Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Multipl Skleroz Relaps Verilerle kanıtlanmış Mevsimsel Değişim Trigonometrik Modelleme Bir Yöntem

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

Multipl skleroz en yaygın biçimi (MS) Multipl Skleroz (RRMS) 'lu olduğunu. RRMS kısmi veya tam iyileşme, ardından nörolojik fonksiyon epizodik bozulmalara, ile karakterize edilir. Küresel olarak, MS insidans ve prevalansının RRMS'de özel olarak meydana gelen nüks olaylarının sıklığı da enlem ile değişir olsun. Her iki yarımkürede de ekvatordan uzak mesafe arttıkça 1-3 artırmak ve bu tür herhangi bir altta yatan mevsimsel değişim olup olmadığını Dernek, belirsizliğini koruyor. Nüks zamanlama mevsimsellik keşfetmek tarih çalışmalarına yalnız coğrafi konumlara nüks zamanlama mevsimsel trendler ve keşfetmek için böylece yapamaz geniş enlem etkiler ile ilgili herhangi bir sınırlama çıkarımlar, tek bir klinik merkezlerine sınırlı kalmıştır. 4-14 Bu çalışmalar daha küçük örnek tarafından sınırlı kalmıştır boyutları ve seyrek nüks verileri. Eur klinik merkezlerinden on çalışmaların 2000 meta-analizope, her çalışma sezonu-of-başlangıçlı nükslerin raporlama otuz olgunun en az dahil ABD ve Kanada, bahar zirve nükslerin ve kış yalak 4, nüks başlangıçlı zamanlaması net bir mevsimsel eğilim tarif . Başlangıcı benzer döngüsel yıllık eğilimler Japonya 15 ve İspanya'da 16 hem de küçük, çalışmalar olsa müteakip gözlenmiştir. Ancak, benzer bir Amerika Birleşik Devletleri çalışması bu desen 17 doğrulayacak başarısız oldu. Bugüne kadar, bu çalışmalar ve gözlemler kuzey yarıkürede sınırlı kalmıştır. MSBase çalışma grubu geçtiğimiz günlerde zirve nüks olasılığı ve mevsimsel ultraviyole radyasyonun (UVR) yalak 18 arasındaki ilişkiye dair enlem etkilere ek olarak nüks başlangıçlı zamanlaması mevsimsel eğilimleri keşfetmek için hem kuzey ve güney yarımküredeki genelinde MS atağının büyük bir küresel veri kümesi analiz . Bu yöntemlerden Central trigonometrik regresyon uygulaması oldugörselleştirmek ve nüks başlangıçlı ve UVR dağılımları zamanlaması eğilimleri değerlendirmek.

Bu çalışmanın genel amacı MS nüks başlangıçlı zamanlaması zamansal değişimi kuzey ve güney yarımküredeki hem de sezonu ile tahmin edilebileceği değişiyordu hipotezi test etmek ve bu mevsimsellik enlem etkilenmiştir. Bu soruları araştırmak için trigonometrik modelleme kullanımı için gerekçe gibi yaygın tepe ve çukur yıllık döngüsü olarak bilinen veya ayrık öngörülebilir ve tutarlı şekiller veya desenler, tarif etmek şüphelenilen iki veya üç boyutlu olguları tanımlamak için esnekliğini oldu Ben, aksine 21,23,24. konvansiyonel zaman serisi bir dezavantajı, Fourier analizi de dahil olmak üzere, analiz 19-22 o zaman serileri genellikle Stokastik süreçler ile karakterize edilen varsayım olduğunu. biyolojik veya epidemiyolojik fenomen sahip mevsimsellik gözlenen içeren trigonometrik fonksiyonlarBir regresyon tipi modeli nto diğer bağıntılarını keşfetmek veya mevsimsellik karıştırıcı faktörler ayarlamak için regresyon modeli yapısını istismar ederken periyodik verilere düzenli ve sistematik yapılar hem kolaylaştıran keşif avantaja sahiptir.

Trigonometrik regresyon önce çeşitli bulaşıcı hastalık salgını tespiti, konjenital malformasyonlar ve zamanlama mevsimsel ögelerinden kadar erken plasenta dekolmanı ile otonom sinir sistemi fonksiyon bozukluğu her şeyi sirkadiyen ritim rolü gibi konularda geçicilik keşfetmek için tıbbi epidemiyolojik literatürde yaygın olarak kullanılmaktadır kaza ve acil sunumlar. 25-32 tür modelleme, tipik geleneksel zaman serisi analizleri daha büyük örneklem büyüklüğü gerektirir ve bu gibi MS nüks başlangıçlı küresel veri kümesi uygulanmış olan ilk kez. Burada anlatıldığı gibi trigonometrik regresyon herhangi ph keşfetmek araştırmacılar için uygun bir araçtırsistematik olarak zamanla bilinen veya bisiklet şüphesi enomena. Sadece böyle bir modelleme yardım niteler ve daha fazla potansiyel sürücüleri ve bu eğilimlerin bağıntılarını keşfetmek için kullanıcı izin verir, bu desenleri oluşturulabiliyor.

1) gözlemlenen veriler desteklemek için yeterli kanıt olmadığı: görselleştirmek ve ne kadar yakından bir hipotez trigonometrik bir model formu veri belirlenmesinde kritik bir adım teşkil uyuyor değerlendirmek için MS nüks Burada sunulan başlangıç, dağılım kullanımı ve kalıntı araziler özel bir örnek ile ilgili mevsimsellik veya nüks başlangıçlı zamanlaması diğer zamansal eğilimleri hipotez; ve 2) Belirli bir trigonometrik modeli tanımlayan sinüs ve kosinüs fonksiyonlarının sıklığı ve düzenlenmesi sonraki çıkarım ve tahmini için bu modelin kullanımına izin yeterli olup olmadığı. Regresyon modelleme aynı zamanda hasta düzeyinde herhangi gözlenen mevsimsel ya da enlem etkisi önemli etkenler kontrolüne izin verirnüks için eğilimleri, kendileri hastalık modifiye ilaç (DMD) tedavi öncesi nüks maruz kalma süresi gibi zaman içinde değişen vardır özellikle faktörler. Bağımsız coğrafi ve zamansal yordayıcılarını ve MS nüks başlangıçlı zamanlaması korelatları Yalıtımlı sırayla önlemek veya hastalık alevlenmesine geciktirmek amacıyla gelecekteki tedavi müdahalelerin gelişimini bilgilendirebilir nüks olaylarının mekanizmalarına biyolojik soruşturma yönlendirmek için bir potansiyele sahiptir.

MSBase Kayıt

Bu analize nüks verileri katkıda MS hastaları uluslararası MSBase kayıt kaynaklı bulundu. 2004 yılında kurulan, kayıt uzunlamasına demografik, hastalık aktivitesi, klinik muayene ve inceleme özellikleri ve internet tabanlı, hekim-sahip olduğu ve işlettiği sistemi kullanarak MS kliniğine başvuran hastaların rıza gelen ölçümleri harmanlar. 33 üye merkezleri ortak protoc izleyingerekli minimum veri kümesini tanımlayan ol gibi nüks olayları gibi sonuç verileri tutarlı ve ileriye dönük derlenmiş sağlamak için kararlaştırılan düzenli aralıklarla yüklenecek. Nüks başlangıç ​​tarihini zorunlu asgari veri kümesi değişken olarak yer almaktadır. Buna ek olarak, bu nüks olaylarla ilişkili ilgili klinik veriler yaygın kortikosteroid tedavisi ve etkilenen fonksiyonel sistemi dahil olmak üzere toplanır. Daha yaygın IMED veri giriş sisteminin kullanılması veri toplama ve raporlama merkezleri arasında birleşik bir yaklaşım sağlar. Bu proje, her katkıda merkezde İnsan Araştırmaları Etik Kurulu onayı veya muafiyet tutar. Tüm hastaların yerel yasalara göre Aydınlatılmış onam analizi zorunludur dahil.

Dahil edilme kriterleri

32762 nüks etkinliklerine katkıda 9811 hasta analize dahil edilmiştir. Klinik MS razı 20 kayıtlı hastaların en az merkezleri, uploaded ve 1 Aralık 2013 (veri derleme tarihi) itibariyle kayıt defterinde izlenen analize dahil edilmesi için uygun bulunmuştur. Tüm nüks olaylar prospektif gözlendi analize dahil sağlamak için, sadece sergilenir analize dahil edildi (Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durum Puanı (EDSS) kullanarak) ilk kaydedilen hasta sakatlık değerlendirilmesine müteakip tarihli nüksetme. Analize nüks verileri katkıda bulunan tüm hastalar MS için resmi tanı kriterlerini karşıladı. 34,35

Sonuç ölçütleri

Bu çalışma iki temel çıktılarını kabul: 1) coğrafi konum, küresel yarımkürede ve / veya düzeyinde nüks başlangıçlı olasılığının zamansal değişimi olup olmadığı; ve 2) ay içinde enlem ve gecikme arasında bir ilişki mevsimlik UVR çukur zamanlaması ve sonraki zirve nüks olasılığı tarihi arasındaki, olup olmadığı. MSBase Çalışma grubu hypothemutlak D vitamini düzeyleri daha uzakta ekvator ve yere özgü mevsimlik nüfus düzeyi D vitamini yediği kabı pisleten gelen büyük olasılıkla böyle uzak yerlerde kış gündönümü takip erken ulaşılır bölgelerinde düşük olduğunu boyutta artmış MS düşük D vitamini düzeyleri sonra etkisi nüks olasılığı benzer şekilde zamansal ve enlem desenleri anlatırsınız.

Nüks tanımı ve tarih

Bir nüks yeni semptomlar veya eşzamanlı hastalık ya da ateş yokluğunda, en az 24 saat boyunca devam eden mevcut belirtilerin alevlenmesi oluşması olarak tanımlanan ve bir önceki saldırıdan sonra en az 30 gün meydana gelen oldu. Bu tanım, daha önce bir MSBase nüks fenotip analizi uygulanmıştır. 36 nüks olaylar son tarihine kadar ilk EDSS değerlendirme tarihini kapsayan dönem olarak tanımlandı görülebiliyor hangi genelinde her hasta için uygun izlem süresiEDSS değerlendirme veri özü ve derleme verilerine önce kayıt defterine kaydedilir. Nüks başlangıçlı tam gün belirli bir ay için belirlenecek kullanılamaz veya açamadı durumlarda, klinikler 1 st veya varsayılan tarih olarak ayın 15 inci gününü ya kullanılmaktadır. Bu raporda analiz 32762 nükslerin, 7913 (% 24.2) ve 4594 (% 14,0), sırasıyla ayın 1. ve 15. günde kaydedildi oranları değişmektedir ayın başka gün kaydedilmiş önemli ölçüde daha yüksek % 0.8 den% 5.6 ile. Bunu düzeltmek için, kayıtlı relaps ya ayın 15 inci günü 1. hem bu varsayılan tarihlerini 15 gün arayla iki tarafında içinde bir gün randomize edilmiştir. Varsayılan tarih randomizasyon altında zirve nüks tarihinden modellenen tahmini bir mod önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir analizleri olan bu yaklaşımın iç geçerlilik duyarlılığı ile teyit edildiEl kullanarak ya orijinal tamamen tarih ve hariç varsayılan tarihleri ​​bildirdi.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

NOT: verilen kod dosyasında aynı sayıda Stata kod bölümüne tekabül açıklanan her adım. Stata komut adları aşağıdaki protokol italik harflerle oylandı.

1. hazırlayın ve Gözlenen Relaps başlangıçlı Veri Plot

  1. "Yeni Do-Dosya Editörü" düğmesine tıklayarak bir yapmak dosyayı açın ve üç coğrafi düzeylerinin her biri için oniki takvim ayı her tarihlenen nüks başlangıç ​​ve bitiş noktalarının sayısını hesaplamak için üretmek komutunu kullanın modellenmiş gereken: konumu, yarımküre ve küresel. Do-dosyasındaki "(do) Execute" do-dosya eylem düğmesini tıklayarak eylem komut.
  2. Konumu agrega nüks verileri için bir Shapiro-Wilk veya modifiye Jarque-Bera testi kullanılarak normalite nüks sayımı yatan dağılımını sınamak veya sırasıyla hasta düzey nüks ayrılmış veriler için swilk veya sktest komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    38,39.
  3. Aynı yatay eksen boyunca sezonu ile hem kuzey hem de güney yarımküre nükslerin komplo izin +6 tarafından ofset güney yarımküre takvim ayı için yeni bir değişken "north_month" oluşturmak için oluşturmak komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    1. Grafik iki yönlü dağılım komutunu kullanarak her yarımkürede için x ekseninde y ekseni ve takvim ay nüks sıklıkta gözlenen aylık nüks başlangıç ​​ve bitiş noktalarının bir saçılım. Her konum için tekrarlayın. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyerek takvim yılı boyunca nüks başlangıçlı tepe ve çukur desen gözlemleyin.
  4. Radar komutunu kullanınBir saat şekilde sipariş tek bir ay yakalayan her radar ekseni ile takvim ayına göre nüks frekans dağılımının radar izlerinin çizin. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    1. Tüm siteler için tekrarlayın. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyerek takvim yılı boyunca nüks başlangıçlı tepe ve çukur desen gözlemleyin.
  5. Gözlenen nüksetme verileri arasında mevsimsellik bir Edward'ın testi uygulamak için seast komutunu çalıştırın. Tüm coğrafi seviyeleri için 40-42 tekrarlayın.

2. Model Yapı ve Seçim

  1. Regresyon kullanılmak üzere yıllık döngü sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar belirtmek için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  2. Nüksetme bağımlı sonuç değişkeni olarak saymak ve hesaplanan sinüs ve kosinüs şartları ile baz modeli şeklinde belirttiğiniz gerileme komutunu kullanınBirincil açıklayıcı değişkenler olarak adım 2.1.
    1. Ek ayar ortak değişken olarak taban modeline yere özgü morötesi ışınları 37 ekleyin ve her konuma göre katkıda hasta sayısında modeli kilo analitik ağırlık aweight seçeneğini kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
      NOT: tayini (R2) ve otomatik olarak ekrana açılır sonuç penceresinde artık hata modeli katsayısı kaydedin. Ultraviyole radyasyon: tüm bireysel konumları analize dahil 1979 den dahil 2004 her ay için günlük ortalama eritem ağırlıklı ortam UVR Ulusal Havacılık ve Uzay Dairesi Dünya Probe Toplam Ozon Haritalama Spektrometresi kaynaklı oldu 37.
  3. Tahmin komutunu kullanarak modeli tahmin aylık log (relaps) saklayın. Gener kullanarak log (relaps) terimini exponentiating tamsayı nüks sayıları geri günlük nüks dönüştürmekomutu yedik. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme". Tüm siteler için tekrarlayın.
  4. Iki yönlü dağılım komutunu kullanarak gözlenen aylık nüks veriler üzerinde 2.3 den exponentiated tahmin aylık nüks tahminleri Yerleşimi. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    1. Tüm siteler için tekrarlayın. Grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyin.
  5. Ek harmonik sinüs / kosinüs çifti ekleyerek 2.2 belirtilen modeli genişletmek için gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    NOT: artık hata ve kararlılık katsayısı kaydedin. Kaydet ve 2.3 uyarınca modeli tahminleri dönüşümü ve arsa modeli 2.4 göre gözlenen veriler üzerinde tahmin ediyor. Tüm siteler için tekrarlayın.
  6. Ayrıca iki ek harmonik sinüs / kosinüs çiftleri ekleyerek 2.2 belirtilen modeli genişletmek için gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    NOT: artıklardan ve katsayısı kaydedinbelirlenmesi. Bir olabilirlik oran testi kullanılarak baz modeli ile doğrudan bu modeli karşılaştırın. Akaike ve Bayesian Bilgi Kriterleri oluşturmak için estat ic sonrası tahmin komutunu kullanın. Kaydet ve 2.3 uyarınca modeli tahminleri dönüşümü ve arsa modeli 2.4 göre gözlenen veriler üzerinde tahmin ediyor. Tüm coğrafi düzeyleri için tekrarlayın.

3. Tahmin Tepe Relaps Olasılık

  1. 2.6 adımda 2.1 belirlenen en iyi uyan modeli kullanılarak, faz-kaymasının nokta tahmini ve% 95 güven aralığı hesaplamak için tahmin edicileri fonksiyonu (nlcom) doğrusal olmayan kombinasyonunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
    1. Pik nüks frekansı (T max) ve yalak nüks frekansı (T dk), takvim tarihleri ​​temsil eden numaralara bu nokta tahminleri ve ilgili güven aralıkları dönüştürme burada 1 = 1 st Ocak 365 = 31 st Aralık ve T max = Faz-shift + (365/4) veT min = Faz-shift + ((365/4) * 3). Tüm coğrafi düzeyleri için tekrarlayın. Excel look-up dosyası yoluyla takvim tarihe Maç T max ve T min.
  2. Site başına her 100 hasta için standardize her yer için tepeden-yalak farkı (T max eksi T dakika) hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Enlem aralığı tarafından standartlaştırılmış peak-yalak farkını karşılaştırmak için Wilcoxon rank-sum testi kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".

4. Modelleme Ultraviyole Radyasyon Veri

  1. Run kullanım komutunu UVR verilerini yüklemek için. Egen komutunu kullanarak her konum için medyan aylık morötesi ışınları hesaplayın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  2. Iki yönlü dağılım fonksiyonunu kullanarak her konum için bir takvim ayı (x-ekseni) aylık UVR (y-ekseni) bir scatterplot grafik. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyin.
  3. RepUVR'nin verileri için adım 1.2 yemek ve aylık UVR bağımlı sonuç değişkenleri ve adım 2.1 'de belirtilen sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar olarak belirtilen yere düzeyinde yıllık UVR eğilimin bir baz modeli belirlemek için gerileme komutunu kullanın modele dahil edilmiştir açıklayıcı değişkenler olarak.
  4. Yineleyin sadece yere özgü modellere UVR modeli ve sınırlı için 2.6 ile 2.4 arasındaki adımları. Bu gözlemlenen verilere öngörülen tahminler bindirmek için iki yönlü dağılım komutu yeniden çalıştırmadan ve genişletilmiş harmonik modeli alternatifleri çalıştırmak için gerileme komutunu kullanarak içerir.
  5. 4.4 adımda 4.2 tanımlanan yere özgü aylık UVR'nin en iyi uyan modeli kullanılarak tekrar adım 3.1 belirtilen çift açılı formülleri uygulayarak UVR'ye için faz kayması noktası tahmini ve ilgili% 95 güven aralığı hesaplamak için komutu oluşturmak kullanın . Th kullanarak her yer için T min (yalak UVR'nin tarihi) hesaplayıne formülü adım 3.1 tarif. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".

5. Modelleme UVR oluk için nüks-tepe Gecikme

  1. Adım 4.5 ve birleştirme komutunu kullanarak her konum için adım 3.1 nüks zirve tarihleri ​​mevsimlik UVR çukur model tahmini tarihleri ​​ekleyin. UVR yalak tarih ve sonraki nüks zirve tarihi arasındaki aylarda geçen zamanı hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  2. Bir Shapiro-Wilk testi seç kodu kullanarak normallikten önemli kalkışlar için UVR-tekne-to-relapssız tepe gecikme değişkeni test etmek sktest komutunu kullanın ve tıklayın "(do) Yürütme".
  3. Birleştirme komutunu kullanarak veri kümesi konumu düzeyinde enlem verileri ekleyin. Abs (x) fonksiyonunu kullanarak mutlak enlem göreli enlem dönüştürün. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  4. Regress komutunu kullanarak, doğrusallık o testilineer ve kuadratik regresyon hem çalışan ve artıklar karşılaştırarak lag ve mutlak enlem arasındaki f ilişki. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  5. Gerileme kullanarak, doğrusal belirleyicisi değişken olarak 10 derece birimlerinde bağımlı sonuç değişkeni ve mutlak enlem olarak UVR-tekne-to-relapssız zirve gecikmeyle regresyon modeli ortalama belirtin. Ağırlık aweights seçeneği geriler kullanarak her yere göre katkıda hasta sayısının modeli. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  6. X-ekseni üzerinde ay UVR oluk to-nüks-lag karşı y-ekseninde mutlak enlem çizmek iki yönlü dağılım komutunu kullanın. Lfit grafik seçeneğini kullanarak en uygun bir çizgi Yerleşimi. Aweight analitik ağırlıklar seçeneğini kullanarak her yer göreceli hasta ağırlıklarını Visualise. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".

Hasta düzey Relapsının P 6. Duyarlılık Analizleriropensities

  1. Aylık nüks sayısı adımında 2.1 belirtilen sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar tekrar sabit değişken olarak modele dahil edilmiştir bağımlı sonuç değişkeni, burada bir karma etkilere Poisson regresyon belirtmek için mepossion komutunu kullanın, bazal EDSS, MS başlangıç ​​yaşı ve MS spesifik hastalık modifiye tedavi öncesinde maruz potansiyel zorlukları ve eşsiz hasta tanımlayıcı rastgele etki olarak belirtilen olarak yer almaktadır. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  2. Yineleyin iyi uyan Poisson modeli belirlemek için 2.6 ile 2.4 arasındaki adımları. Bu gözlemlenen verilere öngörülen tahminler bindirmek için iki yönlü dağılım komutu yeniden çalıştırmadan ve genişletilmiş harmonik modeli alternatifleri çalıştırmak için gerileme komutunu kullanarak içerir.
  3. Faz kayması için nokta tahmini ve% 95 güven aralığı hesaplamak için tahmin edicileri fonksiyonu (nlcom) doğrusal olmayan kombinasyonunu kullanın ve tarihini hesaplamakzirve nüks sıklığı. Primer analiz sonuçları karşılaştırın.
  4. Adım 6.3 türetilmiş zirve nüks tarihine hasta düzeyinde Poisson modeli tahminleri kullanarak, aşama 5.1'de açıklandığı gibi her konum için ay UVR-tekne-to-relapssız zirve gecikme yeniden hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".
  5. Aşama 5.5 tarif ve primer analiz sonuçları karşılaştırmak olarak lag bir göstergesi olarak mutlak enlem bozulmasina gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın "(do) Yürütme".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

20 ülkede 46 klinik merkezlerinden kaynaklanan 32.762 nüks olaylara trigonometrik regresyon uygulaması MS nüks başlangıç ​​zamanlaması her iki yarımkürede genelinde mevsim arasındaki süre o döngüsel ve mevsimsel gözlem için savunulabilir istatistiksel argüman sağlanması için temel oldu UVR yalak ve sonraki nüks zirve enlem ile ilişkilidir. Bu Kritik model geliştirme, değerlendirme ve arıtmanın mutlaka iteratif sürecini yönlendirmek için arsa analizi üzerine güven oldu.

Gözlenen verilerin takvim ayı dağılım araziler ile nüks frekans analizi, tüm coğrafi düzeyleri arasında bir yay tepe ve sonbahar yalak ile bir yıllık döngüsünü önerdi. Küresel nüks verilerinin Radar araziler kuzey hemisferik nüksler, Mayıs (Şekil 1A) doruğa doğruladı. Güney yarımküre nüks başlangıçlı veriler kuzey verilerle <kombine edildiğinde bu bahar zirve devamKasım ayında zirveye gösteren güney yerleri ile strong> (Şekil 1B). Sonbahar olukları da sırasıyla Kasım ve Mayıs ayında gözlenen kuzey ve güney hemisferik nükslerin en frekans ile her iki yarımkürede kaydedildi. Bir Edward'ın testi ayrıca nüks başlangıçlı bir üniforma, mevsimsel olmayan dağılımdan anlamlı kalkış gösterdi doğruladı. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar coğrafya her üç düzeyde MS relaps başlangıcı gözlenen periyodik zamansal değişimi en iyi şekilde tek bir zirve ve düzenli bir altı ay arayla ayrılmış tek bir çukur oluşan tek yıllık döngüsünü tarif önerdi. Böylece sinüs tek bir çift ve bir kosinüs fonksiyonları ile belirtilen bir trigonometrik regresyon modeli her iki yarımkürede genelinde temel durum modeli (Şekil 2) olarak seçildi. Trigonometrik modeli çözümleri rakip ile karşılaştırıldığında iki ya da üç dönem harmonikleri, kuzey hemisferik loc genelinde baz modeli kapsayacak şekilde genişletildiations kalan kare hata minimize ve ek harmonik içeren bir model (p = 0.0001, düzeltilmiş R2 = 0.198) ya da ek bir ya kıyasla gözlenen verilerin üstün bir uyum (p <0.0001, düzeltilmiş R2 = 0.263) döndü İki harmonik (p = 0.0014, düzeltilmiş R2 = 0.181). Yine modeli birleşmesinden gözlenen ve tahmin edilen veri akrabası arasındaki farklılıkları en aza indirmek artık baz modeli (p <0.0001, düzeltilmiş R2 = 0,241) ile güney yarımkürede uygulandığında Benzer aynı temel modeli uzun harmonik alternatifleri-yapılır iki ek harmonik (p <0.0001, düzeltilmiş R2 = 0,167); Tek ek harmonik bir model tabanı (p <0.0001, düzeltilmiş R2 = 0.243) benzer bir uyum akrabası nitelendirdi. Önemlisi tekrar UVR-tekne-to-relapssız zirve gecikmesi, baz model bir göstergesi olarak yere özgü enlem modelleme için genişletilmiş ha ya da dışarı-yapılırBireysel coğrafi konumları düzeyinde rmonic modelleri.

Tek bir sinüs / kosinüs çifti belirtilen baz modeli kullanarak, 7 tahmini kuzey hemisferik zirve nüks başlangıçlı tarihine haline çeviren küresel -24,8 (% 95 GA -45.8, -3.9) olarak tahmin edilmiştir tüm relaps arasında faz kayması, ve 5. Eylül güney hemisferik zirve tarihine (% 95 CI: Eylül th 10. Ağustos, 26): Mart (10 Şubat'ta, 28 inci Mart% 95 GA) inci. Yarımkürede tarafından faz kayması tahmin hiçbir fark (p = 0,254 etkileşim testi) oldu. Ortalama (SD) standart peak-yalak nüks farkı 7.6 (6.6) olan 100 hasta başına nüks etmekte. 40 derece veya mutlak enlemde bulunan merkezler daha büyük bir peak-yalak farkını kaydedilmiş olmasına rağmen (8.6 ortalama, SD 7.6) 20 39 aracılığıyla derece mutlak enlem aralığında bulunan siteler (5.7 SD 3.3 ortalama) göre, bu fark st değildiatistically anlamlı (p = 0.135).

Takvim ayına göre UVR'nin saçılım analizi yukarıda tarif edildiği gibi tek bir sinüs / kosinüs harmonik çifti tanımlanmış baz modeli, tüm coğrafi düzeylerde, UVR mevsimsellik için benzer uygun olduğunu ileri sürdü. Örnek olarak, Şekil 3 seçilen dört ayrı yerle her yarımkürede iki gözlemlenen UVR'nin verilerine üst üste regresyon modellenmiştir aylık UVR tahminleri göstermektedir. Ne bu parsellerden takdir edilebilir ne kadar yakından modellenmiş tahminler, yıllık döngü tek tepe ve çukur sinüs regresyon dayalı, gözlenen verilere bahşeder olduğunu. Baz UVR'ye modeli tekrar artıklardan ve kararlılıkla üstün bir katsayısını en aza indirmek açısından genişletilmiş harmonik modelleri ya geride.

O çukur UVR'ye sürekli öncesinde zirve nüks başlangıçlı probabi nüks başlangıcı için eşdeğer eğrisi üzerinde döngüsel UVR'nin sinusoid eğrisi önerdi Kaplamağı. Üstelik bu gecikme daha da Kuzey küçültmek ortaya çıktı ya da güney belirli bir konuma uzakta ekvatordan oturtulmuş. Ortalama bir lineer regresyon uygulanması, uzak UVR'ye-tekne-to-relapssız zirve lag 28,5 gün bu lag istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile ilişkili yarımkürede (% 95 CI ya ekvatordan enlem her 10 derece: 3.29, 53.7; p = 0.028). Şekil 4 de görüldüğü gibi mutlak enlem her iki yarımkürede de uzak ekvatordan arttıkça, er relaps kış UVR'ye yalak takip yükseldi. Yarımkürede bu dernek fark (p etkileşim test = 0,811) vardı.

Birincil trigonometrik sinüs regresyon hasta seviyedeki karışık etkiler Poisson uzantısı kuzey yarımkürede 7 th Mart ile karşılaştırıldığında birincil temel model (9 th Mart tarafından tahmin daha iki gün sonra, sadece tahmin tepe nüks tarihi ile çok benzer sonuçlarkonumları, güney yerleri Eylül th 5 karşı 7 Eylül). Benzer UVR-tekne-to-nüks zirve gecikme lag sadece 4,1 gün farklı bir ortalama gösteren hasta düzeyinde Poisson uzantılı, birincil veya hassasiyet modeller altında karşılaştırılabilir (gecikme = 24.8 gün,% 95 CI 2.0, 49.2 ortalama birincil konumdur seviyesi modeli) göreceli. Yine yarımkürede (etkileşim testi, p = 0,671), bu dernek fark yoktu.

figür 1
Şekil aya göre gözlenen küresel nüks sıklığı 1. Radar araziler. (A) Kuzey yarımkürede, (B) kombine kuzey ve güney hemisfer bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.


Şekil 2. Temel model gözlenen nüks vs öngördü. Tek tepe ve altı ay ayrılmış bir çukur tek yıllık döngüsünü açıklayan taban durum trigonometrik modeli kullanılarak tahmin nükslerin ile yarımkürede tarafından gözlenen aylık nüksleri karşılaştırarak Arsalar. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.

Şekil 3,
Şekil 3. Temel model gözlenen relaps vs tahmin Arsalar baz modeli ile medyan aylık morötesi ışınları gözlenen Montreal, Kanada için morötesi ışınları tahmin karşılaştırılması.; Melbourne, Avustralya; Bari, İtalya ve Buenos Aires, Arjantin. Al görüntülemek için tıklayınızBu rakamın arger sürümü.

Şekil 4,
Şekil 4'te mutlak enlem ve UVR-tekne-to-relapssız zirve lag arasındaki en iyi uyum Ağırlıklı hattı. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Burada açıklanan protokol küresel MS nüks başlangıç ​​verilerinin görsel arsa analizi, rehberlik sistematik bir regresyon tabanlı tekniği ayrıntıları. Bu kullanıcı MS nüks başlangıçlı zamanlamasının zamansallığı ilgili ve trigonometrik modellerin kullanımı ile resmen bu teorilerin test kuramları keşfetmek için izin, bir başlangıç ​​noktası olarak her iki yarımkürede genelinde 20 ülkeden nüks verilerinin nispeten basit bir tanımlayıcı analizler sürüyor. Ilk global nüks başlangıç ​​verileri komplo ve ardından sistematik grafik ve gözlenen verilerin aday geometrik krizleri değerlendiren bir adım adım süreci sayesinde, mevsimsel yalak UVR ve sonraki zirve nüks başlangıcı olasılık arasında bir enlem-bağımlı korelasyon bir korelasyon şimdiye kadar görülmemiş gözlendi MS epidemiyolojisi. Ayrıca resmi istatistik modelleme ile eğilim görselleştirme birleştirerek, bu analizi de nüks başlangıçlı zamanlamasında bir faktör mevsimsellik oldu düşündüren önceki meta-analizi teyitKuzey yarımkürede ve ayrıca ilk kez, güney yarımkürede bu gözlemi uzatıldı.

Trigonometrik regresyon modellemesi resmen böyle hem nüks başlangıçlı zamanlama ve UVR verileri araştırdı gözlenen yıllık döngüsel sinüzoid eğrisi gibi geometrik şekillere uygun eğilim verilerin istatistiksel karakterizasyonu izin, konjonktürel, zaman ya da sezon bağımlı periyodik olguları keşfetmek için esnek bir araçtır Bu raporda. Ancak bu tür nüks başlangıçlı potansiyel varsayabiliriz zamanlaması, orijinal veri ve gözlenen veri ve belirli bir model tarafından tahmin edilen arasındaki farklar hem görselleştirme olarak şekil ve yapıları karmaşık, çok faktörlü epidemiyolojik eğilim olayların aralığını verilen (yani., artıklar) (nüks başlangıçlı zamanlama yıl boyunca mevsimsel olarak değişir) hipotez üreten hem de kritik ve hipotez testi (Bu çalışmanın aşamaları bu mevsimsellik tahmin edilebilir ve olmayacakst) bir sinüs regresyon kullanılarak nitelendirdi. Sonuç MS hastalığı alevlenme desen sezonun enlem ve potansiyel küresel etkisi konusunda çıkarımlar ampirik-topraklı, romanın bir takımdır.

Protokolü dahilinde kritik adım, belki de basit tanımlayıcı saçılım kullanılarak gözlenen nüks başlangıçlı verilerin görselleştirilmesi, çalıştırmak için basit oldu. Periyodik veri alabilir olası zamansal yapıların gözlenen verilerin basit grafikler çok sayıda ve çeşitliliği göz önüne alındığında sağlamak hem nüks başlangıçlı desenleri etrafında bir hipotezi yanı sıra yapı modelleri için başlangıç ​​noktası oluşturmak için bir ampirik temeli olduğunu hangi geleni yakalama bu eğilimler ve sonradan istatistiksel çıkarsama ve tahmini için kullanılabilir. Protokole tasarlanmış önemli bir değişiklik ek trigonometrik fonksiyonlar içeren harmonik alternatif modellere karşı taban modelinin sistematik karşılaştırma oldu. "En iyi" uyum göreceli devlet ve onl olduğunumakul alternatiflere karşı taban modelinin performansını test ederek y bu durumda belirlenecek mümkün en uygun oldu. Küresel, yarımkürede ve konum - diğer önemli adım coğrafyasının her üç farklı düzeyde nüks olasılığı ve UVR modellerin her kopyalayan oldu. Bu aynı zamanda araziler ve modelleri çalıştırmak için kullanılan kod giderme izin (küresel ve hemisferik düzeylerde gözlenen yüksek güçlü eğilimler konum seviyesinde çoğaltılmış) birincil sonuçların iç doğrulama sağlamak yaptı sadece. Yerin düzeyinde elde edilen global veya hemisferik analiz düzeyinde her zaman belirgin değildir beklenmeyen sonuçlar veya mantıksız bir model uyuyor, kalite coğrafyasının her düzeyde üzerinden kullanılan kod kontrol etmek için bir kırmızı bayrak olarak kullanılmıştır. Bu dünyada gözlenen mevsimsel döngüleri ve enlem desenleri veri toplama veya yanlış kodlama bir eser olmadığını güveni sağladı. Bu protokolün bir başka avantajı sadece can o capt olduğunuure ve tanımlamak mevsimsellik ve uygun sağlamlığı ile yarımkürede ve enlem etkisi, aynı zamanda özürlülük düzeyleri farklı ve hastalık modifiye ilaca maruz kalma öncesinde nüks değişen dahil nüks hasta düzeyinde eğilimlerini potansiyel Etki karışımı bu dernekler ayarlar. Bu bize iyi bir sezon izole etmek ve daha iyi gerçeği tahmin etkisi tahminlerinde sonuçlanan nüks olasılık olarak bağımsız belirleyicilerini enlem sağlar. Bu, bu araştırmanın potansiyel klinik sonuçları göz önüne alındığında özellikle önemlidir.

Kış yalak UVR düzeyleri ve sonraki nüks tepe frekansı arasındaki öngörülebilir, enlem-bağımlı lag gözlem kısmında kendine özgü UVR'nin profili ile her belirli bir coğrafi konumda D vitamini durumunu değiştirmeden bir etkisi ile ilgili olabilir. Çeşitli D vitamini aracılı bağışıklık düzenleyici MS nüks başlangıçlı olasılık ile ilişkilidir önceden de dahil olmak üzere shif gözlenmiştirting T yardımcı uzaklıkta pro-inflamatuar bir Th1 profilinden daha az iltihaplı bir Th2 43-46 kadar lenfositler ve dendritik hücreler ve IgM / IgG antikor üretiminin 43,47-50 inhibisyonu. Nüks zamanlama kinetik hem mevsim ve enlem için potansiyel bir rolü gözlem bu Kavrama, bu gelecekteki nüks olasılığını azaltmak için enlem özgü, yer-uygun D vitamini takviyesi için klinik pratikte bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Tabii ki bu öneriye rağmen, MSBase çalışması dolayısıyla hasta düzeyinde D vitamini durumu ne resmi UVR'nin cilt pozlama ölçümü ve uzunlamasına verileri toplamak değil, bu tam olarak kalır, sadece bir hipotezi D vitamini durumu ve sonraki nüks olasılığı arasında ters korelasyon teorize. Örgün, uygun güçlendirilmiş randomize klinik çalışmalar nedensellik kurmak için gereklidir. D vitamini monoterapisi, Avustralya / Yeni Zelanda PREVANZ deneme (kayıt ACTRN12612001160820) İki tür denemeler veFransız "D-lay MS" çalışması (kayıt PHRC-N / 2012 / ET), halen devam etmektedir.

Belki de en önemlisi, bu çalışma resmi istatistik modelleme ve veri görselleştirme teknikleri ile teşhis birleşiminden epidemiologists mevcut olası sinerji aydınlatıcıdır. Zaman serisi diğer formları için bu tekniğin göreceli önemi herhangi yatan geçicilik ağırlıklı rastgele bir süreç olduğunu analizleri geleneksel zaman serisi varsayımı onun ret ile yalanları analiz eder. Buna karşılık trigonometrik regresyon açıkça MS nüksü gibi siklik, periyodik olayların zamansal değişimi yapılar arar. Böyle trigonometrik modeller rehberlik ve model bina ve değerlendirme sürecini, yolun her adımında doğrulayacak gözlemlenen veri ve modellenen tahminlerin hem sistematik görselleştirme üzerine zarif güvenen gibi. Görselleştirme veya modelleme Ne iso yeterli olurdulation - arsa analizi nüks olasılığı mevsimsel ve enlem etkilerin varlığı ve yapısal formu ile ilgili gerçekçi hipotez kurma ve sonra trigonometrik regresyon önemli etkenler ayarlayarak bu ilişkileri miktarının her ikisi için gerekli iken bileşke modellerin performansını test etmek için gerekli olduğunu, ve olarak bu dernekler ne kadar makul için kesin bir ölçü sağlar.

Burada tarif edilen teknik, MS nüksü zamanlaması gibi karmaşık, çok faktörlü olaylarla ilgili mevsimsellik veya enlem rolü veya etkisi izole edilmesi için güçlü bir yöntemdir. Gibi bilinen ya da sezon ve / veya enlem ile sistematik olarak değişen şüphelenilen diğer klinik veya biyolojik olguları incelemek için geniş uygulama gelecek potansiyele sahiptir. Bu teknik hastalık epidemiyolojisi tahmininde, hem bulaşıcı ve bulaşıcı olmayan hastalık açısından özellikle ilgili nerede olacağını tiBöyle bir enfeksiyon veya hastalığın ilerlemesine kadar önemli olaylar ming karmaşık ve çoğu kez hem çevresel faktörler (mevsim, hava sıcaklığı, enlem) ve hasta düzey özellikleri (yaş, eşlik eden hastalıklar, tedavi maruziyet) çok sayıda tarafından tahrik vardır. Böyle bir araç rehberlik ve böylece erken müdahaleleri bir olumsuz sağlık olayını yaşamak ve daha yatkın hastaların risk tabakalaşma yardımcı olabilir.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Tim Spelman danışmanlık ve Biogen Idec Inc seyahat için finansman honoraria aldı; Orla Gray Biogen Idec, Merck Serono ve Novartis seyahat destek aldı; Biogen Idec, Genzyme, Novartis ve Merck Serono bilimsel danışma kurullarında hizmet için tazminat; Robyn Lucas rakip çıkarları beyan etmedi ve Helmut Butzkueven bilimsel danışma kurullarında ve Biogen Idec ve Novartis için bir danışman olarak hizmet için tazminat aldı; Biogen Idec Avustralya, Merck Serono Avustralya ve Novartis Avustralya hoparlör ücretleri; Biogen Idec Avustralya ve Merck Serono Avustralya'dan destek yolculuk; CASS Vakfı (Avustralya), Merck Serono Avustralya, Nörobilim Vakfı Royal Melbourne Hastanesi Arkadaşlar ve Melbourne Üniversitesi araştırma desteği.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

Tıp Sayı 106 Multipl Skleroz nüks artık araziler trigonometrik regresyon sinüs regresyon mevsimsellik enlem
Multipl Skleroz Relaps Verilerle kanıtlanmış Mevsimsel Değişim Trigonometrik Modelleme Bir Yöntem
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter