Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

En metod för trigonometriska Modellering av säsongsvariation demonstrerades med multipel skleros Relapse Data

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

Den vanligaste formen av multipel skleros (MS) är relapserande remitterande multipel skleros (RRMS). RRMS karaktäriseras av episodiska försämringar i neurologisk funktion, följt av partiell eller fullständig återhämtning. Globalt incidens och prevalens av MS ökar med ökande avstånd från ekvatorn i båda hjärnhalvorna. 1-3 Huruvida frekvensen av återfall händelser som inträffar särskilt i RRMS varierar också med latitud, och om det finns någon underliggande säsongsvariation i sådana association, är fortfarande oklart. Hittills studier för att undersöka säsongs återfall timing har begränsats till enskilda kliniska centra, begränsa eventuella slutsatser om säsongens trender i återfall timing till ensliga geografiska platser och därmed inte kan utforska bredare latitud influenser. 4-14 Dessa studier har begränsas ytterligare av litet urval storlekar och glesa återfall uppgifter. En 2000 metaanalys av tio studier från kliniska centra i Europa, USA och Kanada, där varje studie ingick minst trettio fall rapporterar säsongen-of-debut av återfall, beskrev en tydlig säsongsbetingade utvecklingen av tidpunkten för återfall debut, med återfall nå en höjdpunkt på våren och med en vinter tråg 4 . Liknande cykliska årliga trender i debuten har observerats i efterföljande än mindre, studier i både Japan 15 och Spanien 16. Emellertid missade en jämförbar USA studie för att bekräfta detta mönster 17. Hittills har dessa studier och observationer begränsats till det norra halvklotet. Den MSBase studiegrupp analyserat nyligen en stor global dataset MS återfall över både norra och södra halvklotet att utforska säsongens trender i tidpunkten för återfall debut utöver latitud påverkan på relationen mellan topp återfall sannolikhet och säsongs ultraviolett strålning (UVR) tråg 18 . Centralt för dessa metoder var tillämpningen av trigonometriska regressionatt visualisera och utvärdera trender i tidpunkten för återfall ella och UVR distributioner.

Det övergripande målet för denna studie var att testa hypotesen att tids variation i tidpunkten för återfall debut i MS varie förutsägbart med säsongen i både norra och södra halvklotet och det säsongs påverkades av lat. Den logiska grunden för användning av trigonometriska modellering för att undersöka dessa frågor var dess flexibilitet för att karakterisera två- eller tredimensionella företeelser som är kända eller misstänkta för att beskriva diskreta, förutsägbara och konsekventa former eller mönster, såsom årscykeln av toppar och dalar vanligen observerats i biologiska eller epidemiologiska fenomen som har säsongs. 19-22 En nackdel med konventionell tidsserieanalys, inklusive Fourieranalys, är presumtionen att tidsserierna kännetecknas ofta av stokastiska processer. 21,23,24 Däremot innehåller trigonometriska funktioner Into en regressions modelltyp har fördelen att både underlätta utforskning av regelbundna och systematiska strukturer i periodiska uppgifter samtidigt utnyttja regressionsmodellen struktur för att utforska andra korrelat eller justera för confounders av säsongs.

Trigonometriska regression har tidigare använts i stor utsträckning i den medicinska epidemiologiska litteraturen för att utforska temporalitet i ämnen så olika infektionssjukdomar utbrott upptäckt, den roll som dygnsrytmen i allt från autonoma nervsystemet dysfunktion till prematura moderkaksavlossning genom säsongs korrelat till medfödda missbildningar och tidpunkten presentationer av olyckor och nödsituationer. 25-32 Sådan modellering kräver normalt större provstorlekar än mer konventionella tidsserier analyser och som sådan detta är första gången det har använts till en global dataset av MS-skov debut. Trigonometriska regression som beskrivs här är lämpligt verktyg för forskare som undersöker alla phenomena som är känd eller misstänkt för cykling systematiskt över tiden. Inte bara kan en sådan modellering hjälp för att karakterisera och visualisera dessa mönster, vidare tillåter användaren att utforska potentiella förare och korrelat av dessa trender.

När det gäller specifikt exempel på MS-skov debut som presenteras här, användning av scatter och rest tomter att visualisera och bedöma hur nära en hypotes trigonometriska förlaga passar data utgör det kritiska steget för att bestämma: 1) om de observerade data ger tillräckliga bevis för att stödja en hypotes av säsongsvariationer eller andra tidstrender i tidpunkten för återfall debut; och 2) om frekvensen och arrangemanget av sinus och cosinus funktioner som definierar en viss trigonometriska modell är tillräcklig för att möjliggöra användning av denna modell för efterföljande slutsats och prediktion. Regressionsmodellering medger också kontroll för viktiga confounders av alla observerade säsongs eller latitudinal effekt såsom patient nivåbenägenheter för återfall, särskilt faktorer som i sig är tids varierande såsom varaktigheten av pre-återfall exponering för bromsmedicin (DMD) behandling. Isolera oberoende geografiska och tidsmässiga prediktorer och korrelat till återfall debut timing i MS har potential att styra biologiska utredning mekanismerna för återfalls händelser som i sin tur kan informera utvecklingen av framtida behandlingsinsatser som syftar till att förhindra eller fördröja sjukdoms exacerbation.

Den MSBase Registrerings

MS-patienter som bidrar återfall data till denna analys kom från den internationella MSBase registret. Grundades 2004, registret samlar längdled demografiska, sjukdomsaktivitet, klinisk undersökning och utrednings egenskaper och statistik från samtyckande patienter deltog MS klinik med hjälp av en internetbaserad, läkare och ägs och drivs systemet. 33 medlemscentra följer en gemensam protocol som definierar den minsta dataset som krävs för att laddas upp vid överenskomna jämna mellanrum för att säkerställa utfallsdata såsom återfall händelser konsekvent och prospektivt sammanställt. Datumet för återfall debut ingår som en obligatorisk minimi dataset variabel. Dessutom relevanta kliniska data som är associerade med dessa återfall händelser brukar samlas inklusive kortikosteroidbehandling och fungerande system påverkas. Användningen av den gemensamma iMed datainmatningssystemet ytterligare säkerställer en enhetlig strategi inom centra datainsamling och rapportering. Detta projekt har mänskliga forsknings etikkommitté godkännande eller undantaget varje bidragande centrum. Informerat samtycke enligt lokala lagar från alla patienter som ingår i analysen är obligatoriskt.

Inklusionskriterier

Totalt 9811 patienter bidrar 32,762 återfall händelser ingick i analysen. Klinisk MS Center med ett minimum av 20 registrerade patienter samtyckt, uploaded och spåras i registret från och med den 1 december 2013 (datum för sammanställning av data) var berättigade till att ingå i analysen. För att se till att alla återfall händelser som ingår i analysen prospektivt observer, bara återfall inträden daterad efter den första inspelade patienten funktionshinder bedömning (med Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ingick i analysen. Alla patienter som bidrar återfall data till analysen uppfyllde formella diagnostiska kriterierna för MS. 34,35

Utfallsmått

I studien beaktades två huvudsakliga resultat: 1) om det fanns tids variation i sannolikheten för återfall debut på samma nivå som det geografiska läget, den halvklotet och / eller globalt; och 2) om det fanns ett samband mellan latitud och eftersläpningen i månader, mellan tidpunkten för säsongs UVR tråg och den efterföljande topp återfall sannolikhet datum. Den MSBase Study group hypothedimensionerad att som absoluta D-vitaminnivåer är lägre i områden längre bort från ekvatorn och platsspecifika säsongspopulationsnivå vitamin D nadir sannolikt nås tidigare efter vintersolståndet i sådana distala platser, då effekten av låga D-vitaminnivåer på ökad MS återfall sannolikhet skulle på samma sätt beskriva sådana tids och latitud mönster.

Relapse definition och datum

Ett återfall definierades som förekomsten av nya symtom eller försämring av existerande symtom kvarstår under minst 24 timmar, i avsaknad av samtidig sjukdom eller feber, och som förekommer minst 30 dagar efter en tidigare attack. Denna definition har tidigare använts i en MSBase återfall fenotypanalys. 36 uppföljningsperiod för varje stödberättigande patienten över vilken återfall händelser kunde observeras definierades som den period som sträcker sig över dagen för första EDSS bedömning fram till den dag då den senasteEDSS bedömning registreras i registret innan data dataextrakt och sammanställning. I de fall där den exakta dagen för återfall debut var otillgänglig eller oförmögen att bestämmas för en viss månad, kliniker användas antingen den 1: a eller 15: e dagen i den månad som standarddatum. Av de 32,762 skov analyseras i denna rapport, var 7913 (24,2%) och 4594 (14,0%) som spelats in på den 1: a och 15: e dagen i månaden, betydligt högre än de proportioner som spelats in på någon annan dag i den månad som varierade från 0,8% till 5,6%. För att korrigera för detta återfall inspelade på antingen den 1: a 15: e dagen i månaden randomiserades till en dag i en 15 dagars intervall vardera sidan av båda dessa standarddatum. Den interna giltigheten i detta tillvägagångssätt bekräftades via känslighetsanalyser som visade att den modellerade uppskattning av topp återfall tidpunkt enligt standard datum randomisering var inte signifikant skiljer sig från en model med hjälp av antingen den ursprungliga rapporterade datum eller exklusive standard datum helt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

OBS: Varje steg beskrivs motsvarar en sektion av Stata kod med samma nummer i koden filen tillgänglig. Stata kommandonamn har kursiv i följande protokoll.

1. Förbered och Rita Observation Relapse Onset Data

  1. Öppna en gör-fil genom att klicka på knappen "Ny Do-file Editor" och använd generera kommandot för att beräkna antalet skov inträden dateras till var och en av de tolv kalendermånader för vart och ett av de tre geografiska nivåer som skall modelleras: plats, halvklotet och globalt. Action kommandot genom att klicka på "Utför (do)" gör-fil åtgärdsknappen i gör-filen.
  2. Använd swilk eller sktest kommando för att testa den underliggande fördelningen av återfall räknas för normalitet med hjälp av en Shapiro-Wilk eller modifierad Jarque-Bera test för plats samlade återfall uppgifter eller obundet patientdata nivå återfall uppgifter respektive. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    38,39.
  3. Använd genererar kommando för att skapa en ny variabel "north_month" för södra halvklotet kalendermånader motverkades av sex för att möjliggöra plottning av både norra och södra halvklotet återfall efter säsong utmed samma horisontella axeln. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    1. Diagram ett spridningsdiagram observerade månatliga återfall inträden med återfallsfrekvens på y-axeln och kalendermånad på x-axeln för varje halvklotet med kommandot tvåvägsspridning. Upprepa för varje plats. Observera mönster av toppar och dalar i återfall debut under kalenderåret genom att visa varje tomt i diagrammet tittaren öppnas automatiskt till skärmen.
  4. Använd radarkommando tilldra radar tomter av distributionen av återfallsfrekvensen av kalendermånad med varje radar axel fånga en enskild månad beställt medurs. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    1. Upprepa för alla webbplatser. Observera mönster av toppar och dalar i återfall debut under kalenderåret genom att visa varje tomt i diagrammet tittaren öppnas automatiskt till skärmen.
  5. Kör kommandot seast att tillämpa en Edwards test av säsongs över observerade återfallsdata. 40-42 Upprepa för alla geografiska nivåer.

2. Model Building och urval

  1. Använd generera kommandot för att specificera de årliga cykel sinus och cosinus trigonometriska funktioner som skall användas i regressionen. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  2. Använd kommandot regress specificera formen av basmodellen med återfall räknas som den beroende utfallsvariabeln och sinus och cosinus termer beräknadei steg 2.1 som den främsta förklaringsvariabler.
    1. Lägg till platsspecifika UVR 37 till basmodellen som en ytterligare justering kovariat och använda den analytiska vikt aweight möjlighet att väga modell för antalet patienter bidrar med varje plats. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
      OBS: Notera modellgraden (R 2) och kvarstående fel i resultatfönstret som öppnas automatiskt till skärmen. Ultraviolett strålning: Dygnsmedel erythemally vägda omgivande UVR för varje månad 1979-2004 inclusive var anskaffas från National Aeronautics and Space Administration Earth Probe Total Ozone Mapping Spectrometer för samtliga enskilda platser som ingår i analysen 37.
  3. Förvara modellen förutsagda månatliga log (återfall) genom att använda förutsäga kommandot. Konvertera logg återfall tillbaka till heltal återfall räknar med exponentierande loggen (återfall) term använder geneåt kommandot. Välj kod och klicka på "Utför (do)". Upprepa för alla webbplatser.
  4. Överlägg de exponentiated förväntade månatliga återfall uppskattningar från 2,3 under de observerade månads återfall data med hjälp av kommandot tvåvägsspridning. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    1. Upprepa för alla webbplatser. Visa varje tomt i diagrammet betraktaren.
  5. Använd kommandot regress att utöka modellen anges i 2.2 genom att lägga till ytterligare en harmonisk sinus / cosinus par. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    OBS: Anteckna restfel och graden. Spara och omvandla modellberäkningar per 2,3 och tomt modellen skattar över observerade data som per 2.4. Upprepa för alla webbplatser.
  6. Använd kommandot regress att ytterligare utöka den mall som anges i punkt 2.2 genom att lägga till två extra harmoniska sinus / cosinus par. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    OBS: Spela residualerna och koefficientenbestämning. Jämför denna modell direkt med basmodellen med hjälp av en risk förhållandetest. Använd IC kommandot estat efter uppskattning för att generera Akaike och Bayesian Information Criteria. Spara och omvandla modellberäkningar per 2,3 och tomt modellen skattar över observerade data som per 2.4. Upprepa för alla geografiska nivåer.

3. Uppskatta Peak Relapse Sannolikhet

  1. Använd den icke-linjär kombination av uppskattning funktion (nlcom) för att beräkna punktskattning och 95% konfidensintervall för fasförskjutning, med hjälp av den mest passande modellen identifierats från steg 2,1 till 2,6. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
    1. Omvandla dessa punktskattningar och tillhörande konfidensintervall till nummer representerar kalenderdatum för toppåterfallsfrekvens (T max) och tråg återfallsfrekvens (T min), där 1 = 1 januari och 365 = 31 december och T max = fas-shift + (365/4) ochTmin = fas-shift + ((365/4) * 3). Upprepa för alla geografiska nivåer. Match T max och T min till en kalenderdag via Excel look-up fil.
  2. Använd generera kommandot för att beräkna topp-till-trough skillnad (T max minus T min) för varje plats, standardiserade för 100 patienter per plats. Använd en Wilcoxon rangsummetest att jämföra standardiserade topp-till-trough skillnad latitud sortiment. Välj kod och klicka på "Utför (do)".

4. Modellering Ultraviolett strålning Data

  1. Kör användning kommandot ladda UVR uppgifter. Beräkna medianmånads UVR för varje plats med kommandot Egen. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  2. Rita en spridningsdiagram månatliga UVR (y-axeln) med kalendermånad (x-axeln) för varje plats med hjälp av tvåvägs scatter-funktionen. Visa varje tomt i diagrammet tittaren öppnas automatiskt till skärmen.
  3. Repäta steg 1,2 för UVR data och använda kommandot regress för att ange en basmodell av plats-nivå årliga UVR trend där månads UVR anges som de beroende utfallsvariabler och sinus och cosinus trigonometriska funktioner som anges i steg 2.1 införlivas i modellen som förklaringsvariabler.
  4. Upprepa steg 2,4 till 2,6 för UVR modellen och begränsat till platsspecifika modeller. Detta innebär kör den kommandot tvåvägs scatter att överlagra förväntade beräkningar på observerade data och använda kommandot regress för att köra de expanderade harmoniska modellalternativ.
  5. Använda den mest passande modellen för platsspecifik månads UVR identifierats i steg 4,2 till 4,4 använda kommandot generera för att beräkna fasförskjutning punktskattning och tillhörande 95% konfidensintervall för UV-strålning genom att återigen tillämpa dubbelvinkel formler som anges i steg 3.1 . Beräkna T min (datum för tråg UVR) för varje plats med hjälp av the formel som beskrivs i steg 3.1. Välj kod och klicka på "Utför (do)".

5. Modellering UVR-trough-to-skov topp Lag

  1. Bifoga modellskattat datum för säsongs UVR tråg från steg 4,5 och återfall topp datum från steg 3.1 för varje plats med kommandot merge. Använd generera kommandot för att beräkna tiden som förflutit i månader mellan UVR tråg datum och recidiv topp datum. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  2. Använd sktest kommandot för att testa UVR-trough-to-skov topp lag variabel för väsentliga avvikelser från det normala med hjälp av en Shapiro-Wilk testet Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  3. Bifoga latitud plats nivå data dataset med kommandot merge. Konvertera relativ latitud till absolut latitud med hjälp av abs (x) funktion. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  4. Med hjälp av kommandot regress, testa linjäriteten of förhållandet mellan lag och absolut latitud genom att köra både linjära och kvadratiska regressioner och jämföra restprodukter. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  5. Med hjälp av tillbakagång, ange en linjär betyder regressionsmodell med UVR-trough-to-skov topp eftersläpning som beroende utfallsvariabeln och absolut latitud i enheter om 10 grader som prediktor variabel. Vikt modell för antalet patienter bidragit med varje plats med hjälp av aweights tillbaka alternativ. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  6. Använd tvåvägs scatter kommandot för att rita absolut latitud på y-axeln mot UVR-trough-to-skov eftersläpning i månader på x-axeln. Lägga en linje som passar bäst att använda lfit graf alternativet. Visualisera den relativa patientvikter för varje plats med hjälp av aweight alternativet analytiska vikter. Välj kod och klicka på "Utför (do)".

6. känslighetsanalys av patient nivå Relapse Propensities

  1. Använd kommandot mepossion att ange en blandad effekter Poisson regression där månads återfall räkna är den beroende utfallsvariabeln, sinus och cosinus trigonometriska funktioner som anges i steg 2.1 återigen införlivas i modellen som de fasta variabler, baslinje EDSS, ålder vid MS debut och tidigare exponering för MS specifik sjukdomsmodifierande behandling ingår som potentiella confounders och unik patientidentifikation är specificerad som en slumpmässig effekt. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  2. Upprepa steg 2,4 till 2,6 för att identifiera den bäst passar Poisson modellen. Detta innebär kör den kommandot tvåvägs scatter att överlagra förväntade beräkningar på observerade data och använda kommandot regress för att köra de expanderade harmoniska modellalternativ.
  3. Använd den icke-linjär kombination av uppskattning funktion (nlcom) för att beräkna punktskattning och 95% konfidensintervall för fasförskjutning och beräkna datumav topp återfallsfrekvensen. Jämför resultat med den primära analysen.
  4. Använd generera kommandot att räkna UVR-trough-to-skov topp eftersläpning i månader för varje plats som beskrivs i steg 5.1, med hjälp av patient nivå Poisson modellberäkningar av topp återfall datum härledda i steg 6.3. Välj kod och klicka på "Utför (do)".
  5. Använd kommandot regress att omforma absolut breddgrad som en prediktor för eftersläpning som beskrivs i steg 5,5 och jämföra resultat med den primära analysen. Välj kod och klicka på "Utför (do)".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Tillämpningen av trigonometriska regression till 32,762 återfall händelser kommer från 46 kliniska centra i 20 länder ligger till grund för att ge en försvarbart statistiskt argument för observationen att tidpunkten för återfall debut i MS är cyklisk och säsongs över båda halvkloten och att varaktigheten mellan säsongs UVR tråg och recidiv topp korrelerar med latitud. Avgörande för detta var förlitan på tomten analys för att styra med nödvändighet iterativ process modell utveckling, utvärdering och förbättring.

Analys av återfallsfrekvensen av kalendermånad scatter tomter av de observerade data föreslog en årscykel med en fjäder topp och hösten tråg på alla geografiska nivåer. Radar tomter av de globala återfall uppgifterna bekräftade norra hemisfären återfall kulminerade i maj (Figur 1A). I våras topp kvarstod när södra halvklotet återfall debut uppgifter kombinerades med de norra data <strong> (Figur 1B), med sydliga platser visar en topp i november. Höst dalar också registreras i båda halvkloten med den lägsta frekvensen av norra och södra hemisfären återfall observerades i november och maj respektive. En Edwards test bekräftade vidare att återfall debut visat signifikanta avvikelser från en jämn, icke-säsongs distribution. Sammantaget föreslog dessa resultat att den periodiska tids variationen observerats i MS-skov debut på alla tre nivåer av geografi beskrivs bäst en enda årlig cykel bestående av en enda topp och en enda tråg åtskilda av en vanlig sex månaders intervall. Således en trigonometrisk regressionsmodell anges med en enda par sinus och en cosinusfunktioner valdes som bas fallet modellen över båda halvkloten (Figur 2). Jämfört med konkurrerande trigonometriska modellösningar utvidgas till att omfatta två eller tre period övertoner, basmodellen över norra hemisfären loctioner minimeras restkvadratfelet och return överlägsen passform av observerade data (p <0,0001, justerat R 2 = 0,263) jämfört med antingen en modell innefattande en ytterligare överton (p = 0,0001, justerat R 2 = 0,198) eller en ytterligare två övertoner (p = 0,0014, justerat R2 = 0,181). Likaså samma basmodellen out-utfört förlängda harmoniska alternativ när de appliceras på södra halvklotet med basmodellen (p <0,0001, justerat R2 = 0,241) igen minimera resterande skillnaderna mellan de observerade och beräknade uppgifter i förhållande till modellen inkorporerar två ytterligare övertoner (p <0,0001, justerat R 2 = 0,167); den en-ytterligare harmonisk modell som beskrivs en liknande passform i förhållande till basen (p <0,0001, justerat R 2 = 0,243). Viktigt för modellering av platsspecifik breddgrad som en prediktor för UVR-trough-to-skov topp eftersläpning, basmodellen igen utanför genomföras antingen av den förlängda-harmonic modeller på nivån för de enskilda geografiska platser.

Använda basmodellen som anges på en enda sinus / cosinus par, fas-skift i alla återfall globalt uppskattades till -24,8 (95% CI -45,8, -3,9), översätter till en beräknad norra hemisfären topp återfall debut datum 7 mars (95% CI: 10 februari, 28 mars) och en sydlig hemisfärisk topp datum för 5 september (95% CI: 10: e augusti, 26 september). Det fanns ingen skillnad i fasförskjutning uppskattning av halvklotet (test av interaktion: p = 0,254). Medelvärdet (SD) standardiserad topp-till-trough återfall skillnaden var 7,6 (6,6) återfall per 100 patienter. Även om centrum som är belägna vid ett absolut latitud 40 grader eller mer redovisade en större topp-till-trough skillnad (medelvärde 8,6, SD 7,6) jämfört med anläggningar belägna inom ett absolut latitud intervallet 20 till 39 grader (medelvärde 5,7, SD 3,3), denna skillnad var inte statistically signifikant (p = 0,135).

Scatterplot analys av UVR med kalendermånad föreslog att basmodellen definieras på ett enda sinus / cosinus harmoniska par som beskrivits ovan var på samma sätt lämpligt för UVR säsongs, på alla geografiska nivåer. Som illustration, figur 3 visar regressions modelleras månatliga UVR uppskattningar som lagts över den observerade UVR data för fyra utvalda individuella platser, två från varje hemisfär. Vad kan inses från dessa tomter är bara hur nära de modellerade uppskattningar, baserade på en årscykel enda topp och tråg sinusregressions, ger de observerade data. Basen UVR modellen igen överträffade något av de utvidgade tons modeller när det gäller att minimera rester och en överlägsen graden.

Liggande konjunktur UVR sinuskurva jämfört med motsvarande kurva för återfall debut föreslog att tråg UVR konsekvent föregås topp återfall debut probabitets. Dessutom denna eftersläpning tycktes krympa ju längre norrut eller söderut en viss plats var placerad bort från ekvatorn. Tillämpa en linjär regression av medelvärdet, var 10 grader latitud bort från ekvatorn i antingen halvklotet förknippades med en statistiskt signifikant minskning av denna eftersläpning av 28,5 dagar i UVR-trough-to-skov topp lag (95% CI: 3,29, 53,7; p = 0,028). Som figur 4 visar, som absolut latitud ökade ifrån ekvatorn i båda halvkloten, desto snabbare återfall kulminerade efter vinter UVR tråg. Det fanns ingen skillnad i denna förening genom halvklotet (test av interaktions p = 0,811).

Den blandade effekter patientnivå Poisson förlängning av den primära trigonometriska sinusregressions gav mycket likartade resultat med en topp återfall datum uppskattas till bara två dagar senare än vad som beräknas av den primära basmodellen (9: e mars jämfört med 7: e mars för norra halvklotetplatser, 7: e september jämfört med 5 september för södra platser). På liknande sätt UVR-tråg till återfall topp eftersläpning var jämförbar under antingen de primära eller känslighet modeller, med patient nivå Poisson förlängning visar en genomsnittlig bara 4,1 dagar annorlunda i lag (medelvärde eftersläpning = 24,8 dagar, 95% CI 2,0, 49,2 ) i förhållande till den primära platsen-nivå modell. Återigen, det fanns ingen skillnad i denna förening genom halvklotet (test av interaktion, p = 0,671).

Figur 1
Figur 1. Radar tomter av observerade globala återfallsfrekvens per månad. (A) norra halvklotet, (B) i kombination norra och södra halvklotet Klicka här för att se en större version av denna siffra.


Figur 2. Basmodell förutspådde vs observerade återfall. Tomter jämföra observerade månatliga återfall genom halvklotet med förväntade återfall genom att använda basen fall trigonometrisk modell som beskriver en enda årlig cykel av en topp och en tråg separerade med sex månader. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 3
Figur 3. Basmodell förutspådde vs observerade återfall Tomter jämföra observerade median månads UVR med basmodellen förutspådde UVR för Montreal, Kanada. Melbourne, Australien; Bari, Italien och Buenos Aires, Argentina. Klicka här för att se alArger version av denna figur.

Figur 4
Figur 4. Vägt linje som passar bäst mellan absolut latitud och UVR-trough-to-skov topp eftersläpning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Protokollet som beskrivs häri detaljer en systematisk regression baserad teknik, styrs av visuell plot analys av globala MS-skov debut uppgifter. Det tar som utgångspunkt en relativt enkel deskriptiv analys av återfall uppgifter från 20 länder i båda halvkloten, så att användaren kan utforska teorier om temporalitet återfall debut timing i MS och testa dessa teorier formellt med hjälp av trigonometriska modeller. Genom en stegvis process för första rita globala återfall debut data och sedan systematiskt graf och bedöma kandidat geometriska passar för observerade data, var en latitud beroende korrelation mellan säsongs tråg UVR och efterföljande topp återfall debut sannolikhet observeras en korrelation hittills saknar motstycke i MS epidemiologi. Vidare genom att kombinera trend visualisering med formell statistisk modellering, denna analys bekräftade även tidigare metaanalys tyder på säsongs var en faktor i återfall debut timingpå norra halvklotet, och även för första gången utvidgas denna observation till södra halvklotet.

Trigonometriska regressionsmodellering är ett flexibelt verktyg för formellt utforska cykliska, tids- eller säsongsberoende periodiska fenomen, medger statistisk karakterisering av trenddata som överensstämmer med geometriska former såsom den årliga konjunktursinuskurva observerats i både återfalls uppgifter debut timing och UVR utforskas i denna rapport. Men med tanke på olika former och strukturer som komplicerat, multifaktor epidemiologisk trendfenomen såsom återfall debut timing kan potentiellt anta, visualisering av både de ursprungliga uppgifterna och skillnaderna mellan sådana observerade data och vad som förutspåtts av en viss modell (dvs.., förbättringarna) är kritiska för både hypotesgenere (återfall debut timing varierar under årstiderna över året) och hypotes testa faser av denna studie (detta säsongs är förutsägbar och varast beskrivas med en sinusregressions). Resultatet är en svit av nya, empiriskt grundad slutsatser om potentiella globala påverkan av säsongen och latitud i sjukdoms exacerbation mönster i MS.

Det kritiska steget i protokollet var kanske den enklaste att utföra, visualisering av de observerade återfallsella data med hjälp av enkla beskrivande scatterplots. Med tanke på den mångfald och mångfald möjliga tids strukturer periodiska uppgifter kan vidta, enkla diagram av observerade data ger både en empirisk grund för att bilda en hypotes kring återfall ella mönster samt utgångspunkten för att bygga modeller som bäst fånga dessa trender och vilka kan därefter användas för statistisk slutledning och prediktion. En viktig ändring konstruerad i protokollet var systematisk jämförelse av basmodellen mot alternativa modeller som innehåller ytterligare trigonometriska harmoniska funktioner. "Bästa" fit är ett relativt tillstånd och only genom att testa prestanda basmodellen mot rimliga alternativ som var bäst passar in i detta fall kunna fastställas. Den andra viktiga steget replikera var och en av återfallssannolikhets och UVR modeller på alla tre olika nivåer av geografi - global, halvklotet och plats. Inte bara gjorde detta att ge intern validering av de primära resultaten (de högre drivna trender som observerats på global och hemispheric nivåer replikerades på platsen nivå) även tillåtet felsökning av koden som används för att köra tomter och modeller. Oväntade resultat eller osannolika modell passar, inte alltid uppenbara vid nivån för den globala eller hemisfäriska analys, som härletts på den nivå av platsen användes som en röd flagga för kvalitetskontroll den kod som används över alla nivåer av geografi. Detta under förutsättning förtroende för att de säsongsmässiga cykler och latitud mönster observerats globalt inte en artefakt av data aggregering eller felkodning. En ytterligare fördel med detta protokoll är att inte bara kan det capture och beskriva säsongs och påverkan av halvklotet och latitud med en lämplig robusthet, justerar även dessa sammanslutningar för potentiella confounding från patientnivå benägenheter för återfall bland annat olika nivåer av funktionshinder och varierande bromsmedicin exponeringen innan återfall. Detta ger oss möjlighet att bättre isolera säsongen och latitud som självständiga prediktorer för återfall sannolikhet resulterar i skattningar av effekten som bättre närma sanningen. Detta är särskilt viktigt med tanke på de potentiella kliniska konsekvenserna av denna forskning.

Observationen av ett förutsägbart, latitud beroende eftersläpning mellan vinter tråg UVR nivåer och recidiv toppfrekvensen kan delvis hänför sig till en påverkan av förändrade D-vitaminstatus vid ett visst geografiskt läge, var och en med sin egen unika UVR profil. Flera vitamin D-medierad immunmodulerande korrelerar med MS-skov debut sannolikhet har tidigare observerats inklusive SHIFting T-hjälparce lymfocyter bort från en pro-inflammatorisk Th1 profilen till mindre inflammatoriska Th2 43-46 och hämning av dendritiska celler och IgM / IgG-antikroppsproduktion 43,47-50. Koppling detta till observationen av en potentiell roll för både säsongen och latitud i kinetiken för återfall timing, antyder detta en roll i klinisk praxis för latitud specifika plats lämplig D-vitamin för att minska sannolikheten för framtida återfall. Naturligtvis trots detta förslag, gjorde MSBase studien inte samla longitudinella data på patientnivå D-vitaminstatus eller formell UVR hudexponering kvantifiering och därmed detta teoretiserade omvänd korrelation mellan D-vitaminstatus och recidiv sannolikhet fortfarande just det, bara en hypotes. Formella, lämpligt drivs randomiserade kliniska prövningar som krävs för att fastställa orsakssamband. Två sådana prövningar av vitamin D monoterapi, den australiensiska / Nya Zeeland PREVANZ rättegång (registrering ACTRN12612001160820) ochden franska "D-låg MS" studie (registrering PHRC-N / 2012 / ET), pågår för närvarande.

Kanske framför allt, är denna studie illustrerar eventuella synergieffekter tillgänglig för epidemiologer från kombinationen av formell statistisk modellering och diagnostik med data visualiseringstekniker. Betydelsen av denna teknik i förhållande till andra former av tidsserieanalyser ligger med sin avvisande av antagandet om konventionell tidsserieanalyser som någon underliggande temporalitet är huvudsakligen en slumpmässig process. Som jämförelse trigonometriska regression uttryckligen söker upp strukturer i den temporala variation av cykliska, periodiska fenomen som MS-skov. Eftersom sådana trigonometriska modeller är utsökt beroende av systematisk visualisering av både observerade data och modellerade uppskattningar för att vägleda och bekräfta byggmodell och utvärderingsprocessen, varje steg på vägen. Varken visualisering eller modellering skulle ha räckt i isoning - plot analys var nödvändig för att fastställa realistiska antaganden om förekomst och strukturell form av säsongs och latitud influenser av återfall sannolikhet och sedan testa prestandan hos de resulterande modellerna medan trigonometriska regression var nödvändig för både kvantifiera dessa relationer, justering för viktiga confounders, och ger ett mått av säkerhet hur trovärdiga dessa föreningar är.

Den teknik som beskrivs här är en kraftfull metod för att isolera roll eller påverkan av säsongsvariationer eller latitud på komplexa, multifaktoriella händelser som tidpunkten för MS-skov. Som sådan har framtida potential för bred användning för att studera andra kliniska eller biologiska fenomen som är kända eller misstänkta för varierande systematiskt med säsong och / eller latitud. Denna teknik skulle vara särskilt relevant för prediktion i epidemiologi, både när det gäller smittsamma och icke-smittsamma sjukdomar där timing av viktiga händelser såsom en infektion eller sjukdomsutveckling är komplicerade och ofta drivs av en mångfald av både miljöfaktorer (säsong, temperatur, latitud) och patient nivå egenskaper (ålder, comorbidities, exponering för behandling). Ett sådant verktyg kan bidra till risk skiktning av patienterna mer benägna att uppleva en negativ hälso händelse och därmed styra tidigare insatser.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Tim Spelman fått arvoden för rådgivning och finansiering för resor från Biogen Idec Inc; Orla Gray fått resa stöd från Biogen Idec, Merck Serono och Novartis; ersättning för servering på vetenskapliga råd från Biogen Idec, Genzyme, Novartis och Merck Serono; Robyn Lucas inte avslöja några konkurrerande intressen och Helmut Butzkueven fått ersättning för servering på vetenskapliga råd och som konsult för Biogen Idec och Novartis; högtalar arvode från Biogen Idec Australien, Merck Serono Australien, och Novartis Australien; resa stöd från Biogen Idec Australien och Merck Serono Australien; forskningsstöd från CASS Foundation (Australien), Merck Serono Australien, Royal Melbourne Hospital Vänner neurovetenskap Foundation och University of Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

Medicin multipel skleros återfall rest tomter trigonometriska regression sinusregressions säsongs latitud
En metod för trigonometriska Modellering av säsongsvariation demonstrerades med multipel skleros Relapse Data
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter