourni par le fabricant au flacon de 250 mL de l’agent halogéné et une seringue de 60 mL à l’adaptateur de remplissage. Tournez le flacon à l’envers et remplissez la seringue en poussant et en tirant sur le piston. Tournez le flacon à la verticale et retirez la seringue.
  2. Récupération (Figure 1B)
    1. Placez le filtre à charbon, utilisé pour éliminer les gaz anesthésiques hydrocarbonés halogénés, près du ventilateur.
    2. Retirez le capuchon de protection du filtre à charbon.
    3. Connectez le filtre à charbon à la valve expiratoire du ventilateur à l’avec un tube flexible.
  3. Utilisez le dispositif de conservation de l’anesthésique (dispositif utilisé pour la sédation inhalée en USI)(Figure 1C) comme décrit ci-dessous.
    1. Connectez la ligne de séchage à membrane ionomère à l’isole de prélèvement de gaz du dispositif de conservation de l’anesthésique.
    2. Connectez un côté de la conduite d’échantillonnage de gaz à la ligne de séchage à membrane ionomère.
    3. Connectez l’autre côté de la conduite d’échantillonnage de gaz à l’analyseur de gaz.
    4. Insérez le dispositif de conservation de l’anesthésique entre la pièce en Y du circuit respiratoire et le tube endotrachéal.
    5. Assurez-vous que le dispositif de conservation de l’anesthésique a le côté noir vers le haut et est incliné vers le porcelet.
  4. Délivrer la sédation inhalée à l’intermédiaire du dispositif de conservation de l’anesthésique (Figure 2).
    1. Placez la seringue spécifique dans la pompe à seringue.
    2. Connectez la ligne d’agent anesthésique à la seringue.
    3. Amorcer la ligne d’agent avec un bolus de 1,5 mL de l’agent halogéné.
    4. Adaptez le débit initial de la pompe en mL.h-1 (les réglages initiaux de la vitesse de la pompe de seringue de l’isoflurane et du sévoflurane sont respectivement de 3 et 5 mL /h) à la fraction de sévoflurane expirée ciblée (FEsevo) ou à la fraction d’isoflurane expirée (FEiso), telle qu’affichée sur l’analyseur de gaz.
    5. Assurez-vous que l’analyseur de gaz affiche une valeur de concentration alvéolaire minimale équivalente de FEsevo %–FEiso % ou équivalente supérieure à zéro. Si nécessaire, donnez un bolus supplémentaire de 0,3 mL de l’agent halogéné.
    6. Adapter le débit de la pompe de la seringue nécessaire pour atteindre une certaine concentration en fonction du volume minute et de la concentration ciblée, avec des taux de 2–7mL.h-1 et 4–10 mL.h-1étant, en général, associés à des fractions expirées de 0,2%–0,7% et 0,5%–1,4% pour l’isoflurane42 et le sévoflurane28,43, respectivement.
    7. Au cours de l’expérience, poursuivre l’administration des agents halogénés avec des cibles iso FEsevo et FEde 0,8–1,1 et 0,5–0,8, respectivement.

5. Mesures

  1. Surveillance
    1. Collectez différents paramètres mesurés par le moniteur externe : fréquence cardiaque, pression artérielle et saturation périphérique en oxygène.
    2. Enregistrer les paramètres mesurés par le ventilateur : volume courant, fréquence respiratoire, PEEP réglé, auto-PEEP (en appliquant une manœuvre de maintien expiratoire de 5 s sur le ventilateur), conformité du système respiratoire, résistance des voies respiratoires, pression du plateau inspiratoire (en appliquant une manœuvre de maintien inspiratoire de 2 s sur le ventilateur), pression inspiratoire maximale et pression motrice.
    3. Calculer la capacité résiduelle fonctionnelle pulmonaire à l’aide de la méthode Nitrogen Wash In/Wash Out si elle est intégrée dans le ventilateur.
    4. Utilisez l’indicateur thermique précédemment inséré dans l’artère fémorale pour mesurer le volume d’eau extravasculaire des poumons, l’indice cardiaque et la résistance vasculaire systémique.
  2. Prélèvement de liquide d’œdème pulmonaire non dilué pour mesurer le taux net d’AFC.
    1. Insérez un cathéter d’aspiration souple 14 Fr dans une position coincée dans la bronche distale à travers le tube endotrachéal.
    2. Échantillonnez le liquide d’œdème dans un piège d’aspiration en appliquant une aspiration douce.
    3. Centrifuger tous les échantillons à 240 x g à 4 °C pendant 10 min dans une centrifugeuse réfrigérée.
    4. Collectez les surnageants.
      REMARQUE: La concentration totale en protéines dans le liquide d’œdème pulmonaire non dilué est mesurée à l’aide d’une méthode colorimétrique. Étant donné que le taux de clairance du liquide d’œdème de l’espace alvéolaire est beaucoup plus rapide que le taux d’élimination des protéines, le taux net d’AFC a été calculé comme pourcentage AFC = 100 × [1 - (protéine d’œdème initial / protéine totale de l’œdème final)] et a ensuite été rapporté comme %/h37. Des échantillons de liquide d’œdème pulmonaire non dilué sont prélevés sur les animaux au départ et 4 h plus tard, comme décrit précédemment34,44,45,46,47,48,49.
  3. Mini prélèvement de lavage broncho-alvéolaire.
    1. Insérez un cathéter d’aspiration souple de 14 Fr dans une position coincée dans une bronche distale à travers le tube endotrachéal.
    2. Instiller 50 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans le cathéter d’aspiration.
    3. Échantillonnez rapidement le fluide dans un piège d’aspiration.
    4. Recueillir le mini lavage broncho-alvéolaire.
      REMARQUE: La concentration totale en protéines dans le mini BAL est mesurée avec une méthode colorimétrique et, par exemple, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-α, l’IL-6, l’IL-1β et l’IL-18, sont mesurés à l’aide d’une méthode d’immunodosage multiplex. Les échantillons sont prélevés 4 h après la lésion pulmonaire induite par l’acide.
  4. Analyse des gaz sanguins
    1. Recueillir les gaz du sang artériel à travers la ligne artérielle dans une seringue préréglée BD de 3 mL avec la pointe BD Luer-Lok au départ. Mesurez immédiatement laPaO2/ FiO2 , la PaCO2,lepH, le lactate sérique et la créatinine sérique à l’aide d’un analyseur de gaz sanguin au point de service.
    2. Répétez cette étape toutes les heures pendant 4 h après l’instillation d’acide.
  5. Échantillonnage pulmonaire
    1. Sacrifier le porcelet avec une injection intraveineuse de pentobarbital (150 mg.kg-1) à la fin de l’expérience (4 h après une lésion pulmonaire induite par l’acide).
    2. Disséquer et enlever les poumons entiers. Fixer avec du formol acétifié à l’alcool.
    3. Incorporer dans de la paraffine et trancher à une épaisseur de 10 μm.
    4. Coloration avec de l’hématoxyline et de l’éosine.
      REMARQUE: Les preuves histologiques de lésions pulmonaires peuvent être évaluées à l’aide d’un score standardisé de lésion histologique50.

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Representative Results

Pour cette expérience, 25 porcelets ont été anesthésiés et divisés en deux groupes: 12 porcelets dans le groupe non traité (groupe SHAM) et 13 porcelets dans le groupe blessé à l’acide (groupe HCl). Aucun porcelet n’est mort avant la fin de l’expérience. Une analyse bidirectionnelle à mesures répétées de la variance (RM-ANOVA) a indiqué un temps significatif par interaction de groupe (P < 10−4) avec un effet néfaste du SDRA induit par HCl surPaO2/ FiO2, par rapport aux animaux simulés sans SDRA(Figure 3). Une différence significative entre les groupes a été notée dans les taux de liquide d’œdème pulmonaire non dilué de la protéine totale mesurés après 4 h de ventilation mécanique (P < 10−4). Le SDRA induit par le HCl était associé à une augmentation de la protéine BAL par rapport aux animaux simulés (Figure 4). Une RM-ANOVA bidirectionnelle a indiqué une interaction significative de temps par groupe (P < 10−4)avec un SDRA induit par HCl associé à une augmentation de l’eau pulmonaire extravasculaire, par rapport aux animaux simulés sans SDRA(Figure 5A). Les valeurs du débit cardiaque et de la résistance vasculaire systémique sont rapportées à la figure 5B et à la figure 5C,respectivement. Les fractions inspiratoires et expiratoires du sévoflurane mesurées chez tous les animaux sont rapportées à la figure 6, et des signes macroscopiques de lésions pulmonaires histologiques sont montrés à la figure 7.

Figure 1
Figure 1 : Illustration de la configuration nécessaire pour administrer la sédation avec des agents volatils halogénés à l’aide du dispositif de conservation de l’anesthésique. (A) Remplissage de la seringue spécifique avec l’adaptateur de bouteille. (B) Récupération des agents halogénés à l’aide du filtre à charbon de récupération. (C) Assemblage de la pompe à seringue et de l’analyseur de gaz avec le dispositif de conservation de l’anesthésique à utiliser avec le ventilateur. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 : Représentation schématique de la connexion du dispositif de conservation de l’anesthésique au circuit respiratoire du ventilateur. Cela inclut l’intégration du module pour mesurer la capacité résiduelle fonctionnelle pulmonaire. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : Mesure de l’altération de l’oxygénation artérielle. (A) Évolution de la tension artérielle en oxygène (PaO2) en fraction d’oxygène inspirée (FiO2) chez les porcelets non traités (groupe SHAM, N = 12) et les porcelets blessés à l’acide (groupe HCl, N = 13) pendant une période de 4 heures. (B) Évolution du delta de PaO2/FiO2 à un moment précis et de PaO2/FiO2 à H0 chez les porcelets non traités (groupe SHAM, N = 12) et les porcelets blessés à l’acide (groupe HCl, N = 13). Les valeurs sont exprimées en mmHg et représentées sous forme de moyennes, les barres d’erreur représentant les erreurs-types des moyennes. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 : Mesures de l’altération de la perméabilité de la membrane alvéolaire-capillaire. Mini taux broncho-alvéolaires (BAL) de protéines totales à 4 h chez les porcelets non traités (groupe SHAM, N = 12) et les porcelets blessés à l’acide (groupe HCl, N = 13). Les valeurs sont exprimées en g.L-1 et représentées sous forme de moyennes, les barres d’erreur représentant les erreurs-types des moyennes. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5
Figure 5 : Mesures fournies par thermodilution transpulmonaire. (A) Œdème pulmonaire, tel qu’évalué par l’eau pulmonaire extravasculaire. (B) Débit cardiaque. (C) Résistance vasculaire systémique. La thermodilution transpulmonaire a été réalisée chez des porcelets non traités (groupe SHAM, N = 12) et des porcelets blessés à l’acide (groupe HCl, N = 13) à l’aide d’un moniteur de débit cardiaque à contour de pouls. Les valeurs sont exprimées en mL.kg-1, L.min-1, dynes.s.cm-5, respectivement, et sont déclarées comme moyennes, avec des barres d’erreur représentant les erreurs-types des moyennes. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6
Figure 6 : Mesures des fractions expirées d’agents halogénés, de sévoflurane et d’isoflurane. (A) Fractions de sévoflurane expirées (FEsévoflurane) et inspirées (FIsévoflurane) au cours de la période d’étude de 4 heures. (B) Fractions d’isoflurane expirées (FEisoflurane) et inspirées (FIisoflurane) au cours de la période d’étude de 4 heures. Les valeurs sont exprimées en % et représentées sous forme de moyennes, les barres d’erreur représentant les erreurs types des moyennes. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 7
Figure 7 : Évaluation macroscopique de l’ensemble du poumon après la période d’étude de 4 heures. (A) Poumon entier d’un porcelet non traité (groupe SHAM). (B) Poumon entier d’un porcelet blessé à l’acide (groupe HCl). Une lésion pulmonaire macroscopique, avec hémorragie et congestion visibles, est perceptible dans les parties rouges du poumon (flèches blanches). Évaluation histologique du poumon après la période d’étude de 4 heures. (C) Tranche histologique du poumon d’un porcelet non traité (groupe SHAM). (D) Tranche histologique du poumon d’un porcelet blessé à l’acide (groupe HCl). La preuve histologique de lésions pulmonaires était une plus grande cellularité composée principalement de neutrophiles (pointes de flèches noires), avec plus de zones d’atélectasie et une perturbation alvéolaire accrue, des membranes hyalines, des débris protéiques, une hémorragie (flèche blanche) et l’épaississement de la paroi alvéolaire (flèches noires). Les barres d’échelle sont égales à 100 μm. Veuillez cliquer ici pour afficher une version plus grande de cette figure.

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Discussion

Cet article décrit un modèle expérimental reproductible du SDRA induit par l’instillation intratrachéale de HCl chez les porcelets afin d’étudier les effets protecteurs pulmonaires des substances volatiles halogénées, telles que le sévoflurane ou l’isoflurane, administrées à l’aide d’un dispositif de conservation anesthésique.

L’objectif principal de cette étude était de développer un modèle expérimental de SDRA dans lequel des agents volatils pourraient être administrés par un dispositif de conservation de l’anesthésique, tel que ceux utilisés chez les patients en soins intensifs. Bien que certains effets des agents halogénés aient déjà été étudiés dans des modèles animaux, la force de notre modèle est qu’il s’agit d’un modèle translationnel cliniquement pertinent pour approfondir notre compréhension de ces effets. Un autre avantage de ce modèle est que des lésions pulmonaires importantes peuvent être induites chez des animaux plus gros que les souris ayant une faible mortalité au fil du temps. En effet, une considération importante dans le choix d’un modèle animal de SDRA devrait être la question expérimentale à aborder51. Dans un modèle murin, les techniques expérimentales pour induire des lésions pulmonaires, telles que l’acide oléique52par voie intraveineuse, l’épuisement des tensioactifs induit par le lavage40et la ventilation mécanique à étirement élevé53,peuvent induire des blessures intensives sur une échelle de temps allant de quelques heures à quelques jours, mais elles ne permettent pas d’enquêter sur la réparation / résolution des lésions pulmonaires. De plus, certains défis du modèle animal (p. ex., des volumes de marée extrêmement importants dans certains modèles de lésions pulmonaires induites par un ventilateur) peuvent être extrêmes, de sorte qu’ils ne sont pas représentatifs de l’éventail des conditions présentes chez les humains atteints de SDRA. Inversement, des modèles tels que l’endotoxine intratrachéale54 peuvent permettre d’enquêter sur certains aspects de la résolution de l’inflammation et des processus fibrotiques qui peuvent survenir après un SDRA clinique, mais ils ne produisent pas l’hypoxémie substantielle qui est une condition préalable au diagnostic du syndrome51. Pour mieux caractériser leurs effets spécifiques, les thérapies devraient probablement être testées dans plusieurs modèles, car aucun ne reproduit suffisamment l’hétérogénéité duSDRA 55.

Notre modèle a certaines limites inhérentes. Tout d’abord, comme nous avons euthanasié les animaux 4 h après l’apparition du SDRA expérimental, nous n’avons recueilli des paramètres que pendant la phase précoce du SDRA. Des installations plus élaborées, telles que « ICUS animal », sont nécessaires pour étudier les phases ultérieures du SDRA chez les porcelets. Deuxièmement, au cours des expériences actuelles, nous n’avons évalué le degré de lésion pulmonaire qu’en utilisant un indice d’oxygénation artérielle, tel quePaO2/ FiO2. Cependant, la plupart des caractéristiques du SDRA expérimental étaient présentes lorsque nous avons précédemment signalé l’utilisation de ce modèle37du SDRA induit par l’acide. Pour améliorer notre modèle, il pourrait être intéressant d’ajouter des mesures non invasives du degré de lésion pulmonaire, déterminées, par exemple, à l’aide de la tomographie par impédance électrique ou de l’échographie pulmonaire56. Troisièmement, nous ne rapportons que l’utilisation d’un « modèle à un coup » pour induire des lésions pulmonaires chez les porcelets, tandis que les modèles dans lesquels plus d’un stimulus incitant à une lésion pulmonaire est induit reflètent probablement davantage la situation humaine pathologique, dans laquelle un seul stimulus incitant est rarement présent (« hypothèse des deux coups »)51. De ce point de vue, les lésions pulmonaires induites par un ventilateur pourraient, par exemple, être ajoutées à notre modèle pour produire un résultat supplémentaire, et ce modèle peut être combiné avec d’autres « coups » préjudiciables si nécessaire pour étudier des scénarios cliniques plus complexes impliquant de multiples caractéristiques de la physiopathologie du SDRA, telles que les lésions endothéliales pulmonaires, l’activation des macrophages alvéolaires et les effets de l’hémoglobine57sans cellules, entre autres58. Quatrièmement, nous n’avons pas testé d’autres agents halogénés tels que le desflurane. En effet, nous n’avons utilisé que l’isoflurane et le sévoflurane pour la sédation inhalée chez les porcelets, car ils sont le plus souvent utilisés dans la pratique clinique en soins intensifs, du moins en Europe et dans d’autres régions du monde.

Le modèle porcin a contribué à des progrès significatifs dans la recherche expérimentale au cours des dernières décennies, et il est devenu un pont translationnel de plus en plus important entre les modèles traditionnels de petits animaux de laboratoire et la médecine humaine. Un avantage majeur de l’utilisation de modèles expérimentaux chez les grands animaux est de permettre des investigations qui impliquent la ventilation des animaux au fil du temps. Néanmoins, de tels modèles peuvent être extrêmement coûteux et nécessitent parfois la disponibilité d’une unité de soins intensifs pour animaux. En outre, la disponibilité limitée de certains réactifs moléculaires chez les porcs est une limitation importante. Des études sur des animaux plus petits, tels que des souris, des rats ou des lapins, ont été très utiles pour étudier les voies individuelles, mais la généralisabilité des résultats aux humains semble limitée59. Des études animales de plus grande taille peuvent fournir des évaluations ciblées des principales voies physiologiques et moléculaires et peuvent être utilisées pour tester de nouvelles thérapies chez l’homme, telles que la sédation avec des agents halogénés. De plus, la taille des animaux favorise l’utilisation de cathéters, de tubes endotrachéaux, de ventilateurs et de moniteurs utilisés cliniquement qui ne sont pas entièrement disponibles pour une utilisation chez les petits mammifères. En effet, les avantages importants de l’utilisation de modèles expérimentaux avec de grands animaux comprennent la possibilité de prélever plusieurs échantillons de sang longitudinaux et d’effectuer des analyses de gaz sanguins au fil du temps. En outre, la surveillance hémodynamique invasive pourrait être utilisée comme thermodilution transpulmonaire avec un dispositif de surveillance du débit cardiaque à contour d’impulsion, permettant l’étude du degré d’œdème alvéolaire en mesurant l’eau pulmonaire extravasculaire, un paramètre très pertinent dans l’altération de la barrière alvéolaire-capillaire au cours du SDRA51. Néanmoins, la prudence est nécessaire lorsque des données autres que la taille sont interprétées à partir de modèles animaux, car il existe d’importantes différences anatomiques, physiologiques et immunologiques entre les espèces animales. Les modèles animaux pourraient avoir des différences anatomiques qui auront un impact sur la recherche et la traduction chez l’homme. En effet, de nombreux animaux, comme les souris ou les lapins, ont un médiastin incomplet et de fines membranes viscérales, interdisant, par exemple, l’utilisation de la plèvre controlatérale. Cependant, les animaux plus gros (par exemple, les moutons ou les porcs) ont une cavité pleurale autour de chaque poumon et une plèvre viscérale épaisse ressemblant à celle des humains60.

L’administration d’anesthésiques volatils aux patients en soins intensifs a été de plus en plus étudiée au cours de la dernière décennie, principalement en raison du développement de dispositifs dédiés basés soit sur la réflexion, soit sur un système de cercles. De tels dispositifs peuvent être insérés dans n’importe quel circuit de ventilation mécanique pour administrer les deux agents les plus fréquemment utilisés en soins intensifs, le sévoflurane et l’isoflurane61. En raison de leurs propriétés hypnotiques, bronchodilatatrices et anticonvulsivantes, les agents halogénés sont utilisés depuis longtemps dans l’unité de soins intensifs pour prendre en charge les patients atteints d’asthme réfractaire, d’état de mal épileptique et de scénarios de sédation complexes avec des exigences élevées en matière de sédation, telles que des brûlures, des douleurs chroniques, des chirurgies à haut risque ou des antécédents d’abus de drogues. Bien que les récentes directives internationales ne recommandent pas l’utilisation d’agents volatils pour la gestion procédurale de la douleur62,les anesthésiques halogénés sont de plus en plus populaires en Europe et sont considérés comme une option réalisable pour la sédation dans les directives allemandes63 de2015, en particulier si de courts temps de réveil sont nécessaires. Les propriétés thérapeutiques potentielles de protection des organes finaux via les mécanismes cytoprotecteurs et anti-inflammatoires64 des anesthésiques volatils ont attiré l’attention des chercheurs et des médecins. En fait, leur utilisation émergente dans les soins de santé a ouvert la voie à l’étude de leurs avantages potentiels chez les patients atteints de SDRA. Le SDRA représente la forme ultime et la plus grave de dysfonctionnement des organes pulmonaires, ainsi qu’un défi majeur pour les patients, leurs familles, les fournisseurs de soins de santé de diverses disciplines et les systèmes de soins de santé lorsqu’ils soignent des patients gravement malades, en particulier dans des circonstances exceptionnelles, comme pendant la pandémie actuelle deCOVID-19 65,66,67 . Au-delà des efforts actuels pour trouver des thérapies antivirales spécifiques, l’amélioration des soins de soutien et des options de traitement pour les patients atteints de SDRA lié à la COVID-19 est donc d’une importance majeure65,68,69. De ce point de vue, la justification en faveur de la sédation inhalée au sévoflurane ou à l’isoflurane comme moyen d’améliorer la perméabilité épithéliale pulmonaire, de diminuer la réponse inflammatoire et, potentiellement, d’améliorer les résultats pour les patients est forte. En outre, plusieurs modèles non humains ont montré qu’un agent anesthésique volatil, tel que le sévoflurane inhalé, améliore les échanges gazeux21,70,71,réduit l’œdème alvéolaire22et diminue les niveaux de cytokines pro-inflammatoires72,73. Ces effets pourraient s’expliquer par la restauration de la fonction épithéliale pulmonaire et par les effets immunomodulateurs de l’agent halogéné. Dans un précédent essai pilote randomisé contrôlé, l’utilisation d’un agent halogéné, tel que le sévoflurane, pour calmer les patients atteints de SDRA dans l’unité de soins intensifs a amélioré l’oxygénation et diminué les niveaux d’un marqueur de lésion épithéliale pulmonaire et de certaines cytokines pro-inflammatoires (interleukine [IL]-1β, IL-6 et IL-8 et facteur de nécrose tumorale-α) par rapport à la sédation intraveineuse28 . Ces résultats renforcent l’effet protecteur du sévoflurane sur l’inflammation et sur la réduction des lésions épithéliales ou l’amélioration de l’AFC, tel qu’évalué par le plasma sRAGE34.

La compréhension des mécanismes biologiques et des voies physiopathologiques impliqués dans les lésions pulmonaires aiguës et leur résolution sous sédation inhalée avec des agents halogénés nécessite l’utilisation de modèles expérimentaux et précliniques. Bien que les études in vitro représentent une étape importante dans la description de ces mécanismes74,les expériences in vivo sont fondamentales avant que les résultats puissent être extrapolés au contexte clinique. De plus, dans ce grand modèle animal, les agents halogénés pourraient être administrés en utilisant le même dispositif de conservation de l’anesthésique que chez l’homme. En fait, les dispositifs basés soit sur la réflexion, soit sur un système de cercles, qui sont tous deux disponibles pour les patients dans certains pays, n’ont pas d’équivalents spécifiques disponibles pour les petits animaux, tels que les souris, les rats ou les lapins. Par conséquent, lorsque les chercheurs veulent administrer des agents halogénés à des animaux, ils doivent choisir entre une pré- ou une post-exposition à des agents halogénés, généralement via l’induction de la chambre d’anesthésie sur une période plus ou moins longue sans ventilation mécanique spécifique pendant cette période75. Ce modèle de porcelet permet la reproduction spécifique des mêmes conditions de traitement que chez les patients en soins intensifs atteints de SDRA, c’est-à-dire l’administration d’agents halogénés, tels que le sévoflurane, en plus de fournir une ventilation mécanique protectrice des poumons avec de faibles volumes courants et PEEP. Fait intéressant, notre modèle a rapporté l’utilisation de la version récente et miniaturisée du dispositif de conservation de l’anesthésique pour administrer le sévoflurane pour la première fois chez les porcelets, permettant ainsi de régler des volumes de marée plus petits et un espace mort instrumental supplémentaire par rapport à la version précédente du dispositif. De plus, en plus d’administrer des volatiles halogénés, ce modèle de SDRA induit par l’acide pourrait être utile pour étudier des voies spécifiques, telles que celles impliquées dans les lésions épithéliales pulmonaires et leur réparation37.

En conclusion, ce modèle expérimental de SDRA chez les porcelets présente des avantages significatifs par rapport aux modèles existants. Il s’agit notamment d’une apparition rapide (dans les 1 h en général), d’une bonne reproductibilité et stabilité dans le temps, d’un faible taux de mortalité et, plus important encore, de l’utilisation d’un dispositif cliniquement pertinent pour délivrer une sédation inhalée en USI, permettant ainsi de nouvelles approches translationnelles pour l’étude des effets des agents halogénés dans le SDRA.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Les auteurs tiennent à remercier le personnel du GreD, de l’Université Clermont Auvergne et du Centre International de Chirurgie Endoscopique (tous à Clermont-Ferrand, France).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm Covidien 18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French - 16 cm) Arrow CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French - 20 cm) Getinge Pulsion Medical System catheter
Warm blankets WarmTouch5300 MedTronic 5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40 Phillips MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System Siemens 20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor Getinge Pulsion Medical System PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation General Electrics Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe SedanaMedical 26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S SedanaMedical 26050
Charcoal filter FlurAbsorb SedanaMedical 26096
Filling Adaptaters SedanaMedical 26042
Ionomer membrane dryer line Nafion SedanaMedical 26053
Products
Propofol Mylan 66617123
Isoflurane Virbac QN01AB06
Cisatracurium Mylan 69252651
Pentobarbital PanPharma 68942457
Sevoflurane Abbvie N01AB08
Sufentanil Mylan 62404996

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Médecine numéro 163 modèle porcin sévoflurane isoflurane agents halogénés lésions pulmonaires nouvelles thérapies SDRA
Administration d’agents halogénés dans un modèle porcin de syndrome de détresse respiratoire aiguë via un dispositif de type unité de soins intensifs
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