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集中治療室型装置による急性呼吸窮迫症候群の豚モデルにおけるハロゲン化剤の送達

Published: September 24, 2020 doi: 10.3791/61644
Automatic Translation
1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 1,2, 2, 2, 2, 1, 1,2, 1, 3, 2,4, 1,2,5
1Department of Perioperative Medicine, CHU Clermont-Ferrand, 2GReD, CNRS, INSERM, Université Clermont Auvergne, 3GRC 29, AP-HP, DMU DREAM, Department of Anesthesiology and Critical Care, Pitié-Salpêtrière Hospital, Sorbonne University, 4Department of Biochemistry and Molecular Genetics, CHU Clermont-Ferrand, 5Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center

Summary

ハロゲン化剤、イヨフルランおよびセボフルランで沈下を受ける子豚における塩酸誘発急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のモデルを、吸入集中治療セデに使用される装置を通じて説明する。このモデルは、肺損傷および修復に関するハロゲン化剤の生物学的メカニズムを調べるのに使用することができる。

Abstract

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、重症患者における低酸素呼吸不全および死亡の一般的な原因であり、効果的な治療法を見つける緊急の必要性がある。前臨床試験は、吸入ハロゲン化剤がARDSの動物モデルに有益な効果を有し得る可能性があることを示している。現代の集中治療室(ICU)の人工呼吸器を使用してハロゲン化剤を投与する新しい装置の開発は、ICU患者へのハロゲン化剤の分配を大幅に簡素化した。以前の実験的および臨床的研究は、肺胞上皮損傷および炎症に対して、セボフルランまたはイソフルランなどのハロゲン化揮発性物質の潜在的な利点を示唆していたため、ARDS中のびまん性肺胞損傷の2つの病因的ランドマークは、ハロゲン化剤が肺損傷および修復に及ぼす影響のメカニズムを理解する動物モデルを設計した。全身麻酔、気管挿管、および機械的換気の開始後、ARDSは、塩酸の気管内植え付けを介して子豚に誘導された。その後、ICU型装置を用いて吸入したセボフルランまたはイゾフルランで子豚を鎮静させ、4時間の間に肺保護機械換気で動物を換気した。研究期間中、血液および歯槽サンプルを採取し、動脈酸素化、肺胞-毛細血管膜の透過性、肺胞液クリアランス、肺炎症を評価した。機械換気パラメータも実験全体を通して収集された。このモデルは、肺胞-毛細血管透過性を変化させ、動脈酸素の著しい減少を誘発したが、それは再現性があり、急速な発症、時間の経過とともに良好な安定性、および致命的な合併症がないことを特徴とする。

臨床ARDSの生理学的、生物学的、病理学的特徴の大部分を再現する酸吸引の子豚モデルを開発し、吸入ICU沈降装置を介して送達されるハロゲン化剤の潜在的な肺保護効果の理解をさらに深めるのに役立ちます。

Introduction

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、重症患者における低酸素呼吸不全および死亡の一般的な原因である1。これは、肺胞上皮および内皮損傷の両方によって特徴付けられるが、透過性および肺水腫の増加、肺胞液クリアランス(AFC)の変化、および呼吸窮迫の悪化を招く。肺胞浮腫の再吸収とARDSからの回復は、肺胞を通る上皮液輸送がそのまま残ることを必要とし、AFCを改善する治療が3,4に有用であり得ることを示唆している。肺保護換気と静脈内流体療法のための制限的な戦略は、結果2、5を改善する上で有益であることが証明されているが、彼らはまだ高い死亡率と罹患率6に関連している。したがって、症候群に対する効果的な治療法を開発し、そのような治療法が機能する可能性のある正確なメカニズムをよりよく理解することが急務です。

イオブルランやセボフルランなどのハロゲン化麻酔薬は、手術室での全身麻酔に広く使用されています。セボフルランは、胸部手術を受けている患者の肺の炎症の減少と、ARDS7などの術後肺合併症の減少に関連している。同様の結果は、心臓手術後の患者のメタ分析8で発見された。ハロゲン化揮発性物質はまた、気管支拡張効果9、10、心臓8、11および腎臓12、13、14などのいくつかの器官を保護するいくつかの特性を有する。近年、集中治療室(ICU)での鎮静剤として吸入麻酔薬の臨床利用に対する関心が高まっている。動物およびヒトの研究は共に、肝臓15、脳16、または心臓11の長期虚血の前にハロゲン化剤による前処理の保護効果を支持する。ハロゲン化剤はまた、重症患者の沈下に対する他の静脈内薬剤よりも潜在的な薬物動態学的および薬物力学的利点を有する。吸入ハロゲン化剤は、心臓手術を受けている患者における静脈内沈下と比較して挿管時間を減少させる17。いくつかの研究は、ICU患者18、19、20の沈下におけるハロゲン化剤の安全性と有効性を支持する。ARDSの実験モデルにおいて、吸入されたセボフルランはガス交換21、22を改善し、肺胞浮腫21、22を減少させ、肺および全身性炎症23の両方を減衰させる。イソフルランはまた、肺胞毛細血管バリアの完全性を維持することによって傷害後の肺修復を改善し、おそらくキータイトな接合タンパク質24、25、26の発現を調節することによって起こる。さらに、イオブルランで培養処理したマウスマクロファージは、イオブルラン27で処理されなかったマクロファージよりも好中球に対する貪食効果が優れている。

しかし、揮発性麻酔薬の肺保護特性を説明する正確な生物学的経路およびメカニズムは、現在までにほとんど知られておらず、さらに調査が必要である18。また、肺損傷に対するセボフルランの正確な影響を調査し、実験的証拠を患者に翻訳できるかどうかを検証するための追加研究も保証されています。我々のチームからの最初の無作為化対照試験は、ARDS患者における吸入セボフルランの投与が、高度な糖化末端産物の血漿および肺胞可溶性受容体(sRAGE)28によって評価されるように、炎症前のサイトカインおよび肺上皮傷害マーカーの両方の酸素化改善および減少レベルに関連していることを発見した.sRAGEは現在、肺胞型1細胞損傷および肺胞炎症の主要なメディエーターのマーカーとして考えられているので、これらの結果は、肺胞上皮損傷21、29、30に対するセボフルランの有益な効果を示唆する可能性がある。

吸入ICU沈下のためのハロゲン化剤の使用は、長い間、手術室の麻酔換気装置およびガス気化器をICUに配備する必要がある。それ以来、最新のクリティカルケア換気装置での使用に適した麻酔用反射器がICU31で特定の用途に開発されています。これらのデバイスは、呼吸回路のYピースと気管内チューブの間に挿入された変更された熱と水分交換フィルタを備えています。それらは、イソフルランおよびセボフルランが最も頻繁に使用されるハロゲン化剤の投与を可能にし、特定のシリンジポンプによって送達される液体剤が放出される多孔性ポリプロピレンエバポレーターロッドで構成される。ハロゲン化剤は、デバイスに含まれる反射媒体によって満了時に吸収され、次のひらめきの間に放出され、期限切れのハロゲン化剤31、32の約90%の再循環を可能にする。最近では、50 mLの器械デッドスペースで小型化されたバージョンが開発され、ARDS患者の超保護換気時の使用にはさらに適しており、潮量は200mL31と低くなる可能性があります。このような小型化装置はARDSの実験子豚モデルでは研究されていない。

これまでの研究ではARDS中の肺胞の炎症や損傷におけるハロゲン化揮発性物質の有望な役割を支持しているため、ハロゲン化剤が肺損傷および修復33,34,35に及ぼす影響のメカニズムを翻訳的に理解するために実験動物モデルを設計しました。本研究では、ICU型装置である麻酔薬保存装置の小型化バージョンを用いて吸入性の固虫を送達できる子豚中の塩酸(HCl)誘導ARDSのモデルを開発した。ARDSのこの大きな動物モデルは、吸入ハロゲン化剤の潜在的な肺保護効果の理解をさらに深めるために使用することができる。

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Protocol

この研究プロトコルは、preclinicaltrials.eu(臨床前のレジストリ識別子PCTETE0000129)に登録される前に、フランスのミニステア・ド・レ・エデュケーション・ナショナル、ド・レンセワニエジェネ・スペリエール・エ・デ・ラ・レシェルシュ(承認番号01505.03)の動物倫理委員会によって承認されました。すべての手順は、動物研究:インビボ実験(ARRIVE)ガイドライン36に従って、センター・インターナショナル・ド・チルジー・エンドスコピック、クレルモン・オーヴェルニュ、クレルモン・フェラン、フランスのクレルモン・フェランで行われました。

1. 動物の準備と麻酔

  1. ピグレットモード
    1. 実験プロトコルが、3Rの原則(交換、削減、改良)や国内/国際規制を含む動物実験のガイドラインと一致していることを確認してください。
    2. プロトコルを開始する前に、関連機関での実験動物のケアと使用に関する倫理委員会の承認を得てください。
    3. オスの白いランドラセの子豚(生後2~4ヶ月、体重10~15kg)を使用してください。
    4. 筋肉内アザペロンを使用して前投薬後に、子豚を腹腔の位置に置く(1.2.2に記載)。
  2. 麻酔誘導
    1. 動物が一晩食べ物を食べないように制限し、水への無料アクセスを許可する。
    2. 筋肉内アザペロン(2 mg.kg-1)を使用して、耳の後ろに抗不安前投薬を投与する。
    3. 子豚の耳介基の軟組織に指圧を加えて、内側および内側の耳介静脈を識別する。
    4. 子豚の内側または内側の耳介静脈に末梢静脈内22Gカテーテルを挿入する。皮膚を通して45°の浅い角度でカテーテルに従い、カテーテルを通して血液が現れるまで進みます。
    5. 静脈内プロポフォール(3 mg.kg-1)およびスフィタニル(0.3μ g.kg-1)37で全身麻酔を誘発する。ペダル反射への応答の欠如によって麻酔の深さを確認してください。
  3. 気管挿管38,39
    1. サイズ4ストレートミラー喉頭鏡を使用して喉頭鏡を準備します。
    2. 喉頭鏡を咽頭腔に入れ、喉頭鏡で舌を落ち込ませ、喉頭蓋炎を見えるようにする。
    3. 口蓋管挿管前の子豚の喉頭開きを可視化する。
    4. 6 mmの内径カフス気管チューブを挿入します。
    5. 気管内チューブカフを膨らませて、20〜30 cmH2Oの周りのカフ圧に達します。
    6. 気管内チューブを小子の鼻にマイクロポアの外科テープで固定します。
    7. 換気装置に接続し、セクション 3 で説明されている設定に従って機械換気を開始します。
  4. セテーションメンテナンス
    1. 酸による肺損傷の前にプロポフォール(5 mg.kg-1.h-1)の連続静脈内注入で麻酔を維持する。プロポフォールの注入は、ハロゲン化剤が開始されると停止する。
    2. 疼痛管理のために、レミエンタニルの連続静脈内注入(10-20μ g.kg−1.h−1 = 0.15-0.33μ g.kg−1.min−1)を加える。
    3. 神経筋遮断のためにシサトラキュリウム(0.2 mg.kg-1.h-1)の連続静脈内注入を加える。
    4. 暖かい毛布を使用して、子豚の体温を約38°Cに保ちます。
    5. 外部モニターを使用して、心電図活動、末梢酸素飽和度(SpO2)、および動脈圧を継続的に監視します。
  5. 手術
    1. 右の内側頸静脈の外科的暴露とセルディンガー法を用いて中央静脈アクセスを挿入し、3-ルーメンカテーテル(7フランス語、16cm)を挿入する。
      1. 首の腹側の側腹の側に、気管から2センチ側面に皮状の正中線切開を行います。外科用鉗子を使って組織を解剖する。
      2. 内部頸静脈(深さ約1〜2cm、頸動脈の横方向)を局在化し、針(18G、6.35cm)を使用して、頭蓋方向方向の穿刺を行います。
      3. 針で「J」ガイドワイヤー(直径0.81mm、60cm)を針に差し込みます。針をそっと取り出し、「J」ガイドワイヤーに沿って3本の線を持つ静脈カテーテルを内部頸静脈に素早く挿入します。静脈カテーテルを所定の位置に保ちながら、"J"ガイドワイヤーを取り外します。
      4. 静脈カテーテルの各ラインを通して血液を吸引し、異なるラインから空気を除去し、5 mLの生理食前溶液(0.9%NaCl)で洗浄し、3ラインをすすます。
      5. 連続レンバートパターンに続く3.0非吸収性縫合糸で皮膚を縫合し、中央静脈カテーテルの各側面穿光に単一のステッチとトリプルノットでカテーテルを皮膚に固定します。
    2. 右大腿動脈の外科的暴露を介して動脈線を挿入し、サーディンガー法を使用して熱希釈カテーテル(3-5フランス語、20cm)を挿入する。
      1. 子豚の右前肢を延長します。
      2. 子豚の右鼠径部に切開を行います。外科用鉗子を使って皮下組織と筋肉組織を解剖する。
      3. 大腿骨パルス(深さ約3~4cm)を触診して右大腿動脈を局在化し、針(19G、54mm)を使用して、口内方向の穿刺を行います。
      4. 針に「J」ガイドワイヤーを挿入します。針をそっと取り外し、ガイドワイヤーに沿って大腿動脈に動脈カテーテルを素早く挿入します。カテーテルを所定の位置に保ちながらガイドワイヤーを取り外します。
      5. 動脈カテーテルから空気を取り除き、ラインをすすくい食い液で洗い流します。
      6. 連続レンバートパターンに続く3.0非吸収性縫合糸で皮膚を縫合し、動脈カテーテルの各側穿点に単一のステッチとトリプルノットでカテーテルを皮膚に固定します。
      7. 動脈管にカテーテルを差し込み、連続血液サンプルの検索と、パルス輪郭心出力モニター装置を使用して連続的な血行力モニタリング(体重にインデックス化された動脈圧、心臓指数、および血管外肺水)を可能にします。

2. 酸による急性肺障害

注意:皮膚や目と酸の接触のリスクを避けるために、このステップ中に手袋や眼鏡を使用してください)

  1. 0.05 MとpH 1.4でHClの100 mLを作ります。
  2. 胸骨の最後のセグメントの解剖学的ランドマークを使用して、気管内チューブの先端と子豚のカリナとの間の距離を測定します。
  3. Ch14 吸引カテーテルの黒いペンでこの距離をマークします。
  4. 吸引カテーテルを気管内チューブから黒いランドマークまで挿入します。
  5. 吸引カテーテルを通して酸の4 mL.kg-1( 体重)を3分以上にそっと植え付けます。
  6. 吸引カテーテルを取り外します。

3. 機械換気

  1. 集中治療室の換気装置で容積制御換気を使用してください。
  2. 6 mL.kg-1の潮量、5 cmH2Oの正気の終気流圧(PEEP)、および40%のインスパイアされた酸素分率(FiO2)を使用してください。
  3. 呼吸速度を調整して、35~45mmHgの間で二酸化炭素の終潮を維持します。
    注:以前の研究に基づいて37、40、41、肺損傷は、動脈酸素緊張(PaO2)とFiO2比がベースラインから25%に低下し、気道HCl点眼後約1時間に確立すると考えられる。

4. ハロゲン麻酔薬

注:酸誘発性肺損傷が達成されると、ハロゲン化麻酔薬(セボフルランまたはイオブルラン)を使用してセドレーションを開始します。プロポフォールを使用して静脈内沈下は、その後中断する必要があります.

  1. シリンジを充填する(図1A):メーカーが提供する充填アダプタを、ハロゲン化剤の250mLボトルと60mLシリンジを充填アダプタに取り付けます。ボトルを逆さまにし、プランジャーを押したり引っ張り出したりして注射器を満たします。ボトルを直立させ、注射器を取り外します。
  2. 清掃 (図1B)
    1. 炭フィルターを置き、ハロゲン化炭化水素麻酔ガスを除去するために使用され、人工呼吸器の近くに置きます。
    2. チャコールフィルターから保護キャップを取り外します。
    3. 炭フィルターを、屈曲管で人工呼吸器の呼気弁に接続します。
  3. 麻酔用保存装置(吸入ICU沈下に使用される装置)を使用する(図1C)は、以下に説明する。
    1. 麻酔用保存装置のガスサンプリングポートにイオノマー膜乾燥機ラインを接続します。
    2. ガスサンプリングラインの片側をイオノマー膜乾燥ラインに接続します。
    3. ガスサンプリングラインの反対側をガス分析装置に接続します。
    4. 呼吸回路のY片と気管内チューブの間に麻酔用保存装置を挿入します。
    5. 麻酔用保存装置が黒い側を上にして、子豚に向かって傾斜していることを確認します。
  4. 麻酔用保存装置を介して吸入された沈着を送出する(図2)。
    1. 特定の注射器をシリンジポンプに入れる。
    2. 麻酔剤ラインをシリンジに接続します。
    3. ハロゲン化剤の1.5mLのボーラスを有する薬剤ラインをプライムする。
    4. 初期ポンプ速度をmL.h-1(イソフルランとセボフルランの初期シリンジポンプ速度設定はそれぞれ3mL/h)で、ターゲットにされた期限切れのセボフルラン画分(FEsevo)または期限切れのイソフルラン画分(FEiso)値に適応します。
    5. ガス分析器が FEsevo %-FEiso % または同等の最小肺胞濃度値をゼロより大きく表示していることを確認します。必要に応じて、ハロゲン化剤の0.3mLの追加のボーラスを与える。
    6. 分の体積と目標濃度に応じて一定の濃度に達するために必要なシリンジポンプ速度を適合させ、2~7mL.h-1および4~10 mL.h-1の割合を、一般的に、0.2%-0.7%および0.5%-1.4%の期限切れ分に関連付け
    7. 実験中に、それぞれ0.8-1.1および0.5-0.8のFEsevoおよびFEのisoターゲットを用いてハロゲン化剤の投与を続けます。

5. 測定

  1. モニタリング
    1. 外部モニターで測定されたさまざまなパラメータを収集します:心拍数、血圧、および末梢酸素飽和度。
    2. 換気装置で測定されたパラメータ:換気装置で測定されたパラメータ:潮流、呼吸数、設定PEEP、自動PEEP(人工呼吸器に5 sの呼気性保持操縦を適用する)、呼吸器のコンプライアンス、気道抵抗、吸気高原圧(人工呼吸器に2sの吸気圧を加える)、ピーク感管圧、および駆動圧力。
    3. 換気装置に組み込まれた場合は、窒素洗浄/洗浄方法を使用して、肺機能残存容量を計算します。
    4. 大腿動脈に挿入された熱指標を使用して、肺の血管外水量、心指数、全身血管抵抗を測定します。
  2. 希釈されていない肺水腫液サンプリングは、正味AFC速度を測定する。
    1. 気管内チューブを通して遠位気管支のくさび位置に柔らかい14 Fr吸引カテーテルを挿入します。
    2. 穏やかな吸引を適用することによって吸引のトラップにサンプルの浮腫の液体。
    3. 遠心分離機は、冷蔵遠心分離機で10分間4°Cで240 x g で全てのサンプルを。
    4. 上清を収集します。
      注:希釈されていない肺水腫液中の総タンパク質濃度は、測色法で測定されます。肺胞空間からの浮腫液のクリアランス率はタンパク質除去率よりはるかに速いため、正味AFC率は、パーセントAFC=100×[1-(初期浮腫タンパク質/最終浮腫総タンパク質)として計算され、その後%/h37と報告された。未希釈された肺水腫液サンプルは、前述の34、44、45、46、47、48、49に記載されるように、ベースラインおよび4時間後に動物から収集される。
  3. ミニ気管支肺胞洗浄サンプリング。
    1. 軟らかい14 Fr吸引カテーテルを気管内チューブを通して遠位気管支のくさび位置に挿入します。
    2. 吸引カテーテルに50 mLの塩化ナトリウム溶液を入水させます。
    3. 速やかに吸引トラップに流体をサンプリングします。
    4. ミニ気管支肺胞洗浄を収集します。
      注:ミニBALの総タンパク質濃度は、比色測定法で測定され、例えば、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18などの炎症性サイトカインのレベルは、多重免疫測定法を使用して測定されます。サンプルは、酸誘発性肺損傷後4時間回収される。
  4. 血液ガス分析
    1. ベースラインでBD Luer-Lokの先端と3 mL BDのBDの前置きシリンジの動脈ラインを通して動脈血気体を集める。すぐにPaO2/FiO2、PaCO2、pH、血清乳酸、および血清クレアチニンをポイントオブケア血液ガス分析装置を用いて測定する。
    2. 酸点入後4時間、このステップを1時間ごとに繰り返します。
  5. 肺サンプリング
    1. 実験終了時にペントバルビタール(150 mg.kg-1)の静脈注射で子豚を犠牲にする(酸による肺損傷後4時間)。
    2. 解剖し、肺全体を取り除く。アルコールアセチンホルマリンで修正します。
    3. パラフィンに埋め込み、厚さ10μmでスライスします。
    4. ヘマトキシリンとエオジンを含むステイン。
      注:肺損傷の組織学的証拠は標準化された組織学傷害スコア50を使用して評価することができる。

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Representative Results

この実験では、25匹の子豚を麻酔し、2つのグループに分けました:未治療群の12匹の子豚(SHAMグループ)と酸傷群の13匹の子豚(HClグループ)。実験が終わる前に子豚は死ななかった。双方向反復測定分散分析(RM-ANOVA)は、グループ相互作用(P<10−4)によって有意な時間を示し、ArdSを持たないシャム動物と比較して、PaO 2/FiO2に対するHCl誘発ARDSの有害な影響を有する(図3)。機械的換気の4時間後に測定された全タンパク質の未希釈肺水腫レベルにおいて有意なグループ間の差が指摘された(P<10−4)。HCl誘導ARDSは、偽動物と比較した場合のBALタンパク質の増加と関連していた(図4)。双方向RM-ANOVAは、グループ相互作用(P<10-4)によって有意な時間を示し、HCl誘導ARDSは、ARDSを持たない偽動物と比較して、血管外肺水の増加に関連している(図5A)。心拍出量と全身血管抵抗値は、それぞれ図5Bおよび図5Cで報告されている。すべての動物で測定されたセボフルランの吸気性および発分分は図6に報告されており、組織学的肺損傷の巨視的証拠を図7に示す。

Figure 1
図1:麻酔用保存装置を用いたハロゲン化揮発性薬剤による沈めの投与に必要なセットアップの図。(A) 特定の注射器をボトルアダプターで充填する。(B)清掃炭フィルターを用いてハロゲン化剤を清掃する。(C)シリンジポンプとガス分析器の両方を麻酔用保存装置と組み立て、人工呼吸器と共に使用する。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 2
図2:人工呼吸器の呼吸回路への麻酔用保存装置の接続の概略図。これには、肺機能残存容量を測定するためのモジュールの統合が含まれます。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 3
図3:動脈酸素化における変化の測定(A)4時間の間に未治療の子豚(SHAMグループ、N = 12)および酸損傷子豚(HCl群、N=13)における酸素分画(FiO2)に対する動脈酸素緊張の進化(PaO2)。(B) 未処理の子豚(SHAM基、N =12)および酸傷子豚(HCl群、N =13)における特定の時点でのPaO2/FiO2およびH0のPaO2/FiO2のデルタの進化。値は mmHg で表され、平均値として表され、誤差範囲は平均の標準誤差を表します。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 4
図4:肺胞-毛細管膜透過性の変化の測定。未治療の子豚(SHAM群、N=12)および酸傷ついた子豚(HCl群、N=13)における総タンパク質の総タンパク質のミニ気管支肺胞レベル(BAL)。値は g.L-1 で表され、平均値として表され、誤差範囲は平均の標準誤差を表します。 この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 5
図5:経肺熱希釈によって提供される測定。(A)肺浮腫、血管外肺水によって評価される。(B) 心拍出量。(C)全身血管抵抗。トランス肺熱希釈は、パルス輪郭心拍出量モニターを用いて未治療子豚(SHAM群、N=12)および酸傷子豚(HCl群、N=13)で行った。値は、それぞれmL.kg -1、L.min-1、dynes.s.cm-5で表され、平均値の標準誤差を表す誤差範囲で、平均として報告されます。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 6
図6:ハロゲン化剤、セボフルランおよびイオブフルランの期限切れ画分の測定。(A)4時間の研究期間中に期限切れ(FEセボフルラン)とインスピレーション(FIsevoflurane)セボフルラン画分。(B)4時間研究期間中に期限切れ(FEイオブルラン)とインスピレーション(FIイオブルラン)イオブルラン画分。値は% で表され、平均値として表され、誤差範囲は平均の標準誤差を表します。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 7
図7:4時間研究期間後の肺全体のマクロ的評価。(A) 未治療子豚の肺全体(SHAMグループ)。(B) 酸を負った子豚の肺全体(HCl群)。目に見える出血と鬱血を伴う巨視的な肺損傷は、肺の赤い部分(白い矢印)で顕著である。4時間研究期間後の肺の組織学的評価.(C)未治療子豚の肺の組織学的スライス(SHAM群)。(D) 酸を負った子豚(HCl群)の肺の組織学的スライス。肺損傷の組織学的証拠は、主に好中球(黒矢印)からなるより大きな細胞性であり、アテクターシスおよび肺胞破壊の増加領域、ヒアリン膜、タンパク質デブリ、出血(白矢印)、および歯槽壁の肥厚(黒矢印)の領域が多かった。スケールバーは100 μmに等しい。

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Discussion

この記事では、麻酔用保存装置を用いて送達される、ハロゲン化揮発性物質(例えば、セボフルランやイオブフルラン)の肺保護効果を調べるため、子豚中のHClの気管内点滴によって誘導されるARDSの再現可能な実験モデルについて説明する。

本研究の第一の目的は、ICU患者に使用されるような麻酔用保存装置によって揮発性物質を送達できるARDSの実験モデルを開発することであった。ハロゲン化剤のいくつかの効果は、以前に動物モデルで研究されていますが、私たちのモデルの強みは、それが臨床的に関連する翻訳モデルであり、そのような効果の理解をさらに深めるということです。このモデルのもう一つの利点は、時間の経過とともに死亡率が低いマウスよりも大きな動物に実質的な肺損傷を誘発することができるということです。確かに、ARDSの動物モデルの選択における重要な考慮事項は、51に取り組むべき実験的な質問であるべきです。マウスモデルでは、静脈内オレイン酸52、洗浄誘発界面活性剤の枯渇40、高伸張性の機械的換気53などの肺損傷を誘発する実験技術は、時間から日まで時間スケールにわたって集中的な傷害を引き起こす可能性があるが、肺損傷の修復/分解の調査は許さない。さらに、動物モデルのいくつかの課題(例えば、人工呼吸器誘発肺損傷の特定のモデルにおける極めて大きな潮量)は、ARDSを有するヒトに存在する条件の範囲を代表していないような極端である可能性がある。逆に、気管内内毒素54 のようなモデルは、臨床的ARDSに続いて起こり得る炎症および線維性プロセスの解決の特定の側面の調査を可能にし得るが、それらは、症候群51の診断の前提条件である実質的な低酸素血症を生じさせない。それらの特異的効果をより良く特徴付けるためには、ARDS55の不均一性を十分に再現するものが無いため、治療薬は複数のモデルでテストされる可能性が高い。

私たちのモデルには、いくつかの固有の制限があります。まず、実験ARDS発症後4時間で動物を安楽死させたため、ARDSの初期段階でのみパラメータを収集しました。子豚のARDSの後の段階を調査するには、「動物ICUS」のようなより精巧な施設が必要です。第二に、現在の実験では、PaO2/FiO2などの動脈酸素化の指標を用いて肺損傷の程度を評価しただけです。しかし、実験ARDSのほとんどの特徴は、我々は以前にこの酸誘発ARDSモデル37の使用を報告したときに存在していた。我々のモデルを改善するために、例えば電気インピーダンス断層撮影または肺超音波56を用いて決定される肺損傷の程度の非侵襲的な尺度を加えることも興味深いかもしれない。第三に、子豚の肺損傷を誘発する「ワンヒットモデル」の使用のみを報告する一方で、肺損傷に対する刺激を複数回誘発するモデルは、単一の扇動刺激がめったに存在しない病理学的ヒトの状況を反映している可能性が高い(「2ヒット仮説」)51。この観点から、人工呼吸器による肺損傷は、例えば、追加のヒットを生成するために私たちのモデルに追加することができ、このモデルは、肺内皮損傷、肺胞マクロファージ活性化、および細胞フリーヘグモロビン57の効果などのARDS病態生理学の複数の特徴を含むより複雑な臨床シナリオを調査するために必要に応じて、他の有害な「ヒット」と組み合わせることができます。 他の58の中で.第4に、デスフルランなどの他のハロゲン化剤を試験しなかった。実際、子豚は、少なくともヨーロッパや世界の他のいくつかの地域で最も頻繁に使用されているため、子豚の吸入剤にイゾフルランとセボフルランのみを使用しました。

このブタモデルは、過去数十年にわたる実験研究の大きな進歩に貢献しており、伝統的な小さな実験動物モデルと人間の医学との間でますます重要な翻訳橋となっています。大型動物で実験モデルを使用する大きな利点は、時間の経過とともに動物の換気を伴う調査を可能にすることです。それにもかかわらず、このようなモデルは非常に高価であり、時には動物ICUの可用性を必要とするかもしれません。さらに、ブタの分子試薬の一部の利用可能性が限られていることは重要な制限事項です。マウス、ラット、ウサギなどの小動物の研究は、個々の経路を研究する上で非常に有用であったが、ヒトに対する結果の一般化性は限られた59に見える。より大きな動物研究は、主要な生理学的および分子経路の集中的な評価を提供し、ハロゲン化剤によるセドレーションなどのヒトの新しい治療法をテストするために使用することができる。さらに、動物の大きさは、臨床的に使用されるカテーテル、気管内チューブ、人工呼吸器、および小型哺乳類では十分に利用できないモニターの使用をサポートしています。実際、大型動物を用いた実験モデルを使用する重要な利点は、複数の縦方向血液サンプルを採取し、時間の経過とともに血液ガス分析を行う能力を含む。さらに、侵襲的血行力モニタリングは、パルス輪郭心拍出量モニタ装置を用いた経肺熱希釈として使用することができ、ARDS51中の肺胞-毛細血管バリアの変化に非常に関連するパラメータである血管外肺水を測定することによって肺胞浮腫の程度の研究を可能にする。しかし、動物種間に重要な解剖学的、生理学的、免疫学的な違いがあるため、サイズ以外のデータが動物モデルから解釈される場合は注意が必要です。動物モデルは、研究と人間への翻訳に影響を与える解剖学的な違いを持つことができます。実際、マウスやウサギなどの多くの動物は、不完全な内隔膜と薄い内臓膜を有し、例えば対照として対側胸膜の使用を禁止する。しかしながら、大きな動物(例えば、羊または豚)は、各肺の周囲に1つの胸膜腔と、ヒト60に似た厚い内臓胸膜を有する。

ICU患者への揮発性麻酔薬の投与は、主に反射または円システムに基づく専用デバイスの開発のために、過去10年間でますます研究されています。このような装置は、任意の機械換気回路に挿入して、ICU設定で最も頻繁に使用される2つの薬剤、セボフルランおよびイゾフルラン61を投与することができる。催眠、気管支拡張薬、抗けいれん薬の特性により、ハロゲン化剤は、難治性喘息、状態てんかん、および火傷、慢性疼痛、高リスク手術、または薬物乱用の歴史などの高い沈殿要件を持つ複雑な沈殿シナリオを有する患者を管理するために、ICUで長い間使用されてきました。最近の国際的なガイドラインは、手続き型疼痛管理62のための揮発性薬剤の使用を推奨していませんが、ハロゲン化麻酔薬はヨーロッパでますます人気があり、特に短い起き時間が必要な場合は、2015ドイツガイドライン63で沈用の実行可能な選択肢と考えられています。揮発性麻酔薬の細胞保護および抗炎症機構64を介した潜在的な治療末期器官保護特性は、研究者および医師の注目を集めている。実際、IUSでの彼らの新しい使用は、ARDS患者における潜在的な利益の研究への道を開いた。ARDSは、肺臓器機能不全の究極かつ最も重篤な形態を表すだけでなく、特に現在のCOVID-19パンデミック65、66、67のようないくつかの例外的な状況下で、重症患者の世話をする場合、患者、その家族、様々な分野からの医療提供者、および医療システムのための主要な課題を表します.特定の抗ウイルス療法を見つけるための現在の取り組みを超えて、COVID-19関連ARDS患者に対する支援的ケアおよび治療オプションの改善は、したがって、65、68、69の主要な重要性である。この観点から、肺上皮透過性を改善する方法として、セボフルランまたはイソフルランによる吸入沈入を支持する根拠は、炎症反応を減少させ、そして潜在的に、患者の転帰を改善する方法として強い。さらに、いくつかの非ヒトモデルは、吸入されたセボフルランのような揮発性麻酔薬が、ガス交換21、70、71を改善し、肺胞浮腫22を減少させ、そして炎症性サイトカイン72、73のレベルを低下させることを示している。これらの効果は、回復した肺上皮機能およびハロゲン化剤の免疫調節作用によって説明することができる。以前のパイロット無作為化対照試験では、Sevofluraneなどのハロゲン化剤を使用して、ICUのARDS患者を鎮静させ、肺上皮損傷およびいくつかの炎症性サイトカイン(インターロイキン[IL]-1β、IL-6、およびIL-8および神経腫瘍 α因子)のマーカーのレベルを改善した。.これらの結果は、血漿sRAGE34によって評価されるように、炎症および減少した上皮損傷または改善されたAFCに対するセボフルランの保護効果を強化する。

急性肺損傷に関与する生物学的メカニズムおよび病態生理学的経路を理解し、ハロゲン化剤による吸入下げ下でのその分解能を理解するには、実験的および前臨床モデルの使用が必要である。in vitroの研究はこれらのメカニズム74を記述する上で重要なステップを表すが、インビボ実験は結果が臨床現場に外挿される前に基本的である。さらに、この大型動物モデルにおいて、ハロゲン化剤は、ヒトと同じ麻酔保存装置を用いて投与することができた。実際、一部の国の患者が利用できる反射または円システムに基づくデバイスは、マウス、ラット、ウサギなどの小動物に利用可能な特定の同等物を持っていません。その結果、研究者がハロゲン化剤を動物に投与したい場合、彼らはハロゲン化剤への曝露前または後露光のどちらかを選択しなければならず、通常、この期間中に特定の機械的換気を伴う多かれ少なかれ長い時間にわたる麻酔室誘導を介して75。この子豚モデルは、ARDSを有するICU患者と同じ治療条件の特異的な再生、すなわち、低潮容積およびPEEPを有する肺保護機械換気を提供することに加えて、セボフルランのようなハロゲン化剤の投与を可能にする。興味深いことに、私たちのモデルは、子豚で初めてセボフルランを投与する麻酔用保存装置の最近の小型化されたバージョンの使用を報告し、それによってより小さな潮量およびさらにインストゥルメンタルデッドスペースを以前のバージョンのデバイスと比較して設定することを可能にした。さらに、ハロゲン化揮発性物質を投与することに加えて、この酸誘導ARDSモデルは、肺上皮損傷およびその修復に関与するものなどの特定の経路を研究するのに有用であり得る。

結論として、子豚におけるARDSのこの実験モデルは、既存のものと比較して大きな利点を有する。これらには、急速な発症(一般的に1時間以内)、時間の経過とともに良好な再現性と安定性、低死亡率、さらに重要なことに、吸入ICU沈下を提供するための臨床的に関連する装置の使用が含まれ、したがって、ARDSにおけるハロゲン化剤の効果の研究に新しい翻訳アプローチを可能にする。

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Disclosures

著者らは開示するものは何もない。

Acknowledgments

著者らは、GreD、クレルモン・オーヴェルニュ大学、チルジー・エンドスコピックセンター(すべてフランスのクレルモン・フェラン)のスタッフに感謝したいと思います。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm Covidien 18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French - 16 cm) Arrow CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French - 20 cm) Getinge Pulsion Medical System catheter
Warm blankets WarmTouch5300 MedTronic 5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40 Phillips MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System Siemens 20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor Getinge Pulsion Medical System PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation General Electrics Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe SedanaMedical 26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S SedanaMedical 26050
Charcoal filter FlurAbsorb SedanaMedical 26096
Filling Adaptaters SedanaMedical 26042
Ionomer membrane dryer line Nafion SedanaMedical 26053
Products
Propofol Mylan 66617123
Isoflurane Virbac QN01AB06
Cisatracurium Mylan 69252651
Pentobarbital PanPharma 68942457
Sevoflurane Abbvie N01AB08
Sufentanil Mylan 62404996

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