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Entrega de agente halogenado en modelo porcino de síndrome de dificultad respiratoria aguda a través de un dispositivo tipo unidad de cuidados intensivos

Published: September 24, 2020 doi: 10.3791/61644
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 2, 2, 2, 1, 1,2, 1, 3, 2,4, 1,2,5
1Department of Perioperative Medicine, CHU Clermont-Ferrand, 2GReD, CNRS, INSERM, Université Clermont Auvergne, 3GRC 29, AP-HP, DMU DREAM, Department of Anesthesiology and Critical Care, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, 4Department of Biochemistry and Molecular Genetics, CHU Clermont-Ferrand, 5Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center

Summary

Describimos un modelo de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) inducido por ácido clorhídrico en lechones que reciben sedación con agentes halogenados, isoflurano y sevoflurano, a través de un dispositivo utilizado para la sedación de cuidados intensivos inhalados. Este modelo se puede utilizar para investigar los mecanismos biológicos de los agentes halogenados en la lesión y reparación pulmonar.

Abstract

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una causa común de insuficiencia respiratoria hipoxémica y muerte en pacientes en estado crítico, y existe una necesidad urgente de encontrar terapias efectivas. Los estudios preclínicos han demostrado que los agentes halogenados inhalados pueden tener efectos beneficiosos en modelos animales de SDRA. El desarrollo de nuevos dispositivos para administrar agentes halogenados utilizando ventiladores modernos de la unidad de cuidados intensivos (UCI) ha simplificado significativamente la dispensación de agentes halogenados a los pacientes de la UCI. Debido a que investigaciones experimentales y clínicas anteriores sugirieron beneficios potenciales de los volátiles halogenados, como el sevoflurano o el isoflurano, para la lesión epitelial alveolar pulmonar y la inflamación, dos hitos fisiopatológicos del daño alveolar difuso durante el SDRA, diseñamos un modelo animal para comprender los mecanismos de los efectos de los agentes halogenados sobre la lesión y reparación pulmonar. Después de la anestesia general, la intubación traqueal y el inicio de la ventilación mecánica, el SDRA se indujo en lechones a través de la instilación intratraqueal de ácido clorhídrico. Luego, los lechones fueron sedados con sevoflurano o isoflurano inhalado utilizando un dispositivo tipo UCI, y los animales fueron ventilados con ventilación mecánica de protección pulmonar durante un período de 4 h. Durante el período de estudio, se recolectaron muestras de sangre y alveolares para evaluar la oxigenación arterial, la permeabilidad de la membrana alveolar-capilar, el aclaramiento del líquido alveolar y la inflamación pulmonar. Los parámetros de ventilación mecánica también se recopilaron a lo largo del experimento. Aunque este modelo indujo una marcada disminución de la oxigenación arterial con alteración de la permeabilidad alveolar-capilar, es reproducible y se caracteriza por un inicio rápido, buena estabilidad en el tiempo y sin complicaciones fatales.

Hemos desarrollado un modelo de lechón de aspiración ácida que reproduce la mayoría de las características fisiológicas, biológicas y patológicas del SDRA clínico, y será útil para mejorar nuestra comprensión de los posibles efectos protectores pulmonares de los agentes halogenados administrados a través de dispositivos utilizados para la sedación inhalada de la UCI.

Introduction

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una causa común de insuficiencia respiratoria hipoxémica y muerte en pacientes en estado crítico1. Se caracteriza por lesiones epiteliales y endoteliales alveolares difusas, lo que lleva a un aumento de la permeabilidad y edema pulmonar, alteración del aclaramiento del líquido alveolar (AFC) y empeoramiento de la dificultad respiratoria2. La reabsorción del edema alveolar y la recuperación del SDRA requieren el transporte de líquido epitelial a través de los alvéolos para permanecer intacto, lo que sugiere que una terapia que mejore la AFC podría ser útil3,4. Aunque la ventilación protectora pulmonar y una estrategia restrictiva para la fluidoterapia intravenosa han demostrado ser beneficiosas para mejorar los resultados2,5, todavía se asocian con una alta mortalidad y morbilidad6. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar terapias efectivas para el síndrome y comprender mejor los mecanismos precisos a través de los cuales tales terapias podrían funcionar.

Los anestésicos halogenados, como el isoflurano o el sevoflurano, se han utilizado ampliamente para la anestesia general en el quirófano. El sevoflurano se asocia con una disminución de la inflamación en los pulmones de los pacientes sometidos a cirugía torácica y con una disminución de las complicaciones pulmonares postoperatorias, como el SDRA7. Resultados similares se han encontrado en un metanálisis de pacientes después de cirugía cardíaca8. Los volátiles halogenados también tienen un efecto broncodilatador9,10 y quizás algunas propiedades que protegen varios órganos, como el corazón8,11 y los riñones12,13,14. Recientemente, ha habido un creciente interés en el uso clínico de anestésicos inhalados como sedantes en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Tanto los estudios en animales como en humanos a respaldan los efectos protectores del pretratamiento con agentes halogenados ante la isquemia prolongada del hígado15,el cerebro16,o el corazón11. Los agentes halogenados también tienen ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas potenciales sobre otros agentes intravenosos para la sedación de pacientes críticamente enfermos, incluido un inicio rápido de la acción y una compensación rápida debido a la poca acumulación en los tejidos. Los agentes halogenados inhalados disminuyen los tiempos de intubación en comparación con la sedación intravenosa en pacientes sometidos a cirugía cardíaca17. Diversos estudios a respaldan la seguridad y eficacia de los agentes halogenados en la sedación de pacientes deUCI 18,19,20. En modelos experimentales de SDRA, el sevoflurano inhalado mejora el intercambio gaseoso21,22,reduce el edema alveolar21,22y atenúa tanto la inflamación pulmonar como la sistémica23. El isoflurano también mejora la reparación pulmonar después de una lesión al mantener la integridad de la barrera alveolar-capilar, posiblemente modulando la expresión de una proteína clave de unión estrecha24,25,26. Además, los macrófagos de ratón que fueron cultivados y tratados con isoflurano tuvieron mejores efectos fagocíticos sobre los neutrófilos que los macrófagos que no fueron tratados con isoflurano27.

Sin embargo, las vías y mecanismos biológicos precisos que explican las propiedades protectoras pulmonares de los anestésicos volátiles siguen siendo en gran parte desconocidos hasta la fecha, lo que requiere una mayor investigación18. También se justifican estudios adicionales para investigar los efectos precisos del sevoflurano sobre la lesión pulmonar y para verificar si la evidencia experimental se puede traducir a los pacientes. El primer ensayo de control aleatorizado de nuestro equipo encontró que la administración de sevoflurano inhalado en pacientes con SDRA se asoció con una mejoría de la oxigenación y una disminución de los niveles de citoquinas proinflamatorias y marcadores de lesión epitelial pulmonar, según lo evaluado por los receptores solubles plasmáticos y alveolares para productos finales de glicación avanzada (sRAGE)28 . Como sRAGE ahora se considera como un marcador de lesión celular alveolar tipo 1 y un mediador clave de la inflamación alveolar, estos resultados podrían sugerir algunos efectos beneficiosos del sevoflurano en la lesión epitelial alveolar pulmonar21,29,30.

El uso de agentes halogenados para la sedación inhalada de la UCI ha requerido durante mucho tiempo que se implementen ventiladores de anestesia en quirófanos y vaporizadores de gas en la UCI. Desde entonces, se han desarrollado reflectores anestésicos adecuados para el uso con ventiladores de cuidados críticos modernos para uso específico en laUCI 31. Estos dispositivos cuentan con filtros modificados de intercambio de calor y humedad insertados entre la pieza en Y del circuito respiratorio y el tubo endotraqueal. Permiten la administración de agentes halogenados, siendo el isoflurano y el sevoflurano los más utilizados, y consisten en una varilla evaporadora de polipropileno poroso, en la que se libera un agente líquido, suministrado por una bomba de jeringa específica. El agente halogenado es absorbido durante la espiración por un medio reflectante contenido en el dispositivo y se libera durante la siguiente inspiración, permitiendo la recirculación de aproximadamente el 90% del agente halogenado caducado31,32. Recientemente, se desarrolló una versión miniaturizada del dispositivo con un espacio muerto instrumental de 50 ml, lo que lo hace aún más adecuado para su uso durante la ventilación ultraprotectora en pacientes con SDRA, con volúmenes corrientes que podrían ser tan bajos como 200 ml31. Tal dispositivo miniaturizado nunca ha sido estudiado en un modelo experimental de lechón de SDRA.

Debido a que investigaciones anteriores respaldan los roles prometedores de los volátiles halogenados en la inflamación y lesión alveolar pulmonar durante el SDRA, diseñamos un modelo animal experimental para lograr una comprensión traslacional de los mecanismos de los efectos de los agentes halogenados en la lesión pulmonar y la reparación33,34,35. En este estudio, desarrollamos un modelo de SDRA inducido por ácido clorhídrico (HCl) en lechones en los que se puede administrar sedación inhalada utilizando la versión miniaturizada del dispositivo conservante anestésico, un dispositivo tipo UCI. Este modelo animal grande de SDRA podría usarse para mejorar nuestra comprensión de los posibles efectos protectores pulmonares de los agentes halogenados inhalados.

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Protocol

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética Animal del Ministère de l'Education Nationale, de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche francés (número de aprobación 01505.03) antes de ser registrado en preclinicaltrials.eu(identificador de registro preclínico PCTE0000129). Todos los procedimientos se realizaron en el Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne,Clermont-Ferrand, Francia, de acuerdo con las directrices De Investigación en Animales: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE)36.

1. Preparación animal y anestesia

  1. Modo lechón
    1. Asegúrese de que el protocolo experimental sea consistente con las pautas para experimentos con animales, incluidos los principios 3R (reemplazo, reducción y refinamiento) y las regulaciones nacionales / internacionales.
    2. Obtener las aprobaciones del comité de ética para el cuidado y uso de animales de experimentación en la institución correspondiente antes de comenzar el protocolo.
    3. Use un lechón Landrace blanco macho (2-4 meses de edad; peso 10-15 kg).
    4. Coloque el lechón en posición supina después de la premedicación con azaperona intramuscular (descrita en 1.2.2).
  2. Inducción de anestesia
    1. Restrinja que los animales tengan comida para pasar la noche mientras permite el libre acceso al agua.
    2. Administrar premedicación ansiolítica al lechón usando azaperona intramuscular (2 mg.kg-1) detrás de la oreja.
    3. Aplique una presión con los dedos sobre los tejidos blandos de la base auricular del lechón para identificar la vena auricular medial y lateral.
    4. Inserte un catéter intravenoso periférico de 22 G en la vena auricular medial o lateral del lechón. Siga con el catéter en un ángulo poco profundo de 45 ° a través de la piel y avance hasta que aparezca sangre a través del catéter.
    5. Inducir anestesia general con propofol intravenoso (3 mg.kg-1) y sufentanilo (0,3 μ g.kg-1)37. Comprobar la profundidad de la anestesia por falta de respuesta al reflejo del pedal.
  3. Intubación traqueal38,39
    1. Prepare el laringoscopio con una hoja de laringoscopio Miller recta de tamaño 4.
    2. Pase el laringoscopio en la cavidad faríngea y deprima la lengua con la hoja del laringoscopio, haciendo visible la epiglotis.
    3. Visualice la abertura de la laringe del lechón antes de la intubación orotraqueal.
    4. Inserte un tubo endotraqueal con puño interno de 6 mm de diámetro.
    5. Infle el manguito del tubo endotraqueal para alcanzar una presión del manguito alrededor de 20–30 cmH2O.
    6. Fije el tubo endotraqueal a la nariz del lechón con cinta quirúrgica de microporos.
    7. Conéctelo al ventilador e inicie la ventilación mecánica siguiendo los ajustes descritos en la sección 3.
  4. Mantenimiento de sedación
    1. Mantener la anestesia con infusión intravenosa continua de propofol (5 mg.kg-1.h-1) antes de la lesión pulmonar inducida por ácido. La infusión de propofol se detendrá cuando se inicien los agentes halogenados.
    2. Añadir una infusión intravenosa continua de remifentanilo (10–20 μ g.kg−1.h−1 = 0,15–0,33 μ g.kg−1.min−1) para el tratamiento del dolor.
    3. Añadir infusión intravenosa continua de cisatracurio (0,2 mg.kg-1.h-1) para un bloqueo neuromuscular.
    4. Mantenga la temperatura corporal del lechón a aproximadamente 38 ° C usando mantas calientes.
    5. Monitoree la actividad del electrocardiograma, la saturación periférica de oxígeno (SpO2)y la presión arterial de forma continua utilizando un monitor externo.
  5. Cirugía
    1. Inserte el acceso venoso central mediante una exposición quirúrgica de la vena yugular interna derecha y el método Seldinger para insertar un catéter de 3 lúmenes (7 franceses, 16 cm).
      1. Haga una incisión cutánea en la línea media en el aspecto ventral del cuello, a 2 cm laterales de la tráquea. Use pórceps quirúrgicos para diseccionar los tejidos.
      2. Localizar la vena yugular interna (aproximadamente 1-2 cm de profundidad, lateral a la arteria carótida interna) y, utilizando la aguja (18 G, 6,35 cm), realizar una punción con orientación de dirección craneocaudal.
      3. Con la mano, inserte el alambre guía "J" (0,81 mm de diámetro, 60 cm) a través de la aguja. Retire suavemente la aguja e inserte rápidamente un catéter venoso con tres líneas en la vena yugular interna a lo largo del alambre guía "J". Retire el alambre guía "J" mientras mantiene el catéter venoso en su lugar.
      4. Aspire sangre a través de cada línea del catéter venoso para extraer el aire de las diferentes líneas y enjuague con 5 ml de solución salina (NaCl al 0,9%) para enjuagar las tres líneas.
      5. Sutura la piel con un hilo de sutura no absorbible 3.0 siguiendo el patrón continuo de Lembert y fija el catéter a la piel con una sola puntada y nudos triples en cada perforación lateral del catéter venoso central.
    2. Inserte una línea arterial mediante la exposición quirúrgica de la arteria femoral derecha y utilice el método seldinger para insertar el catéter de termodilución (3–5 french, 20 cm).
      1. Coloque la extremidad anterior derecha del lechón en extensión.
      2. Haga una incisión cutánea en el área de la ingle derecha del lechón. Use fórceps quirúrgicos para diseccionar los tejidos subcutáneos y musculares.
      3. Localizar la arteria femoral derecha palpando el pulso femoral (aproximadamente 3-4 cm de profundidad) y, utilizando la aguja (19 G, 54 mm), realizar una punción con una orientación de dirección caudocranial.
      4. Inserte el cable guía "J" a través de la aguja. Retire suavemente la aguja e inserte rápidamente un catéter arterial en la arteria femoral a lo largo del alambre guía. Retire el alambre guía mientras mantiene el catéter en su lugar.
      5. Retire el aire del catéter arterial y enjuague con solución salina para enjuagar la línea.
      6. Sutura la piel con un hilo de sutura no absorbible 3.0 siguiendo el patrón continuo de Lembert y fija el catéter a la piel con una sola puntada y nudos triples en cada perforación lateral del catéter arterial.
      7. Conecte el catéter en un tubo de línea arterial para permitir la recuperación de muestras de sangre en serie y el monitoreo hemodinámico continuo (presión arterial, índice cardíaco y agua pulmonar extravascular, según el índice del peso corporal) con un dispositivo de monitoreo de gasto cardíaco de contorno de pulso.

2. Lesión pulmonar aguda inducida por ácido

PRECAUCIÓN: Use guantes y gafas durante este paso para evitar cualquier riesgo de contacto del ácido con la piel o los ojos)

  1. Hacer 100 ml de HCl a 0,05 M y pH 1,4.
  2. Usando el punto de referencia anatómico del último segmento del esternón, mida la distancia entre la punta del tubo endotraqueal y la carina del lechón.
  3. Marque esta distancia con una pluma negra en un catéter de succión Ch14.
  4. Inserte el catéter de succión a través del tubo endotraqueal hasta el punto de referencia negro.
  5. Instila suavemente 4 mL.kg-1 (peso corporal) de ácido a través del catéter de succión durante más de 3 min.
  6. Retire el catéter de succión.

3. Ventilación mecánica

  1. Use ventilación controlada por volumen en un ventilador de cuidados intensivos.
  2. Utilice un volumen corriente de 6 mL.kg-1,una presión positiva al final de la espiración (PEEP) de 5 cmH2O y una fracción de oxígeno inspirado (FiO2)del 40%.
  3. Ajuste la frecuencia respiratoria para mantener el dióxido de carbono al final de la marea entre 35 y 45 mmHg.
    NOTA: Con base en estudios previos37,40,41,la lesión pulmonar se considera establecida cuando la relación tensión arterial de oxígeno (PaO2)-FiO 2 disminuye al25% desde el inicio, aproximadamente 1 h después de la instilación de HCl en las vías respiratorias.

4. Anestésicos halogenados

NOTA: Comience la sedación con anestésicos halogenados (sevoflurano o isoflurano) una vez que se logre una lesión pulmonar inducida por ácido. La sedación intravenosa con propofol debe interrumpirse.

  1. Llenado de la jeringa (Figura 1A): Conecte el adaptador de llenado proporcionado por el fabricante a la botella de 250 ml del agente halogenado y una jeringa de 60 ml al adaptador de llenado. Gire la botella boca abajo y llene la jeringa empujando y tirando del émbolo. Gire el frasco en posición vertical y retire la jeringa.
  2. Carroñeros (Figura 1B)
    1. Coloque el filtro de carbón, utilizado para eliminar los gases anestésicos de hidrocarburos halogenados, cerca del ventilador.
    2. Retire la tapa protectora del filtro de carbón.
    3. Conecte el filtro de carbón a la válvula espiratoria del ventilador con un tubo flexible.
  3. Utilice el dispositivo de conservación anestésica (dispositivo utilizado para la sedación inhalada de la UCI) (Figura 1C) como se describe a continuación.
    1. Conecte la línea del secador de membrana de ionómero al puerto de muestreo de gas del dispositivo de conservación anestésica.
    2. Conecte un lado de la línea de muestreo de gas a la línea de secado por membrana de ionómero.
    3. Conecte el otro lado de la línea de muestreo de gas al analizador de gas.
    4. Inserte el dispositivo conservante anestésico entre la pieza en Y del circuito respiratorio y el tubo endotraqueal.
    5. Asegúrese de que el dispositivo conservante anestésico tenga el lado negro hacia arriba y esté inclinado hacia el lechón.
  4. Administrar sedación inhalada a través del dispositivo conservante anestésico(Figura 2).
    1. Coloque la jeringa específica en la bomba de la jeringa.
    2. Conecte la línea del agente anestésico a la jeringa.
    3. Cebar la línea del agente con un bolo de 1,5 mL del agente halogenado.
    4. Adapte la velocidad inicial de la bomba en mL.h-1 (los ajustes iniciales de la velocidad de la bomba de la jeringa de isoflurano y sevoflurano son 3 y 5 ml/ h, respectivamente) al valor de la fracción de sevoflurano expirado objetivo (FEsevo) o la fracción de isoflurano expirado (FEiso), como se muestra en el analizador de gases.
    5. Asegúrese de que el analizador de gases muestre un valor de concentración alveolar mínimo de FEsevo %–FEo equivalente a cero. Si es necesario, dé un bolo adicional de 0,3 ml del agente halogenado.
    6. Adaptar la velocidad de la bomba de jeringa necesaria para alcanzar una cierta concentración en función del volumen minuto y la concentración objetivo, con tasas de 2–7 mL.h-1 y 4–10 mL.h-1 siendo, en general, asociadas con fracciones caducadas de 0.2%–0.7% y 0.5%–1.4% para isoflurano42 y sevoflurano28,43, respectivamente.
    7. Durante el experimento, continúe la administración de los agentes halogenados con objetivos iso FEsevo y FEde 0.8–1.1 y 0.5–0.8, respectivamente.

5. Medidas

  1. Monitorización
    1. Recopile diferentes parámetros según lo medido por el monitor externo: frecuencia cardíaca, presión arterial y saturación periférica de oxígeno.
    2. Registre los parámetros medidos por el ventilador: volumen corriente, frecuencia respiratoria, PEEP establecido, auto-PEEP (aplicando una maniobra de retención espiratoria de 5 s en el ventilador), cumplimiento del sistema respiratorio, resistencia de las vías respiratorias, presión de meseta inspiratoria (mediante la aplicación de una maniobra de retención inspiratoria de 2 s en el ventilador), presión inspiratoria máxima y presión de conducción.
    3. Calcule la capacidad residual funcional pulmonar utilizando el método Nitrogen Wash In/Wash Out si está integrado en el ventilador.
    4. Utilice el indicador térmico previamente insertado en la arteria femoral para medir el volumen de agua extravascular de los pulmones, el índice cardíaco y la resistencia vascular sistémica.
  2. Muestreo de líquido de edema pulmonar sin diluir para medir la tasa neta de AFC.
    1. Inserte un catéter de succión suave de 14 Fr en una posición de cuña en el bronquio distal a través del tubo endotraqueal.
    2. Muestree el líquido del edema en una trampa de succión aplicando una succión suave.
    3. Centrifugar todas las muestras a 240 x g a 4 °C durante 10 min en una centrífuga refrigerada.
    4. Recoge los sobrenadantes.
      NOTA: La concentración total de proteínas en el líquido del edema pulmonar no diluido se mide con un método colorimétrico. Debido a que la tasa de aclaramiento del líquido edemal del espacio alveolar es mucho más rápida que la tasa de eliminación de proteínas, la tasa neta de AFC se calculó como Porcentaje AFC = 100 × [1 - (proteína de edema inicial / proteína total de edema final)] y posteriormente se informó como % / h37. Se recogen muestras de líquido de edema pulmonar sin diluir de los animales al inicio y 4 h después, como se describió anteriormente34,44,45,46,47,48,49.
  3. Mini muestreo de lavado broncoalveolar.
    1. Inserte un catéter de succión suave de 14 Fr en una posición de cuña en un bronquio distal a través del tubo endotraqueal.
    2. Instila 50 ml de una solución de cloruro de sodio al 0,9% en el catéter de succión.
    3. Muestree rápidamente el fluido en una trampa de succión.
    4. Recoger el mini lavado broncoalveolar.
      NOTA: La concentración total de proteínas en mini BAL se mide con un método colorimétrico y, por ejemplo, los niveles de citoquinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-18, se miden utilizando un método de inmunoensayo multiplex. Las muestras se recogen 4 h después de la lesión pulmonar inducida por ácido.
  4. Análisis de gases en sangre
    1. Recolecte los gasomos sanguíneos arteriales a través de la línea arterial en una jeringa preestablecida de BD de 3 ml con punta BD Luer-Lok al inicio del estudio. Mida inmediatamente PaO2/ FiO2, PaCO2, pH, lactato sérico y creatinina sérica utilizando un analizador de gases en sangre en el punto de atención.
    2. Repita este paso cada hora durante 4 horas después de la instilación ácida.
  5. Muestreo pulmonar
    1. Sacrifique al lechón con una inyección intravenosa de pentobarbital (150 mg.kg-1) al final del experimento (4 h después de una lesión pulmonar inducida por ácido).
    2. Diseccionar y extirpar todo el pulmón. Fijar con alcohol acetified formalina.
    3. Incrustar en parafina y cortar en rodajas a un espesor de 10 μm.
    4. Tinción con hematoxilina y eosina.
      NOTA: La evidencia histológica de lesión pulmonar se puede evaluar utilizando una puntuación estandarizada de lesión histológica50.

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Representative Results

Para este experimento, 25 lechones fueron anestesiados y divididos en dos grupos: 12 lechones en el grupo no tratado (grupo SHAM) y 13 lechones en el grupo lesionado por ácido (grupo HCl). Ningún lechón murió antes del final del experimento. Un análisis bidireccional de medidas repetidas de varianza (RM-ANOVA) indicó un tiempo significativo por interacción grupal (P < 10−4) con un efecto perjudicial del SDRA inducido por HCl sobre PaO2/ FiO2, en comparación con animales simulados sin SDRA (Figura 3). Se observó una diferencia significativa entre los grupos en los niveles de líquido de edema pulmonar no diluidos de la proteína total medidos después de 4 h de ventilación mecánica (P < 10-4). El SDRA inducido por HCl se asoció con un aumento de la proteína BAL en comparación con los animales simulados(Figura 4). Un RM-ANOVA bidireccional indicó un tiempo significativo por interacción grupal (P < 10-4) con SDRA inducido por HCl asociado con un aumento del agua pulmonar extravascular, en comparación con animales simulados sin SDRA(Figura 5A). Los valores de gasto cardíaco y resistencia vascular sistémica se informan en la Figura 5B y la Figura 5C,respectivamente. Las fracciones inspiratorias y espiratorias de sevoflurano medidas en todos los animales se informan en la Figura 6,y la evidencia macroscópica de lesión pulmonar histológica se muestra en la Figura 7.

Figure 1
Figura 1: Ilustración de la configuración necesaria para administrar sedación con agentes volátiles halogenados utilizando el dispositivo conservante anestésico. (A) Llenado de la jeringa específica con el adaptador del frasco. (B) Eliminación de los agentes halogenados utilizando el filtro de carbón de barrido. (C) Montaje tanto de la bomba de jeringa como del analizador de gases con el dispositivo conservante anestésico para usar junto con el ventilador. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Representación esquemática de la conexión del dispositivo conservante anestésico al circuito respiratorio del ventilador. Esto incluye la integración del módulo para medir la capacidad residual funcional pulmonar. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3: Medición de la alteración en la oxigenación arterial. (A) Evolución de la tensión arterial de oxígeno (PaO2) a la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) relación en lechones no tratados (grupo SHAM, N = 12) y lechones lesionados con ácido (grupo HCl, N = 13) durante un período de 4 h. (B) Evolución del delta de PaO2/FiO2 en un punto temporal específico y de PaO2/FiO2 en H0 en lechones no tratados (grupo SHAM, N = 12) y lechones lesionados por ácido (grupo HCl, N = 13). Los valores se expresan en mmHg y se representan como medias, con barras de error que representan los errores estándar de las medias. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4: Mediciones de la alteración de la permeabilidad de la membrana alveolar-capilar. Mini niveles broncoalveolares (BAL) de proteína total a 4 h en lechones no tratados (grupo SHAM, N = 12) y lechones lesionados por ácido (grupo HCl, N = 13). Los valores se expresan en g.L-1 y se representan como medias, con barras de error que representan los errores estándar de las medias. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5: Mediciones proporcionadas por termodilución transpulmonar. (A) Edema pulmonar, evaluado por agua pulmonar extravascular. (B) Gasto cardíaco. (C) Resistencia vascular sistémica. La termodilución transpulmonar se realizó en lechones no tratados (grupo SHAM, N = 12) y lechones lesionados por ácido (grupo HCl, N = 13) utilizando un monitor de gasto cardíaco de contorno de pulso. Los valores se expresan en mL.kg-1, L.min-1, dynes.s.cm-5, respectivamente, y se informan como medias, con barras de error que representan los errores estándar de las medias. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 6
Figura 6: Mediciones de las fracciones caducadas de agentes halogenados, sevoflurano e isoflurano. (A) Fracciones de sevoflurano caducado (FEsevoflurano) e inspirado (FIsevoflurano) durante el período de estudio de 4 horas. (B) Fracciones de isoflurano expirado (FEisoflurano) e inspirado (FIisoflurano) durante el período de estudio de 4 h. Los valores se expresan en % y se representan como medias, con barras de error que representan los errores estándar de las medias. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7: Evaluación macroscópica de todo el pulmón después del período de estudio de 4 h. (A) Pulmón entero de un lechón no tratado (grupo SHAM). (B) Pulmón entero de un lechón lesionado con ácido (grupo HCl). La lesión pulmonar macroscópica, con hemorragia visible y congestión, se nota en las partes rojas del pulmón (flechas blancas). Evaluación histológica del pulmón después del período de estudio de 4h. (C) Rebanada histológica del pulmón de un lechón no tratado (grupo SHAM). (D) Rebanada histológica del pulmón de un lechón lesionado con ácido (grupo HCl). La evidencia histológica de lesión pulmonar fue una mayor celularidad que consistió principalmente en neutrófilos (puntas de flecha negras), con más áreas de atelectasia y aumento de la alteración alveolar, membranas hialinas, restos de proteínas, hemorragia (flecha blanca) y engrosamiento de la pared alveolar (flechas negras). Las barras de escala son iguales a 100 μm. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

Este artículo describe un modelo experimental reproducible de SDRA inducido por la instilación intratraqueal de HCl en lechones para investigar los efectos protectores pulmonares de volátiles halogenados, como el sevoflurano o el isoflurano, administrados utilizando un dispositivo conservante anestésico.

El objetivo principal de este estudio fue desarrollar un modelo experimental de SDRA en el que los agentes volátiles pudieran ser administrados por un dispositivo conservante anestésico, como los utilizados en pacientes de UCI. Aunque algunos efectos de los agentes halogenados se han estudiado previamente en modelos animales, la fuerza de nuestro modelo es que es un modelo traslacional clínicamente relevante para mejorar nuestra comprensión de dichos efectos. Otra ventaja de este modelo es que se puede inducir una lesión pulmonar sustancial en animales más grandes que los ratones con baja mortalidad a lo largo del tiempo. De hecho, una consideración importante en la elección de un modelo animal de SDRA debe ser la cuestión experimental que debe abordarse51. En un modelo de ratón, las técnicas experimentales para inducir lesiones pulmonares, como el ácido oleico intravenoso52,el agotamiento del surfactante inducido por el lavado40y la ventilación mecánica de alto estiramiento53,pueden inducir una lesión intensiva en una escala de tiempo de horas a días, pero no permiten la investigación de la reparación / resolución de la lesión pulmonar. Además, algunos desafíos del modelo animal (por ejemplo, volúmenes corrientes extremadamente grandes en ciertos modelos de lesión pulmonar inducida por ventilador) pueden ser extremos, de modo que no son representativos de la gama de condiciones presentes en humanos con SDRA. Por el contrario, modelos como la endotoxina intratraqueal54 pueden permitir la investigación de ciertos aspectos de la resolución de la inflamación y los procesos fibróticos que pueden ocurrir después del SDRA clínico, pero no producen la hipoxemia sustancial que es un requisito previo para un diagnóstico del síndrome51. Para caracterizar mejor sus efectos específicos, es probable que las terapias se prueben en múltiples modelos, ya que ninguno reproduce suficientemente la heterogeneidad del SDRA55.

Nuestro modelo tiene algunas limitaciones inherentes. Primero, debido a que sacrificamos a los animales 4 h después del inicio experimental del SDRA, solo recolectamos parámetros durante la fase temprana del SDRA. Se necesitan instalaciones más elaboradas, como "ICUS animal", para investigar las fases posteriores del SDRA en lechones. En segundo lugar, durante los experimentos actuales, solo evaluamos el grado de lesión pulmonar utilizando un índice de oxigenación arterial, como PaO2/ FiO2. Sin embargo, la mayoría de las características del SDRA experimental estaban presentes cuando informamos previamente el uso de este modelo de SDRA inducido por ácido37. Para mejorar nuestro modelo, podría ser interesante añadir medidas no invasivas del grado de lesión pulmonar, determinadas, por ejemplo, mediante tomografía de impedancia eléctrica o ecografía pulmonar56. En tercer lugar, solo informamos el uso de un "modelo de un solo golpe" para inducir una lesión pulmonar en lechones, mientras que los modelos en los que se induce más de un estímulo incitador para la lesión pulmonar probablemente reflejen más la situación patológica humana, en la que rara vez está presente un solo estímulo incitador ("hipótesis de dos golpes")51. Desde esta perspectiva, la lesión pulmonar inducida por el ventilador podría, por ejemplo, agregarse a nuestro modelo para producir un golpe adicional, y este modelo se puede combinar con otros "golpes" perjudiciales si es necesario para investigar escenarios clínicos más complejos que involucran múltiples características de la fisiopatología del SDRA, como la lesión endotelial pulmonar, la activación de macrófagos alveolares y los efectos de la hemoglobina libre de células57, entre otros58. Cuarto, no probamos otros agentes halogenados como el desflurano. De hecho, solo utilizamos isoflurano y sevoflurano para la sedación inhalada en lechones porque se usan con mayor frecuencia en la práctica clínica de la UCI, al menos en Europa y en algunas otras áreas del mundo.

El modelo porcino ha contribuido a avances significativos en la investigación experimental en las últimas décadas, y se ha convertido en un puente traslacional cada vez más importante entre los modelos tradicionales de animales de laboratorio pequeños y la medicina humana. Una ventaja importante del uso de modelos experimentales en animales grandes es permitir investigaciones que involucren la ventilación de animales a lo largo del tiempo. Sin embargo, tales modelos pueden ser extremadamente costosos y, a veces, pueden requerir la disponibilidad de una UCI animal. Además, la disponibilidad limitada de algunos reactivos moleculares en cerdos es una limitación importante. Los estudios en animales más pequeños, como ratones, ratas o conejos, han sido muy útiles en el estudio de vías individuales, pero la generalización de los resultados a los humanos parece limitada59. Los estudios más grandes en animales pueden proporcionar evaluaciones enfocadas de vías fisiológicas y moleculares clave y se pueden usar para probar nuevas terapias en humanos, como la sedación con agentes halogenados. Además, el tamaño de los animales apoya el uso de catéteres, tubos endotraqueales, ventiladores y monitores de uso clínico que no están completamente disponibles para su uso en mamíferos más pequeños. De hecho, las ventajas importantes de usar modelos experimentales con animales grandes incluyen la capacidad de tomar múltiples muestras de sangre longitudinales y realizar análisis de gases en sangre a lo largo del tiempo. Además, la monitorización hemodinámica invasiva podría utilizarse como termodilución transpulmonar con un dispositivo monitor de gasto cardíaco de contorno de pulso, permitiendo el estudio del grado de edema alveolar mediante la medición de agua pulmonar extravascular, un parámetro muy relevante en la alteración de la barrera alveolar-capilar durante el SDRA51. Sin embargo, es necesario tener precaución cuando los datos aparte del tamaño se interpretan a partir de modelos animales, porque existen importantes diferencias anatómicas, fisiológicas e inmunológicas entre las especies animales. Los modelos animales podrían tener diferencias anatómicas que afectarán la investigación y la traducción a los humanos. De hecho, muchos animales, como ratones o conejos, tienen un mediastino incompleto y membranas viscerales delgadas, prohibiendo, por ejemplo, el uso de la pleura contralateral como control. Sin embargo, los animales más grandes (por ejemplo, ovejas o cerdos) tienen una cavidad pleural alrededor de cada pulmón y una pleura visceral gruesa que se asemeja a la de los humanos60.

La administración de anestésicos volátiles a pacientes de UCI se ha estudiado cada vez más en la última década, principalmente debido al desarrollo de dispositivos dedicados basados en la reflexión o en un sistema de círculos. Dichos dispositivos se pueden insertar en cualquier circuito de ventilación mecánica para administrar los dos agentes más utilizados en el entorno de la UCI, el sevoflurano y el isoflurano61. Debido a sus propiedades hipnóticas, broncodilatadoras y anticonvulsivas, los agentes halogenados se han utilizado durante mucho tiempo en la UCI para tratar pacientes con estado refractario asmático, estado epiléptico y escenarios complejos de sedación con altos requisitos de sedación, como quemaduras, dolor crónico, cirugías de alto riesgo o antecedentes de abuso de drogas. Aunque las recientes directrices internacionales no recomiendan el uso de agentes volátiles para el manejo del dolor de procedimiento62,los anestésicos halogenados son cada vez más populares en Europa, y se consideran una opción factible para la sedación en las Directrices alemanas63 de2015, especialmente si se necesitan tiempos de despertar cortos. Las posibles propiedades terapéuticas de protección de los órganos finales a través de los mecanismos citoprotectores yantiinflamatorios 64 de los anestésicos volátiles han atraído la atención de investigadores y médicos. De hecho, su uso emergente en las UCI ha allanado el camino para el estudio de sus beneficios potenciales en pacientes con SDRA. El SDRA representa la forma definitiva y más grave de disfunción de los órganos pulmonares, así como un gran desafío para los pacientes, sus familias, los proveedores de atención médica de diversas disciplinas y los sistemas de atención médica cuando atienden a pacientes en estado crítico, especialmente en algunas circunstancias excepcionales, como durante la actual pandemia de COVID-1965,66,67 . Más allá de los esfuerzos actuales para encontrar terapias antivirales específicas, mejorar la atención de apoyo y las opciones de tratamiento para los pacientes con SDRA relacionado con COVID-19 es, por lo tanto, de gran importancia65,68,69. Desde esta perspectiva, la justificación que apoya la sedación inhalada con sevoflurano o isoflurano como una forma de mejorar la permeabilidad epitelial pulmonar, disminuir la respuesta inflamatoria y, potencialmente, mejorar los resultados de los pacientes es fuerte. Además, varios modelos no humanos han demostrado que un agente anestésico volátil, como el sevoflurano inhalado, mejora el intercambio gaseoso21,70,71,reduce el edema alveolar22y disminuye los niveles de citoquinas proinflamatorias72,73. Estos efectos podrían explicarse por la restauración de la función epitelial pulmonar y por los efectos inmunomoduladores del agente halogenado. En un ensayo piloto de control aleatorizado anterior, el uso de un agente halogenado, como el sevoflurano, para sedar a los pacientes con SDRA en la UCI mejoró la oxigenación y disminuyó los niveles de un marcador de lesión epitelial pulmonar y de algunas citoquinas proinflamatorias (interleucina [IL]-1β, IL-6 e IL-8 y factor de necrosis tumoral-α) en comparación con la sedación intravenosa28 . Estos resultados refuerzan el efecto protector del sevoflurano sobre la inflamación y sobre la reducción de la lesión epitelial o la mejora de la AFC, según lo evaluado por sRAGE plasmático34.

Comprender los mecanismos biológicos y las vías fisiopatológicas implicadas en la lesión pulmonar aguda y su resolución bajo sedación inhalada con agentes halogenados requiere el uso de modelos experimentales y preclínicos. Aunque los estudios in vitro representan un paso importante en la descripción de estos mecanismos74,los experimentos in vivo son fundamentales antes de que los resultados puedan extrapolarse al ámbito clínico. Además, en este modelo animal grande, los agentes halogenados podrían administrarse utilizando el mismo dispositivo conservante anestésico que en los humanos. De hecho, los dispositivos basados en la reflexión o en un sistema de círculos, que están disponibles para pacientes en algunos países, no tienen equivalentes específicos disponibles para animales pequeños, como ratones, ratas o conejos. En consecuencia, cuando los investigadores desean administrar agentes halogenados a los animales, deben elegir entre la exposición previa o posterior a los agentes halogenados, generalmente a través de la inducción de la cámara de anestesia durante un tiempo más o menos largo sin ventilación mecánica específica durante este período75. Este modelo de lechón permite la reproducción específica de las mismas condiciones de tratamiento que en pacientes de UCI con SDRA, es decir, la administración de agentes halogenados, como el sevoflurano, además de administrar ventilación mecánica protectora pulmonar con bajos volúmenes corrientes y PEEP. Curiosamente, nuestro modelo informó el uso de la versión reciente y miniaturizada del dispositivo conservante anestésico para administrar sevoflurano por primera vez en lechones, lo que permite establecer volúmenes corrientes más pequeños y más espacio muerto instrumental en comparación con la versión anterior del dispositivo. Además, además de administrar volátiles halogenados, este modelo de SDRA inducido por ácido podría ser útil en el estudio de vías específicas, como las implicadas en la lesión epitelial pulmonar y su reparación37.

En conclusión, este modelo experimental de SDRA en lechones tiene ventajas significativas en comparación con los existentes. Estos incluyen un inicio rápido (dentro de 1 h en general), una buena reproducibilidad y estabilidad en el tiempo, una baja tasa de mortalidad y, lo que es más importante, el uso de un dispositivo clínicamente relevante para administrar sedación inhalada en la UCI, lo que permite nuevos enfoques traslacionales para el estudio de los efectos de los agentes halogenados en el SDRA.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Los autores desean agradecer al personal del GreD, la Université Clermont Auvergne y el Centre International de Chirurgie Endoscopique (todos en Clermont-Ferrand, Francia).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm Covidien 18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French - 16 cm) Arrow CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French - 20 cm) Getinge Pulsion Medical System catheter
Warm blankets WarmTouch5300 MedTronic 5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40 Phillips MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System Siemens 20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor Getinge Pulsion Medical System PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation General Electrics Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe SedanaMedical 26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S SedanaMedical 26050
Charcoal filter FlurAbsorb SedanaMedical 26096
Filling Adaptaters SedanaMedical 26042
Ionomer membrane dryer line Nafion SedanaMedical 26053
Products
Propofol Mylan 66617123
Isoflurane Virbac QN01AB06
Cisatracurium Mylan 69252651
Pentobarbital PanPharma 68942457
Sevoflurane Abbvie N01AB08
Sufentanil Mylan 62404996

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Blondonnet, R., Paquette, B., Audard, J., Guler, R., Roman, F. X., Zhai, R., Belville, C., Blanchon, L., Godet, T., Futier, E., Bazin, J. E., Constantin, J. M., Sapin, V., Jabaudon, M. Halogenated Agent Delivery in Porcine Model of Acute Respiratory Distress Syndrome via an Intensive Care Unit Type Device. J. Vis. Exp. (163), e61644, doi:10.3791/61644 (2020).

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