Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Метод тригонометрических моделирования сезонных изменений Доказанная с рассеянным склерозом Relapse данных

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

Наиболее распространенной формой рассеянного склероза (РС) является Возвратный рассеянным склерозом (РРС). РРС характеризуется эпизодических ухудшений в неврологической функции, с последующим частичным или полным восстановлением. Во всем мире, заболеваемость и распространенность МС увеличивается с увеличением расстояния от экватора в обоих полушариях. 1-3 ли частота рецидива событий, которые происходят именно в РРС также варьироваться в зависимости широты, и есть ли какие-либо основной сезонные колебания в любой такой объединение, остается неясным. На сегодняшний день исследований, изучающих сезонность рецидивов в сроки были ограничены отдельными клинических центров, ограничивая любые выводы относительно сезонных тенденций в рецидива времени в уединенных местах географических и, таким образом, не в состоянии исследовать более широкие широтных воздействий. 4-14 Эти исследования были дополнительно ограничивается небольшой выборке Размеры и редкие данные рецидивов. A 2000 мета-анализ десяти исследований клинических центров в EurОПЕ, Соединенные Штаты Америки и Канада, где каждое исследование включены как минимум тридцати случаях отчетных сезон-о-начала рецидивов, описанные четкое сезонное направление в сроках рецидивов начала, с рецидивами пиком весной и с зимней кормушки 4 , Похожие циклические ежегодные тенденции в начале были отмечены в последующем, хотя меньшие, исследований и в Японии, 15 и 16 Испании. Тем не менее, сопоставимы исследование Соединенные Штаты не смогли подтвердить эту модель 17. На сегодняшний день, эти исследования и наблюдения были ограничены в северном полушарии. Исследовательская группа MSBase недавно проанализировал большое глобальное набор данных MS рецидивов по обоим северного и южного полушарий, чтобы исследовать сезонные тенденции в сроках рецидива появления в дополнение к широтных воздействий на отношения между пик рецидивов вероятности и сезонного ультрафиолетового излучения (УФИ) желоба 18 , Центральное место в этих методов является применение тригонометрических регрессиивизуализировать и оценивать тенденции в сроках начала рецидива и UVR распределений.

Общая цель данного исследования было проверить гипотезу, что временная изменчивость в сроках наступления рецидива в MS варьировалась предсказуемо с сезона в северном и южном полушариях, и это сезонность под влиянием широты. Основанием для использования тригонометрических моделирования для изучения этих вопросов был его гибкость для характеристики двух- или трехмерные явления, как известно или предполагается, чтобы описать дискретные, предсказуемые и последовательные формы или шаблоны, таких как ежегодный цикл пиков и впадин часто наблюдаемые в биологических или эпидемиологические явления, обладающего сезонности. 19-22 Недостатком традиционной анализ временных рядов, в том числе анализ Фурье, является предположение, что временные ряды часто характеризуются стохастических процессов. 21,23,24 В отличие от включающие тригонометрические функции Iас в модели типа регрессии имеет преимущество как облегчающий исследования регулярных и систематических структур в периодических данных в то время эксплуатации структуру модели регрессии для изучения других коррелятов или настроить вмешивающихся сезонности.

Тригонометрические регрессии ранее широко используется в медицинской эпидемиологической литературы для изучения временность в темах, как разнообразной инфекционной выявления вспышек заболевания, роль циркадных ритмов во всем, от вегетативной дисфункции системы нервной к преждевременная отслойка плаценты через сезонным коррелятов врожденных пороков развития и сроках презентаций аварии и чрезвычайной ситуации. Такое моделирование 25-32, как правило, требует большего объема выборки, чем более традиционные анализ временных рядов и, таким образом, это первый раз, когда она была применена к глобальной базы данных о MS рецидивов заболевания. Тригонометрические регрессии, как описано здесь подходящим инструментом для исследователей, изучающих любой телenomena который, как известно или подозревается велосипеде систематически в течение долгого времени. Не только такое моделирование помощь характеризуют и визуализировать эти узоры, она дополнительно позволяет пользователю исследовать потенциальные драйверы и корреляты этих тенденций.

Что касается конкретного примера MS рецидивов начала, представленной здесь, использование разброс и остаточных участков для визуализации и оценки, насколько тесно гипотетической тригонометрических типовая форма подходит данные составляет важный шаг в определении: 1) обеспечивают ли наблюдаемые данные достаточных доказательств, чтобы поддержать гипотеза сезонности или других временных тенденций в сроках наступления рецидива; и 2) частота и расположение синус и косинус, которые определяют конкретную модель тригонометрические ли адекватным, чтобы разрешить использование этой модели для последующего вывода и прогнозирования. Регрессионного моделирования также позволяет контролировать важные вмешивающихся любого наблюдаемого сезонного или широтного эффекта, таких как пациента уровнесклонности к рецидиву, особенно факторы, которые сами по себе являются изменяющиеся во времени, например, продолжительностью до рецидива воздействия болезни модификации наркотиков (DMD) лечения. Изоляция независимых географические и временные предсказателей и корреляты рецидивов началом времени в MS имеет потенциал, чтобы вести биологическую расследование механизмов рецидивов событий, которые, в свою очередь, может информировать разработку будущих лечебных вмешательств, направленных на предотвращение или замедление обострение заболевания.

MSBase реестра

У пациентов с МС, способствующие рецидивов данные этого анализа были получены из международной реестре MSBase. Основанная в 2004 году, реестра продольно собирает демографическую, активность заболевания, клиническое обследование и исследование характеристик и показателей из согласие пациентов, посещающих клинику MS с использованием, врач владеет и управляет системой на базе Интернета. 33 центров члены следуют общему protocол, который определяет набор данных, необходимую минимальную быть загружены на согласованных регулярные промежутки времени, чтобы обеспечить исход данные, такие как рецидив событий последовательно и перспективно компиляции. Дата начала рецидива входит в качестве обязательного минимального набора данных переменной. Кроме того соответствующие клинических данных, связанных с этими событиями рецидивов обычно собраны в том числе лечение кортикостероидами и функциональной системы затронуты. Использование общей IMED системы ввода данных обеспечивает дальнейшее единый подход в центрах сбора данных и отчетности. Этот проект имеет одобрение Комитета по правам этики научных исследований или освобождение в каждой способствуя центра. Информированное согласие в соответствии с местными законами от всех пациентов, включенных в анализ является обязательным.

Критерии включения

В общей сложности 9811 пациентов, способствующих 32,762 рецидивов события были включены в анализ. Клиническая МС центры с минимум 20 зарегистрированных больных согласие, uploaДед и отслеживаются в реестре по состоянию на 1-е декабря 2013 года (дата составления данных), имеют право на включение в анализ. Для обеспечения всех рецидивов события включены в анализ были перспективно наблюдается, только рецидив приступы от после первого записанного оценки инвалидности пациента (с помощью Куртцке Расширенное инвалидности Оценка состояния (EDSS)) были включены в анализ. Все пациенты, способствующие данные рецидивов анализу удовлетворены формальные диагностические критерии для РС. 34,35

Критерии оценки

Это исследование рассмотрены два основных результатов: 1) есть ли временное изменение вероятности рецидива появления на уровне географического расположения, полушария и / или глобальном уровне; и 2) есть ли связь между широтой и задержки, в месяцах, между сроками сезонного УВР корыта и последующего рецидива пик даты вероятностей. Группа hypothe MSBase Исследованиеразмер, что, как абсолютные уровни витамина D ниже в регионах дальше от экватора, и с указанием места сезонный уровень витамина населения D nadirs, вероятно, достигли ранее после зимнего солнцестояния в таких отдаленных местах, то эффект низким уровнем витамина D на повышенной MS рецидив вероятность будет аналогично описывают такие временные и широтные закономерности.

Рецидив определение и даты

Рецидив был определен как появление новых симптомов или обострения существующих симптомов, сохраняющиеся в течение не менее 24 часов, в отсутствие сопутствующего заболевания или лихорадка, и происходит, по крайней мере 30 дней после предыдущей атаки. Это определение ранее были применены в анализе фенотипа рецидив MSBase. 36 период наблюдения для каждого, имеющих право пациента, через которые рецидив события можно было наблюдать определяется как период, охватывающий дату первой оценки EDSS до даты самые последниеОценка EDSS записаны в реестре предварительного данным экстракта и обобщения данных. В случаях, когда точный день начала рецидива был недоступен или не быть определены для конкретного месяца, клиники используется либо 1-го или 15-го числа месяца, даты по умолчанию. Из 32,762 рецидивов анализируемых в данном отчете, 7913 (24,2%) и 4594 (14,0%) были записаны на 1-й и 15-й день месяца, соответственно, значительно выше, чем пропорции записаны на любой другой день месяца, который колебался от 0,8% до 5,6%. Чтобы исправить за это, рецидивы, записанные либо на 1-й из 15-й день месяца были рандомизированы в день в течение 15-дневного интервала обе стороны обе эти даты по умолчанию. Внутренняя сила данного подхода была подтверждена с помощью анализа чувствительности, который показал, что по образцу оценка пикового момента рецидива при рандомизации даты по умолчанию не значительно отличается от модэль использованием либо полностью оригинальный сообщили даты или даты исключением по умолчанию.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

ПРИМЕЧАНИЕ: Каждый шаг описан соответствует секции Stata кода с тем же номером в файле кода, предоставленной. Названия команд Stata были курсивом в следующем протоколе.

1. Подготовка и сюжет Наблюдаемые Рецидив Начало данных

  1. Откройте сделать файл, нажав на кнопку "Новый Do-файл редактора" и используйте команду генерировать рассчитать количество рецидивов приступы, датированных каждого из двенадцати календарных месяцев для каждого из трех географических уровнях, чтобы быть смоделированы: расположение, полушарие и глобальные. Команда Действие, нажав кнопку "Выполнить (сделать)" делать-файл кнопку действия в сделай-файл.
  2. Используйте swilk или sktest команду, чтобы проверить основную распределение рецидивов пунктам для нормальности используя Шапиро-Wilk или модифицированный тест Жака-Бера данных рецидивов расположение совокупности или разбить данные рецидивов уровень пациента соответственно. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    38,39.
  3. Используйте команду генерировать создать новую переменную "north_month" для южных календарных месяцев полушарие компенсируется +6 чтобы прорисовку обоих северных и южных полушария рецидивов от сезона по той же горизонтальной оси. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    1. График диаграмме рассеяния наблюдаемых ежемесячных обострений приступы с частотой рецидивов на Y-оси и календарного месяца на х-оси для каждого полушария, используя команду TwoWay рассеяния. Повторите для каждого места. Соблюдайте схему пиков и впадин в рецидива появления над календарного года, просмотрев каждый участок в зрителя графа автоматически открывается на экран.
  4. Используйте команду радаробратить радиолокационных участки распределения рецидивов частоты по календарного месяца с каждой оси радиолокационных захвата одного месяца упорядоченный по часовой стрелке. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    1. Повторите для всех сайтов. Соблюдайте схему пиков и впадин в рецидива появления над календарного года, просмотрев каждый участок в зрителя графа автоматически открывается на экран.
  5. Выполните команду seast применять тест на Эдварда сезонности по наблюдаемым данным рецидивов. 40-42 Повторите для всех географических уровнях.

2. Модель здания и выбор

  1. Используйте команду генерировать указание ежегодные синус и косинус цикл тригонометрические функции, которые будут использоваться в регрессии. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  2. Используйте команду регрессный указать форму базовой модели с рецидивом считаются как зависимой переменной итогового и синус и косинус условиях, рассчитанныхв шаге 2.1 в качестве основных объясняющих переменных.
    1. Добавить в конкретном месте нахождения УФР ​​37 с базовой моделью в качестве дополнительного регулировочного ковариаты и использовать опцию аналитическое вес aweight утяжелить модель для числа пациентов, внесенных каждом месте. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
      ПРИМЕЧАНИЕ: Запишите коэффициент модели определения (R 2) и остаточной ошибки в окне результатов, которые автоматически открывается на экране. Ультрафиолетовое излучение: Среднесуточная erythemally-взвешенный окружающего УВР за каждый месяц с 1979 по 2004 год включительно был получен из Национального управления по аэронавтике и исследованию космического пространства Земли зонд для составления карт распределения озона спектрометром для всех индивидуальных места включены в анализ 37.
  3. Храните модели прогнозируемого ежемесячного журнала (рецидив), используя команду предсказать. Преобразование рецидивы журнала обратно целыми пунктам рецидива потенцируя лог (рецидив) термин помощью Generели команду. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)". Повторите для всех сайтов.
  4. Наложить экспоненцируется предсказанные месячных расчетных рецидивов с 2,3 в течение наблюдаемых ежемесячных данных рецидивов с помощью команды TwoWay рассеяния. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    1. Повторите для всех сайтов. Просмотреть каждый участок в зрителя графика.
  5. Используйте команду регрессный расширить модель, указанную в пункте 2.2, добавив дополнительный гармонический синусоидальный / косинус пару. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    ПРИМЕЧАНИЕ: Запишите остаточную ошибку и коэффициент детерминации. Сохранить и преобразования оценок модели, как за 2,3 и сюжет модель оценивает более наблюдаемых данных, как в 2.4. Повторите для всех сайтов.
  6. Используйте команду регрессный для дальнейшего расширения модели, указанный в пункте 2.2, добавив два дополнительных гармонических пар синус / косинус. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    ПРИМЕЧАНИЕ: Запишите остатки и коэффициентопределение. Сравнить эту модель непосредственно с базовой модели с использованием тест отношения правдоподобия. Используйте команду IC после оценки ESTAT генерировать Akaike и Байеса Информационные Критерии. Сохранить и преобразования оценок модели, как за 2,3 и сюжет модель оценивает более наблюдаемых данных, как в 2.4. Повторите для всех географических уровнях.

3. Оценка Пик Рецидив Вероятность

  1. Используйте нелинейную комбинацию функции оценок (nlcom) для расчета точечной оценки и 95% доверительный интервал для фазового сдвига, используя лучших облегающие модели определены из шагов 2.1 через 2,6. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
    1. Преобразование этих точечных оценок и связанных доверительные интервалы для чисел, представляющих календарные даты пика частоты рецидивов (Т макс) и желоба частоты рецидивов (Т мин), где 1 = 1-го января по 365 = 31 декабрь и Т макс = фазовый сдвиг + (365/4) иТ мин = фазовый сдвиг + ((365/4) * 3). Повторите для всех географических уровнях. Матч Т макс и Т мин до календарной даты через просмотровой файла Excel.
  2. Используйте команду генерировать для расчета пик-корыто разницу (Т макс минус Т мин) для каждого места, стандартизованный на каждые 100 пациентов в месте. Используйте суммы рангов Уилкоксона тест, чтобы сравнить разницу стандартизированный пик-корыто по диапазоне широт. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".

4. Моделирование данных Ультрафиолетовое излучение

  1. Выполнить команду использовать для загрузки данных УВР. Рассчитать ежемесячный средний УФР для каждого места с помощью команды Egen. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  2. Графом разброса ежемесячного УФО (Y-ось) по календарного месяца (ось х) для каждого места с помощью функции TwoWay рассеяния. Просмотреть каждый участок в зрителя графа автоматически открывается на экран.
  3. Репутацияесть шаг 1.2 для данных UVR и использовать команду регрессный указать базовую модель расположение уровня годового тренда УВР, где ежемесячно УВР, указанной как зависимых переменных результатов и синус и косинус тригонометрических функций, указанных в пункте 2.1 включены в модель как объясняющих переменных.
  4. Повторите шаги 2.4 через 2,6 для модели УВР и ограничивается только моделями с указанием места. Это включает в себя перезапуска команду TwoWay рассеяния для наложения предсказанные оценки наблюдаемых данных и при помощи команды регрессный запустить расширенные гармонические модели альтернатив.
  5. Использование лучших облегающие модели местонахождения конкретного ежемесячного УФО определены в пунктах 4.2 через 4,4 использовать команду генерации, чтобы вычислить оценку точки фазового сдвига и связанного 95% доверительный интервал для УФИ, снова применяя дважды угол формулы, указанные в пункте 3.1 , Рассчитать T мин (дата корыта УФО) для каждого места с помощью тысэлектронной формула описано в шаге 3.1. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".

5. Моделирование УВР-корыто для рецидива пика Лаг

  1. Добавляет модели-сметной даты сезонного УВР корыта с шага 4.5 и рецидивов пиковых дат из шага 3.1 для каждого местоположения, используя команду слияния. Используйте команду генерировать рассчитать время, прошедшее месяцы между датой УВР корыта и последующего рецидива даты пика. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  2. Используйте команду sktest проверить переменную задержки УВР-корыто для рецидива пика для значительные отклонения от нормальности с помощью тестового Шапиро-Wilk Выбрать код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  3. Добавить данные местоположения уровень широты набора данных с помощью команды слияния. Преобразование относительного к абсолютному широты широты с помощью функции ABS (х). Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  4. Использование команды регрессный, проверить линейность Oе отношения между отставанием и абсолютной широты работает как линейные и квадратичные регрессии и сравнение остатков. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  5. Использование регресс, указать модели линейной регрессии с отставанием УВР-корыто с рецидивов-пика в качестве зависимой переменной исхода и абсолютной широты в единицах 10 градусов, как переменной предсказателя. Вес модели для числа пациентов вклад каждой местоположение с помощью aweights регресс вариант. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  6. Используйте команду TwoWay рассеяния построить абсолютную свободу на оси ординат против УВР-корыто к рецидиву отставанием в месяцах на оси х. Overlay линию наилучшего использованием опции lfit графика. Представьте относительные веса пациента каждом месте, используя опцию aweight аналитических весах. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".

6. Чувствительность Анализ на уровне пациента Relapse Propensities

  1. Используйте команду mepossion указать смешанного эффекты регрессии Пуассона, где ежемесячно количество рецидивов является зависимой переменной результат, синус и косинус тригонометрические функции, указанные в пункте 2.1 снова включены в модель как основных переменных, базовая EDSS, возраст MS начала и предшествующим воздействием MS конкретного лечения заболеваний, модифицирующие включены в качестве потенциальных сопутствующих факторов и уникальный идентификатор пациента определяется как случайный эффект. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  2. Повторите шаги 2.4 через 2,6, чтобы определить лучших облегающие Пуассона модели. Это включает в себя перезапуска команду TwoWay рассеяния для наложения предсказанные оценки наблюдаемых данных и при помощи команды регрессный запустить расширенные гармонические модели альтернатив.
  3. Используйте нелинейную комбинацию функции оценок (nlcom) для расчета точечной оценки и 95% доверительный интервал для фазового сдвига и вычислить датупиковой частоты рецидивов. Сравните результаты с первичного анализа.
  4. Используйте команду генерировать пересчитать УВР-корыто для рецидива пика отставание в месяцах для каждого места, как описано в шаге 5.1, используя пациента на уровне оценки Пуассона модельные даты пик рецидивов, полученные в шаге 6.3. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".
  5. Используйте команду регрессный переделывать абсолютную свободу как предсказатель отставание, как описано в шаге 5.5 и сравнить результаты с первичного анализа. Выберите код и нажмите "Выполнить (сделать)".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Применение тригонометрических регрессии 32,762 рецидивов событий получены из 46 клинических центров в 20 странах было основой для обеспечения оправданный статистической аргумент для наблюдения, что сроки рецидива появления в MS циклическая и сезонная на обоих полушарий и что продолжительность между сезонам УФО корыто и последующее пик рецидивов коррелирует с широтой. Важнейшее значение для этого был полагаться на анализе участка для руководства обязательно итеративный процесс разработки модели, оценки и уточнения.

Анализ рецидивов частоты по календарным месяцам разброс участков наблюдаемых данных предложил годовой цикл с пиком весной и осенью корыта во всех географических уровнях. Радиолокационные участки глобальных данных рецидива подтвердили северные полушария рецидивы достигла своего пика в мае (1А). Этой весной пик сохраняется, когда южная полусфера рецидивов наступающие данные в сочетании с северными данных <сильный> (1В), с южных местах, демонстрирующих пик ноября. Осенние желоба были зафиксированы в обоих полушариях с низкой частотой северных и южных полушарий рецидивов, наблюдаемых в ноябре и мае соответственно. Тест на Эдварда также подтвердил, что рецидив начала продемонстрировал значительные отклонения от равномерного, без сезонного распределения. Взятые вместе, эти результаты свидетельствуют о том, что периодическое изменение во времени наблюдается в MS рецидивов начала на всех трех уровнях географии лучше всего описать единый годовой цикл, состоящий из одного пика и одной впадины, разделенные регулярной шестимесячного интервала. Таким образом, тригонометрические модель регрессии указано с одной парой синуса и косинуса функций была выбрана в качестве базовой модели прецедентов через обоих полушарий (рис 2). По сравнению с конкурирующими тригонометрические типовые решения добавлены два или три периода гармоники, базовую модель по Северной полушария LOCations к минимуму остаточный квадратный ошибку и вернулся превосходную посадку наблюдаемых данных (р <0,0001, регулируется R 2 = 0,263) по сравнению с любой моделью, включающей дополнительный гармонический (р = 0,0001, с поправкой R 2 = 0,198) или дополнительный две гармоники (р = 0,0014, с поправкой R 2 = 0,181). Точно то же самое базовая модель из-исполнил расширенного гармонические альтернативы при нанесении на южном полушарии с базовой моделью (р <0,0001, регулируется R 2 = 0,241) снова минимизации остаточных различий между наблюдаемой и оценочные данные по отношению к модели, включающей два дополнительных гармоник (р <0,0001, регулируется R 2 = 0,167); один-дополнительная гармоники модель описал подобный подходят относительно основания (р <0,0001, скорректированной R 2 = 0,243). Важно для моделирования расположения конкретных широте предсказатель УВР-корыто с рецидивов-пика отставания, базовая модель снова из-выполняться либо расширенной-гаrmonic модели на уровне отдельных географических местах.

Использование базовой модели, указанный на одной паре синус / косинус, фазового сдвига во всех рецидивов глобально оценивается в -24.8 (95% ДИ -45.8, -3.9), переводя в расчетной северной полушария пик рецидивов даты начала 7 го марта (95% ДИ: 10-й, 28 февраля марта) и южной полушария пик даты 5-го сентября (95% CI: 10-го августа, 26-го сентября). Там не было никакой разницы в оценке сдвига фаз по полушарии (тест взаимодействия: р = 0,254). Среднее (SD) разница рецидива стандартизованный пик-желоб 7,6 (6,6) рецидивы на 100 пациентах. Хотя центры, расположенные на абсолютной широте 40 градусов или более записал большую разницу пик-корыто (средний 8.6, SD 7.6) по отношению к участках, расположенных в пределах абсолютной широты диапазона 20 через 39 градусов (в среднем 5.7, SD 3.3), это различие не было улatistically значимым (р = 0,135).

Разброс точек анализ UVR по календарного месяца предположил, что базовая модель определяется на одном синусов / косинусов, гармонического пары, как описано выше, сходным образом подходит для UVR сезонности, на всех географических уровнях. В качестве иллюстрации, На рисунке 3 приведены регрессии по образцу месячных расчетных УВР, наложенные на наблюдательных данных УВР в течение четырех выбранных отдельных местах, по два от каждого полушария. Что можно понять из этих участков только, как тесно смоделированные оценки, на основе ежегодного цикла одного пика и корыта синусоидальной регрессии, дает в наблюдаемых данных. Модель УВР база вновь превзошли либо из расширенных гармоники моделей с точки зрения минимизации остатков и превосходное коэффициент детерминации.

Наложение циклический УВР синусоиды над эквивалентной кривой рецидива начала предложил, что корыто УВР последовательно предшествует пик рецидивов начало probabiмируемости. Кроме того, это отставание, казалось, уменьшить дальше на север или на юг в конкретном месте было расположено далеко от экватора. Применение линейной регрессии среднего значения, каждые 10 градусов широты от экватора в обоих полушариях было связано со статистически значимым снижением в этом отставанием 28,5 дней в лагом УВР-корыто для рецидива пика (95% ДИ: 3.29, 53.7; р = 0,028). Как показано на рисунке 4 показывает, что абсолютное широта увеличилась от экватора в обоих полушариях, то рано рецидивы своего пика после зимы УВР корыта. Там не было никакого различия в этой ассоциации по полушарии (тест взаимодействия р = 0,811).

Пациент уровне смешанные эффекты Пуассона расширение основного тригонометрического синус регрессии вернулся очень похожие результаты с датой пик рецидивов составляет чуть два дня позже, чем по оценкам основной базовой модели (9-го марта по сравнению с 7-го марта на северном полушарииместа, 7 сентября против 5-го сентября для южных местах). Точно так же УВР-корыто к рецидиву пик отставание было сопоставимо под первичного или чувствительности моделей с пациентом уровня Пуассона расширения, демонстрирующего означать только 4.1 дней различное в лагом (среднее отставание = 24,8 дней, 95% ДИ 2.0, 49,2 ) по отношению к основной модели расположение уровня. Опять же, нет никакой разницы в этой ассоциации по полушарии (испытания взаимодействия, р = 0,671).

Рисунок 1
Рисунок 1. Радиолокационные участки наблюдаемой глобальной частоты рецидивов по месяцам. (А) в северном полушарии, (Б) в сочетании северного и южного полушарий Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.


Рисунок 2. Базовая модель предсказал против наблюдаемых рецидивов. Земельные участки, сравнивающие наблюдаемые ежемесячные рецидивы по полушарии с прогнозируемыми рецидивов с использованием базового случая тригонометрической модель, описывающую один годовой цикл одного пика и один желоб, разделенных на шесть месяцев. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Рисунок 3
Рисунок 3. Базовая модель предсказал против наблюдаемых рецидивов участки сравнение наблюдается среднемесячный УФР с базовой модели предсказывали УФР для Монреале, Канада. Мельбурн, Австралия; Бари, Италия и Буэнос-Айрес, Аргентина. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы смотреть АльARGER версия этой фигуры.

Рисунок 4
Рисунок 4. Весовые линия наилучшего между абсолютной широты и УВР-желоба к рецидивов пика задержки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Протокол описано подробно систематическое регрессии на основе методики, руководствуясь визуального анализа участка, глобальных данных рецидив начала МС. Она занимает в качестве отправной точки относительно простой описательный анализ рецидивов данным 20 странах обоих полушарий, что позволяет пользователю исследовать теории о временности рецидива времени Начало в MS и тестирование этих теорий формально посредством использования тригонометрических моделей. Через ступенчатой ​​процесса первого заговоре мировой рецидивов начала действи данных, а затем систематически графиков и оценки кандидатов геометрические приступы наблюдаемых данным, зависит от широты корреляция между сезонной корыта УФО и последующей вероятностью пик рецидивов началом наблюдалось, корреляция невиданную доселе в МС эпидемиология. Кроме того, комбинируя визуализации тренда с формальной статистического моделирования, этот анализ также подтвердил предварительное мета-анализ предлагая сезонность был фактор в рецидива времени началомв северном полушарии и, также впервые, продлен это наблюдение на южном полушарии.

Тригонометрические моделирование регрессии является гибким инструментом для изучения формально циклические, времени или сезон зависит периодические явления, позволяющие статистической характеристики данных тренда, что соответствует геометрической формы, такие, как ежегодный кривой циклический синусоиды, наблюдаемой в обоих исследовали рецидив начало сроки и UVR данные в этом докладе. Однако, учитывая диапазон форм и структур, которые сложным, многофакторных явлений эпидемиологической тенденции, такие как рецидив началом времени потенциально может предположить, визуализации обеих исходных данных и различия между такими данными наблюдений и предсказаниями конкретной модели (т.е.., остатки) имеют решающее значение для обоих гипотез генерации (рецидив времени начала сезонных варьируется в зависимости от года) и гипотеза тестирования фазы данного исследования (это сезонность предсказуемой и бытьул описаны с использованием синусоидальной регрессии). Результатом является набор романа, эмпирически обоснованные выводы о потенциальной глобального влияния сезона и широты в узорами обострения заболевания в MS.

Критический шаг в протоколе был, пожалуй, самый простой для выполнения, визуализация наблюдаемых рецидивов начала данных, используя простые описательные диаграммы рассеяния. Учитывая множество и разнообразие возможных временных структур периодические данные могут быть приняты простых графов наблюдаемых данных обеспечивают как эмпирический базис для формирования гипотезы вокруг рецидивов моделей начала, а также отправной точкой для построения моделей, что лучшие захвата эти тенденции и который может Впоследствии быть использованы для статистического вывода и прогнозирования. Ключевой модификация разработана в протокол было систематическое сравнение базовой модели с альтернативными моделями, включающей дополнительные тригонометрические гармонические функции. "Лучший" подгонка относительное состояние и ОНЛу по тестированию производительности базовой модели на возможные альтернативы было наиболее подходящий в данном случае в состоянии определить. Другой ключевой шаг тиражирование каждой из рецидива вероятность и UVR моделей на всех трех различных уровнях географии - глобального, полушария и расположения. Это не только обеспечивает внутренний проверку первичных результатов (чем выше приведенные тенденции, наблюдавшиеся на глобальном и полушария уровнях были воспроизведены на уровне местоположения) также разрешенных устранение неисправностей кода, используемого для запуска участков и модели. Неожиданные результаты или неправдоподобные подборы модели, не всегда очевидных на уровне глобальном или полушария анализа, полученные на уровне расположения были использованы как красный флаг для проверки качества кода, используемого на все уровни географии. Это при условии, уверенность, что сезонные циклы и шаблоны широта наблюдаемые в глобальном масштабе не были артефактом агрегации данных или неправильного кода. Еще одно преимущество этого протокола в том, что не только может КапитанЮр и описать сезонность и влияние полушарии и широте с соответствующим надежности, он также регулирует эти ассоциации возможных вмешивающихся из склонностей пациента уровне для рецидива в том числе различные уровни инвалидности и различных модифицирующих болезнь воздействием наркотиков до рецидива. Это позволяет нам лучше изолировать сезон и широта в качестве независимых предикторов рецидива вероятности, в результате оценок том, что лучше приблизить правду. Это особенно важно, учитывая потенциальные клинические последствия этого исследования.

Наблюдение предсказуемой, зависит от широты отставание между уровнями UVR зима корыто и последующего рецидива пик частоты может частично относятся к влиянию изменения статуса витамина D в данном географическом местоположении, каждый со своим собственным уникальным профилем УВР. Несколько витамин D-опосредованной иммуномодулирующее коррелирует с MS рецидивов началом вероятности ранее наблюдались в том числе Шифка Т хелперные лимфоциты вдали от провоспалительного профиля Th1 к Th2 воспалительных менее 43-46 и ингибирование дендритных клеток и IgM / IgG антител 43,47-50 производства. Соединительная это наблюдения потенциальную роль как сезон и широты в кинетике рецидива времени, это говорит о роли в клинической практике для широты конкретных, местоположения необходимости витамина D. для снижения вероятности рецидива в будущем. Конечно, несмотря на это предложение, изучение MSBase не собирать продольные данные о пациенте уровня статуса витамина D, ни формального УФО кожи количественного воздействия и, таким образом, это предположение, обратную корреляцию между уровнем витамина D и последующей вероятностью рецидива остается точно, что только гипотезы. Формальные, соответствующим питанием рандомизированные клинические испытания требуются установить причинную связь. Два таких испытания витамина D монотерапии, австралийский суд / Новая Зеландия PREVANZ (регистрация ACTRN12612001160820) ифранцузский "Д-лежал MS" исследование (регистрация ПКПЧ-N / 2012 / ET), в настоящее время в стадии разработки.

Возможно, в первую очередь, это исследование является иллюстрацией возможного синергизма доступной эпидемиологов комбинации формального статистического моделирования и диагностики с методами визуализации данных. Значение этого метода по сравнению с другими формами анализ временных рядов лежит его отказ от предположения обычного временного ряда анализов, что любой основной временность преимущественно случайный процесс. По сравнению тригонометрических регрессии явно ищет структуры во временном изменении циклических, периодических явлений, таких как MS рецидива. Поскольку такие тригонометрические модели изысканно зависит от систематического визуализации обеих наблюдаемых данных и смоделированных оценок для руководства и подтвердить модели здания и процесс оценки, каждый шаг на этом пути. Ни визуализация или моделирование было бы достаточно в ISOтаже - анализ участок было необходимо для установления реалистичных гипотез относительно присутствия и структурную форму сезонных и широтных влияний рецидивов вероятности, а затем проверить производительность полученных моделей в то время как тригонометрические регрессии необходимо как для количественной оценки этих отношений, регулируя важных сопутствующих факторов, и обеспечивая меру уверенности относительно того, как правдоподобно эти ассоциации.

Техника, описанная здесь, является мощным способом для выделения роли или влияния сезонности или широты на сложных многофакторных, такие события, как сроках MS рецидива. Как таковой, он имеет будущий потенциал для широкого применения для изучения других клинических или биологических явлений, которые известных или подозреваемых различной систематически сезона и / или широты. Эта техника будет особенно актуально для прогнозирования в эпидемиологии болезни, как с точки зрения инфекционных и неинфекционных заболеваний, где Tiмина ключевых событий таких как прогрессирование инфекции или болезни, сложны и часто приводится в многочисленных обоих факторов окружающей среды (сезон, температура, широта) и характеристик пациента уровне (возраст, сопутствующие заболевания, воздействие лечения). Такой инструмент может помочь в стратификации риска-пациентов более вероятно, чтобы испытать негативное событие здоровья и, таким образом, направлять ранее мер.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Тим Spelman получил гонорар за консультации и финансирование для поездки из Biogen Idec Inc; Орла Серый получил поддержку пути из Biogen Idec, Merck Serono и Novartis; Компенсация за работу в научных консультативных советов от Biogen Idec, Genzyme, Novartis и Merck Serono; Робин Лукас не раскрывает каких-либо конкурирующих интересов и Гельмут Butzkueven получили компенсацию за работу в научно-консультативных советов и в качестве консультанта для Biogen Idec и Novartis; спикер гонорары от Biogen Idec Австралии, Merck Serono Австралии и Novartis Австралии; путешествовать поддержку от Biogen Idec Австралии и Merck Serono Австралии; Исследование поддержка CASS фонда (Австралия), Merck Serono Австралии, Королевский госпиталь в Мельбурне друзей нейронаук Фонда и Университета Мельбурна.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

Медицина выпуск 106 рассеянный склероз рецидив остаточные участки тригонометрические регрессии синус регрессии сезонность широта
Метод тригонометрических моделирования сезонных изменений Доказанная с рассеянным склерозом Relapse данных
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter