Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

שיטה של ​​טריגונומטריות מידול של וריאציה עונתית הפגין עם טרשת נפוצה Relapse נתונים

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

הצורה הנפוצה ביותר של טרשת נפוצה (MS) היא התקפית טרשת נפוצה (RRMS). RRMS מאופיין בהידרדרות של אפיזודי בתפקוד נוירולוגים, ואחריו התאוששות חלקית או מלאה. בעולם, השכיחות והשכיחות של טרשת נפוצה יגדלו עם הגדלת מרחק מהקו המשווה בשתי ההמיספרות. 1-3 בין אם התדירות של אירועים המתרחשות הישנות במיוחד בRRMS גם להשתנות עם קו רוחב, ואם יש וריאציה עונתית בסיסית בכל כגון עמותה, עדיין לא ברורה. ללימודי תאריך לחקור עונתיות בעיתוי הנסיגה היו מוגבל למרכזים קליניים יחידים, הגבלה כל מסקנות לגבי מגמות עונתיות בעיתוי נסיגה למיקומים גיאוגרפיים בודדים והשפעות רוחב רחבות יותר ובכך הצליחו לחקור. 4-14 מחקרים אלה היו מוגבלים עוד יותר על ידי מדגם קטן גדלים ונתונים הישנות דלילים. 2000 מטה-אנליזה של מחקרים עשרה ממרכזים קליניים בEurאופ, ארצות הברית וקנדה, שבו כל מחקר כלל מינימום של שלושים מקרי דיווח העונה של הופעה של התקפים, תיארו מגמה עונתית ברורה בעיתוי של תחילת הישנות, עם התקפים הגיעו לשיא באביב ובחורף עם שוקת 4 . מגמות שנתיות מחזוריות דומות בתחילה נצפו שבלאחר מכן, אם כי קטנים יותר, מחקרים בשני 15 יפן וספרד 16. עם זאת, מחקר ארצות הברית דומה נכשל לאשש את הדפוס הזה 17. עד כה, מחקרים ותצפיות אלה היו מוגבלים לחצי הכדור הצפוניים. קבוצת מחקר MSBase לאחרונה ניתחה במערך גלובלי גדול של התקפי טרשת נפוצה על פני שני אונות הצפוניות והדרומיות לחקור מגמות עונתיות בעיתוי של תחילת הישנות בנוסף להשפעות רוחב על הקשר בין ההסתברות להישנות שיא וקרינת אולטרה סגולה עונתית שוקת (UVR) 18 . מרכז לשיטות אלה היה היישום של רגרסיה טריגונומטריותלדמיין ולהעריך מגמות בעיתוי של הפצות תחילת וUVR הישנות.

המטרה הכללית של מחקר זה הייתה לבחון את ההשערה כי וריאציה זמנית בעיתוי של תחילת הישנות בMS מגוונת צפויה עם עונה בשני ההמיספרות הצפוניות והדרומיות ועונתיות זו הושפעה קו רוחב. הרציונל לשימוש במודלים טריגונומטריות לחקור שאלות אלה היה הגמישות שלה לאפיון תופעות שתיים או שלושה ממדים שידועים או חשודים לתאר צורות או תבניות בדידות, צפויות ועקביות, כגון המחזור השנתי של נקודתי שיא ושפלים נפוץ פונקציות טריגונומטריות נצפו בעונתיות בעל תופעות ביולוגיות או אפידמיולוגיים. 19-22 חסרון של זמן סדרה קונבנציונלית ניתוחים, כולל ניתוח פורייה, הוא ההנחה שסידרת הזמן לעתים קרובות מאופיינת בתהליכים סטוכסטיים. 21,23,24 לעומת זאת, שילוב אניn כדי מודל סוג רגרסיה יש את היתרון של שני חיפושי הקלה של מבנים קבועים ושיטתיים בנתונים תקופתיים תוך ניצול מבנה מודל רגרסיה לחקור קושרת אחרת או להתאים לערפלנים של עונתיות.

רגרסיה טריגונומטריות כבר בעבר בשימוש נרחב בספרות הרפואית אפידמיולוגיים לחקור זמניות בנושאים כמו זיהוי מגוון זיהומיות פרוץ מחלה, את התפקיד של מקצבי היממה בכל דבר מתפקוד לקוי של מערכת עצבים אוטונומי להיפרדות שליה פגים ועד לקושרת עונתית של מומים מולדים ואת העיתוי מצגות של תאונה וחירום. 25-32 דוגמנות כזה בדרך כלל דורשת גודל מדגם גדול יותר יותר זמן סדרה קונבנציונלית מנתח וככזה זה בפעם הראשונה זה הוחל במערך גלובלי של תחילת הישנות טרשת נפוצה. רגרסיה טריגונומטריות כפי שתואר כאן היא הכלי מתאים לחוקרים לחקור כל phenomena אשר ידוע או חשוד ברכיבה על אופניים באופן שיטתי לאורך זמן. לא רק יכול לאפיין עזרה דוגמנות כזה ולדמיין את הדפוסים הללו, זה עוד יותר מאפשר למשתמש לחקור נהגים וקושרת של מגמות אלה פוטנציאל.

לגבי הדוגמא הספציפית של תחילת MS הישנות שהוצגה כאן, השימוש בפיזור ומגרשים שייר לדמיין ולהעריך באיזו מידת צורת מודל טריגונומטריות השערה מתאימה לנתונים מהווים שלב הקריטי בקביעה: 1) האם הנתונים שנצפו לספק ראיות מספיקות כדי לתמוך ב השערה של עונתיות או מגמות זמניות אחרות בעיתוי של תחילת הישנות; ו 2) האם התדירות וההסדר של פונקציות סינוס וקוסינוס שמגדירים מודל טריגונומטריות מסוים הוא מספיק כדי לאפשר שימוש במודל זה למסקנה וחיזוי שלאחר מכן. המודלים רגרסיה גם מאפשרים שליטה לערפלנים חשובים של כל השפעה עונתית או רוחב נצפית כגון רמה-מטופלנטיות להישנות, במיוחד גורמים אשר בעצמם בזמן שונים כגון משך חשיפה טרום-הישנות לתרופה שינוי המחלה טיפול (DMD). יש מנבאי בידוד גיאוגרפיים וזמן עצמאיים וקושרת של עיתוי תחילת הישנות בMS הפוטנציאל להנחות חקירה ביולוגית למנגנונים של אירועי הישנות אשר בתורו יכול להודיע ​​הפיתוח של התערבויות טיפול העתידיות שמטרתם למנוע או לעכב החרפת מחלה.

MSBase הרישום

חולי טרשת נפוצה תורמים נתונים הישנות לניתוח זה היו שמקורו מן רישום MSBase הבינלאומי. הוקם בשנת 2004, הרישום longitudinally מרכז את פעילות דמוגרפית, מחלה, בדיקה קלינית ומאפייני חקירה ומדדים מהסכמת חולים להשתתף מרפאת טרשת נפוצה באמצעות מערכת מבוססת אינטרנט, ומופעל בבעלות רופא. 33 מרכזי חבר מעקב protoc נפוץol המגדיר את בסיס הנתונים המינימליים הנדרשים ליועל במרווחי זמן קבועים הסכים להבטיח נתונים תוצאה כגון אירועי הישנות מופקים באופן עקבי ולהבא. מועד תחילת הישנות כלול כמשתנה מערך מינימום חובה. בנוסף נתונים קליניים רלוונטיים הקשורים לאירועי הישנות אלה נאספים בדרך כלל כוללים מערכת תפקודית המושפעת טיפול בסטרואידים ו. השימוש במערכת iMed הנפוצה הזנת נתונים נוספת מבטיח גישה אחידה על פני מרכזים לאיסוף נתונים ודיווח. פרויקט זה מחזיק אישור ועדת האתיקה מחקר אדם או פטור בכל מרכז תורם. הסכמה מדעת לפי חוקים מקומיים מכל החולים שנכללה בניתוח הוא חובה.

קריטריונים להכללה

סך של 9811 חולים תורמים 32762 אירועי הישנות נכלל בניתוח. MS הקליני מרכזי עם מינימום של 20 חולים רשומים הסכים, uploaded ומעקב ברישום ל1 בדצמבר, 2013 (מועד איסוף הנתונים) היו זכאי להיכלל בניתוח. כדי להבטיח את כל אירועי ההישנות נכללו בניתוח נצפו מכאן ולהבא, רק להרע יום onsets לאחר הערכת הנכות הראשונה נרשמה מטופל (באמצעות ציון Kurtzke נכות מורחבת סטטוס (EDSS)) נכללו בניתוח. כל החולים תורמים נתונים הישנות לניתוח מרוצים קריטריונים לאבחון פורמליים לטרשת נפוצה. 34,35

מדדי תוצאה

מחקר זה נחשב שתי תוצאות עיקריות: 1) אם יש וריאציה זמנית בהסתברות של תחילת הישנות ברמה של המיקום הגיאוגרפי, בחצי הכדור ו / או בעולם; ו 2) האם יש קשר בין רוחב והפיגור, בחודשים, בין העיתוי של שוקת UVR עונתית ותאריך ההסתברות להישנות שיא שלאחר מכן. ההיפותזה קבוצת MSBase הלימודגודל שרמות הוויטמין D מוחלטות כנמוכות יותר באזורים מרוחקים יותר מnadirs ויטמין D ברמת אוכלוסייה עונתי קו המשווה ומיקום ספציפי סביר הגיעו קודם לכן בעקבות היפוך החורף במקומות דיסטלי כזה, אז ההשפעה של הרמות נמוכה של ויטמין D על MS המוגבר הסתברות להישנות הייתה דומה לתאר דפוסים זמניים ורוחב כזה.

הגדרה ותאריכים הישנות

הישנות הוגדרה כמופע של סימפטומים או החמרה של סימפטומים קיימים מתמידים לפחות 24 שעות, בהעדר מחלה או חום במקביל חדשים, ומתרחשת לפחות 30 ימים לאחר פיגוע קודם. הגדרה זו בעבר יושמה בניתוח פנוטיפ הישנות MSBase. 36 תקופת המעקב לכל מטופל זכאי על פני שאירועי הישנות יכולים להיבחן הוגדרו כתקופת נמשכי מועד הערכת EDSS הראשונה ועד למועד האחרוןהערכת EDSS נרשמה במרשם לפני נתונים של תמצית נתונים והידור. במקרים שבם ביום תחילת הישנות המדויק לא היה זמין או אינו מסוגל ייקבעו לחודש מסוים, מרפאות המשמשות גם -1 או 15 יום ה של החודש כתאריכי ברירת מחדל. של הישנויות 32762 ניתחו בדוח זה, 7913 (24.2%) ו4594 (14.0%) נרשמו ביום ה -1 ו -15 לחודש בהתאמה, גבוה משמעותי מהפרופורציות נרשמו בכל יום אחר בחודש שנע מ0.8% בשיעור של 5.6%. כדי לתקן את זה, התקפים שנרשמו בשני -1 15 יום ה של החודש חולקו באקראי ליום בתוך מרווח של 15 יום משני צדדים של שני תאריכים אלה ברירת המחדל. התוקף הפנימי של גישה זו אושר באמצעות ניתוחי רגישות שהראה שהערכת המודל של תאריך הישנות שיא תחת אקראי תאריך ברירת מחדל לא הייתה שונה באופן משמעותי מmodאל או באמצעות המקורי דיווח תאריכים או תאריכי ברירת מחדל למעט לחלוטין.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

הערה: כל צעד שתואר, מקבילה סעיף של קוד Stata עם אותו המספר בקובץ הקוד שסופק. פקודת שמות Stata כבר נטויים בפרוטוקול הבא.

1. להכין ומגרש את הישנות Onset נתונים הנצפים

  1. פתח לעשות קובץ על-ידי לחיצה על כפתור "ניו-Do קובץ עורך" ולהשתמש בפקודה ליצור לחשב את מספר onsets הישנות מיום לכל אחד מהחודשים בלוח השנה שנים עשר לכל אחת משלוש הרמות גיאוגרפיות להיות מודל: מיקום, אונה וגלובלי. פקודת הפעולה על ידי לחיצה על כפתור "לבצע (לעשות)" עשה קובץ פעולה במטלות-הקובץ.
  2. השתמש בswilk או פקודת sktest לבחון את החלוקה הבסיסית של ספירת הישנות לנורמליות באמצעות שפירא-וילק או מבחן Jarque-Bera שונה לנתונים הישנות כולל מיקום או משורש נתונים הישנות רמת חולה בהתאמה. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    38,39.
  3. השתמש בפקודה ליצור ליצור "north_month" משתנה חדש לחודשים קלנדריים חצי כדור הדרומיים בקיזוז +6 לאפשר התוויית של שני התקפי חצי הכדור הצפוניים והדרומיים בעונה לאורך אותו הציר האופקי. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    1. גרף scatterplot של onsets הישנות החודשי שנצפה בתדירות התקפים בציר y וחודש קלנדרי על ציר x עבור כל חצי הכדור באמצעות פקודת פיזור twoway. חזור על פעולה עבור כל מיקום. שים לב תבנית של נקודתי שיא ושפלים בתחילת הישנות במהלך השנה קלנדרית על ידי הצגת כל חלקה במציג הגרף פותח באופן אוטומטי למסך.
  4. השתמש בפקודת הרדאר ללצייר חלקות רדאר של חלוקת תדר הישנות לפי חודשי שנה עם כל ציר רדאר לכידת חודש אחד הזמין באופן כיוון השעון. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    1. חזור על פעולה עבור כל האתרים. שים לב תבנית של נקודתי שיא ושפלים בתחילת הישנות במהלך השנה קלנדרית על ידי הצגת כל חלקה במציג הגרף פותח באופן אוטומטי למסך.
  5. הפעל את פקודת seast להחיל המבחן של אדוארד עונתיות על פני נתונים הישנות נצפו. 40-42 חזור לכל הרמות גיאוגרפיות.

2. בניית מודל ובחירה

  1. השתמש בפקודה ליצור לציין את פונקציות סינוס וקוסינוס מחזור השנתיות טריגונומטריות לשימוש ברגרסיה. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  2. השתמש בפקודה לסגת לציין את הצורה של מודל הבסיס עם ספירת הישנות כמשתנה התוצאה תלויה ותנאי סינוס וקוסינוס מחושביםבשלב 2.1 כמשתני המסבירים העיקריים.
    1. להוסיף UVR מיקום ספציפי 37 למודל הבסיס כcovariate התאמה נוסף ולהשתמש באפשרות aweight המשקל אנליטית משקל המודל למספר החולים שנתרמו על ידי כל מיקום. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
      הערה: רשום את מקדם המודל של נחישות (R 2) והשגיאה שיורית בחלון התוצאות שפותח באופן אוטומטי למסך. קרינת אולטרה סגולה: UVR היומי הממוצע משוקלל erythemally הסביבה עבור כל חודש 1979-2004 כלול הייתה שמקורו מן ספקטרומטר מיפוי האוזון הלאומי לאווירונאוטיקה וחלל מנהל כדור הארץ Probe סה"כ לכל המקומות הבודדים נכללו בניתוח 37.
  3. אחסן את יומן המודל חזה חודשי (הישנות) באמצעות הפקודה לחזות. המרת הישנויות יומן בחזרה לספירת הישנות שלם על ידי exponentiating טווח יומן (הישנות) באמצעות generאכלתי הפקודה. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)". חזור על פעולה עבור כל האתרים.
  4. כיסוי exponentiated הערכות ההישנות החודשיות חזויות מ2.3 על נתונים חודשי הישנות נצפו באמצעות פקודת פיזור twoway. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    1. חזור על פעולה עבור כל האתרים. צפה כל חלקה במציג הגרף.
  5. השתמש בפקודה לסגת כדי להרחיב את המודל שנקבע ב2.2-ידי הוספת זוג סינוס / קוסינוס הרמוני נוסף. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    הערה: רשום את השגיאה השיורי והמקדם של נחישות. שמור ולשנות הערכות מודל לפי 2.3 ומודל עלילה מעריך על נתונים נצפים לפי 2.4. חזור על פעולה עבור כל האתרים.
  6. השתמש בפקודה לסגת כדי להרחיב עוד יותר למודל שנקבע ב2.2 על ידי הוספת שני זוגות סינוס / קוסינוס הרמוניים נוספים. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    הערה: רשום את השאריות ואת המקדםדבקות במטרה. השוואת מודל זה ישירות עם מודל הבסיס באמצעות בדיקת יחס סבירות. השתמש בפקודה לאחר ההערכה-IC estat ליצור קריטריוני Akaike והמידע בייס. שמור ולשנות הערכות מודל לפי 2.3 ומודל עלילה מעריך על נתונים נצפים לפי 2.4. חזור לכל הרמות גיאוגרפיות.

הסתברות 3. אומדן שיא Relapse

  1. השתמש בשילוב שאינו ליניארי של פונקצית אומדים (nlcom) כדי לחשב את אומדן הנקודה ורווח סמך 95% לשלב המשמרת, תוך שימוש במודל הטוב ביותר לגוף המזוהה מצעדים 2.1 דרך 2.6. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
    1. המרת אומדנים אלה נקודה ומרווחי ביטחון הקשורים למספרים המייצגים את התאריכים בלוח שנה של תדירות שיא הישנות (מקסימום T) ותדירות התקפי שוקת (T דקות), שבו 1 = 1 בינואר ו= 365 יום 31 בדצמבר וT מקס = שלב SHIFT + (365/4) ודקות T = שלב משמרת + ((365/4) * 3). חזור לכל הרמות גיאוגרפיות. מקסימום התאמת T ודקות T לתאריך בלוח שנה באמצעות הקובץ להסתכל למעלה Excel.
  2. השתמש בפקודה ליצור לחשב הבדל שיא אל שוקת (דקות T מינוס מקסימום T) עבור כל מיקום, טופל לאתר כל 100 חולים. השתמש במבחן דרגה-סכום Wilcoxon להשוות הבדל שיא אל השוקת טופל על ידי מגוון קווי רוחב. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".

4. מידול קרינה על-סגולים נתונים

  1. פקודת השימוש לרוץ כדי לטעון את נתוני UVR. לחשב UVR החודשי החציוני עבור כל מיקום באמצעות פקודת egen. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  2. גרף scatterplot של UVR החודשי (ציר y) לפי חודשי שנה (ציר x) עבור כל מיקום באמצעות פונקצית פיזור twoway. צפה כל חלקה במציג הגרף פותח באופן אוטומטי למסך.
  3. נציגלאכול שלב 1.2 לנתונים UVR ולהשתמש בפקודה לסגת כדי לציין דגם בסיס של מגמת UVR שנתית ברמת מיקום שבו UVR החודשי מוגדר כמשתני תוצאה התלויים והפונקציות טריגונומטריות סינוס וקוסינוס שצוינו בשלב 2.1 משולבים המודל כמשתני המסבירים.
  4. חזור על שלבים 2.4 דרך 2.6 למודל UVR והמוגבל לדגמים ספציפיים למיקום היחיד. זה כרוך שהריץ את פקודת פיזור twoway כדי כיסוי הערכות חזו בנתונים נצפים ובאמצעות הפקודה לסגת כדי להפעיל את חלופות מודל הרמוניות המורחבות.
  5. שימוש במודל הטוב ביותר לגוף של UVR החודשי מיקום ספציפי שזוהה בצעדים 4.2 דרך 4.4 להשתמש ליצור הפקודה כדי לחשב את אומדן שלב משמרת נקודה ומרווח ביטחון של 95% הקשורים לUVR ידי החלת שוב נוסחות זווית הכפולה שצוינו בשלב 3.1 . לחשב דקות T (תאריך של שוקת UVR) עבור כל מיקום באמצעות הנוסחת דואר מתוארת בשלב 3.1. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".

5. מידול UVR-שוקת להישנות-השיא ל"ג ב

  1. צרף את התאריכים-מוערך מודל של שוקת UVR עונתית מצעד 4.5 ותאריכים שיא הישנות מהשלב 3.1 עבור כל מיקום באמצעות פקודת המיזוג. השתמש בפקודה ליצור לחשב את הזמן שחלף בחודשים בין מועד שוקת UVR ומועד שיא הישנות שלאחר מכן. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  2. השתמש בפקודת sktest לבדוק משתנה פיגור UVR-שוקת להישנות-שיא לסטיות משמעותיות מנורמליות באמצעות קוד בחר מבחן שפירא-וילק ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  3. צירוף נתונים קו רוחב ברמת מיקום לבסיס נתונים באמצעות פקודת המיזוג. המרת קו רוחב ביחס לרוחב מוחלט באמצעות שרירי בטן הפונקציה (x). בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  4. באמצעות הפקודה לסגת, לבדוק o ליניאריותו הקשר בין הפיגור ורוחב מוחלט על ידי הפעלת שני יניארי ורגרסיות ריבועית והשוואת שאריות. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  5. באמצעות לסגת, ציין ליניארי מתכוון מודל רגרסיה עם פיגור UVR-שוקת להישנות-שיא כתוצאת המשתנה התלוי ורוחב מוחלט ביחידות של 10 מעלות כמשתנה המנבא. משקל המודל למספר החולים שנתרמו על ידי כל מיקום באמצעות aweights לסגת אפשרות. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  6. השתמש בפקודת פיזור twoway לתכנן קו רוחב מוחלט על ציר y נגד UVR-שוקת להישנות-פיגור בחודשים על ציר x. כיסוי קו בכושר הטוב ביותר באמצעות אפשרות גרף lfit. Visualise משקולות מטופל היחסית של כל מיקום באמצעות אפשרות משקולות אנליטיים aweight. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".

6. ניתוח רגישות של Relapse ברמת מטופל Propensities

  1. השתמש בפקודת mepossion לציין מעורב לוואי רגרסיה פואסון בי ספירת הישנות חודשית היא משתנה התוצאה תלויה, הפונקציות טריגונומטריות סינוס וקוסינוס שצוינו בשלב 2.1 משולבות שוב למודל כמשתנים הקבועים, EDSS תחילת המחקר, גיל הופעת טרשת נפוצה וחשיפה קודמת לטיפול שינוי מחלה ספציפי MS כלולות כערפלנים אפשריים ומזהים מטופל ייחודי מוגדר כהשפעה אקראית. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  2. חזור על שלבים 2.4 דרך 2.6 לזהות מודל Poisson הטוב ביותר לגוף. זה כרוך שהריץ את פקודת פיזור twoway כדי כיסוי הערכות חזו בנתונים נצפים ובאמצעות הפקודה לסגת כדי להפעיל את חלופות מודל הרמוניות המורחבות.
  3. השתמש בשילוב שאינו ליניארי של פונקצית אומדים (nlcom) כדי לחשב את אומדן הנקודה ורווח סמך 95% לשלב המשמרת ולחשב את התאריךשל תדירות התקפי שיא. להשוות את התוצאות עם הניתוח הראשוני.
  4. השתמש בפקודה ליצור לחשב מחדש פיגור UVR-שוקת להישנות-שיא בחודשים עבור כל מיקום כמתואר בשלב 5.1, באמצעות אומדני מודל Poisson ברמת המטופל של תאריך הישנות השיא נגזרים בשלב 6.3. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".
  5. השתמש בפקודה לסגת לשפץ קו רוחב מוחלט כמנבא של פיגור כמתואר בשלב 5.5 ולהשוות את התוצאות עם הניתוח הראשוני. בחר קוד ולחץ על "ביצוע (לעשות)".

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

היישום של רגרסיה טריגונומטריות ל32762 אירועי הישנות שמקורו מן 46 מרכזים רפואיים על-פני 20 מדינות היה הבסיס למתן טיעון סטטיסטי הגנה לתצפית כי העיתוי של תחילת הישנות בטרשת הנפוצה הוא מחזורי ועונתי על פני שני האונות וכי המשך בין עונתי שוקת UVR ושיא ההישנות הבאה בקורלציה עם קו רוחב. קריטי לזה היה ההסתמכות על ניתוח עלילה כדי להנחות את התהליך בהכרח איטרטיבי של פיתוח מודל, הערכה ועידון.

ניתוח של תדירות התקפים במגרשי פיזור חודש לוח שנה של נתונים שנצפו הציע מחזור שנתי עם שיא באביב ובסתיו שוקת בכל הרמות גיאוגרפיות. מגרשי רדאר של נתונים ההישנות העולמיים אישרו הישנויות חצאי המוח צפוני הגיעו לשיא במאי (איור 1 א). השיא באביב הזה נמשך כאשר נתונים תחילת הישנות חצי כדור דרומי היה בשילוב עם נתונים הצפוניים <> (1B איור) חזק, עם מקומות הדרומיים הוכחה לשיא בנובמבר. שקתות סתווי גם נרשמו בשני האונות בתדירות הנמוכה ביותר של התקפים חצאי המוח צפוני והדרומיים שנצפו בחודשי נובמבר ומאי בהתאמה. המבחן של אדוארד אישר עוד כי תחילת נסיגה הפגינה סטיות משמעותיות ממדים, הפצה שאינה עונתית. יחדיו, תוצאות אלה הציעו שהווריאציה הזמנית התקופתית שנצפתה בתחילת הישנות טרשת נפוצה בכל שלוש הרמות של גאוגרפיה הטובה ביותר שתוארה מחזור שנתי בהיקף של אחת לשיא בודד ושוקת אחת מופרדת על ידי מרווח של שישה חודשים קבוע. כך מודל רגרסיה טריגונומטריות מצוין עם זוג אחד של סינוס וקוסינוס פונקציות נבחר כמקרה בסיס המודל על פני שני האונות (איור 2). בהשוואה לפתרונות מתחרות מודל טריגונומטריות הורחב כדי לכלול שתיים או שלוש הרמוניות תקופה, מודל הבסיס פני loc חצאי המוח הצפוניations ממוזער שגיאת כיכר השייר וחזר מעולה בכושר של נתונים שנצפו (p <0.0001, הותאם R 2 = .263) בהשוואה לאו מודל שילוב הרמוני נוסף (p = 0.0001, הותאם R 2 = .198) או נוסף שתי הרמוניות (p = .0014, הותאם R 2 = .181). כמו כן באותו מודל הבסיס מחוץ ביצע את החלופות מורחבות-הרמוניות כאשר פנו לחצי הכדור הדרומיים עם מודל הבסיס (p <0.0001, הותאם R 2 = 0.241) מזעור שוב את ההבדלים בין שייר ביחס נתונים שנצפו ומוערכים בשילוב המודל שתי הרמוניות נוספות (p <0.0001, הותאם R 2 = .167); המודל ההרמוני חד נוסף שתואר ביחס לנכון דומה לבסיס (p <0.0001, הותאם R 2 = 0.243). חשוב לציין לדוגמנות של קו רוחב מיקום ספציפי כמנבא של פיגור UVR-שוקת להישנות-שיא, מודל הבסיס שוב בוצע מחוץ לאחת מהמורחב-חהמודלים rmonic ברמה של המיקומים הגיאוגרפיים הבודדים.

שימוש במודל הבסיס שצוין על זוג סינוס / קוסינוס אחד, השלב-השינוי בכל ההישנויות בעולם נאמדו ב -24.8 (95% CI -45.8, -3.9), תרגום למועד משוער צפוני חצאי המוח הישנות שיא הופעה של 7 במרץ (95% CI: 10 בפברואר, 28 במרץ) ותאריך דרום חצאי המוח שיא של 5 בספטמבר (95% CI: 10 באוגוסט, 26 בספטמבר). לא היה הבדל באומדן שלב המשמרת על ידי אונה (בדיקה של אינטראקציה: p = .254). אומר (SD) הבדל הישנות שיא אל שוקת סטנדרטית היה 7.6 (6.6) הישנות של מחלה לכל 100 חולים. למרות שהמרכזים ממוקמים בקו רוחב 40 מעלות מוחלטת של או יותר נרשמו הבדל שיא אל שוקת גדולה יותר (כלומר 8.6, SD 7.6) ביחס לאתרים הנמצאים בתוך טווח רוחב מוחלט של 20 עד 39 מעלות (כלומר 5.7, SD 3.3), הבדל זה לא היה statistically מובהק (p = .135).

ניתוח Scatterplot של UVR לפי חודשי שנה הציע כי מודל הבסיס המוגדר על זוג הרמוני סינוס / קוסינוס יחיד כפי שתואר לעיל היה דומה מתאים לעונתיות UVR, בכל הרמות גיאוגרפיות. כהמחשה, איור 3 מתאר את הערכות UVR החודשיות רגרסיה דגם מעולף על נתונים UVR נצפו לארבעה מקומות בודדים שנבחרו, שניים מכל חצי הכדור. מה יכול להיות מוערך ממגרשים אלה הוא רק כמה קרובים אומדני המודל, המבוססים על שיא שנתי מחזור אחד ורגרסיה סינוס שוקת, מקנה לנתונים הנצפים. מודל UVR בסיס ביצועים טובים יותר גם של המודלים מורחבים-הרמוניים שוב במונחים של מזעור שאריות ומקדמים מעולה של נחישות.

כיסה את עקומת סינוסואידה UVR המחזורית על העקומה שווה הערך להופעת הישנות הציע שprobabi תחילת הישנות השיא קדמה באופן עקבי UVR השוקתlity. יתר על כן פיגור זה הופיע להתכווץ צפונה או דרומה מיקום מסוים היה מוצב במרחק של קו המשווה. החלת רגרסיה ליניארית של הממוצע, כל 10 מעלות של קו רוחב מהקו המשווה בחצי הכדור או היה קשורים עם ירידה משמעותית סטטיסטי בפיגור של 28.5 ימים בפיגור UVR-שוקת להישנות-שיא (95% CI: 3.29, 53.7, p = 0.028). כאיור 4 מדגים, כקו רוחב מוחלט גדל הרחק מהקו המשווה בשתי האונות, ההישנויות במוקדם הגיעו לשיא הבא שוקת UVR החורף. לא היה הבדל בקשר זה על ידי אונה (בדיקה של p = .811 אינטראקציה).

השפעות מעורבות ברמת מטופל הארכת פואסון של רגרסיה סינוס טריגונומטריות העיקרית חזרו תוצאות דומות מאוד עם תאריך הישנות שיא מוערך בימים בלבד לאחר מכן מזה מוערך במודל בסיס העיקרי (9 במרץ בהשוואה ל -7 במרץ לחצי כדור צפוני מקומות, 7 בספטמבר לעומת 5 בספטמבר למקומות הדרומיים). כמו פיגור שיא UVR-שוקת להישנות היה דומה תחת שני המודלים העיקריים או רגישות, עם סיומת פואסון רמה-מטופל מפגינה ממוצע רק 4.1 ימים שונים בפיגור (כלומר פיגור = 24.8 ימים, 95% CI 2.0, 49.2 ) ביחס למודל הראשוני ברמת מיקום. שוב, לא היה הבדל בקשר זה על ידי אונה (בדיקה של אינטראקציה, p = .671).

איור 1
אונות הצפוניות והדרומיות באיור 1. חלקות מכ"ם של תדירות התקפים הגלובלית נצפתה על ידי חודש. () בחצי הכדור צפוני, (ב) בשילוב אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

.within עמודים = "1"> איור 2
מודל בסיס איור 2. חזה לעומת הישנויות נצפות. חלקות השוואת התקפים חודשיים שנצפו על ידי חצי הכדור עם התקפים חזו באמצעות המודל טריגונומטריות בסיס-מקרה המתאר מחזור שנתי יחיד של שיא אחד ואחד שוקת מופרדת על ידי שישה חודשים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 3
מודל בסיס איור 3. חזה לעומת הישנויות נצפות מגרשים השוו נצפו UVR החודשי החציוני עם מודל בסיס חזו UVR למונטריאול, קנדה.; מלבורן, אוסטרליה; בארי, איטליה ובואנוס איירס, ארגנטינה. אנא לחץ כאן לצפייה באלגרסת arger של נתון זה.

איור 4
איור 4. קו משוקלל של ההתאמה הטובה ביותר בין קו רוחב וUVR-שוקת להישנות-שיא פיגור מוחלט. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

הפרוטוקול המתואר במסמך זה מפרט טכניקה שיטתית מבוססת רגרסיה, מודרכת על ידי ניתוח עלילה חזותי, של נתונים תחילת הישנות הגלובליים MS. זה לוקח כנקודת התחלת ניתוח תיאורים פשוט יחסית של נתונים הישנות מ -20 מדינות על פני שני ההמיספרות, המאפשר למשתמש לבחון תאוריות לגבי הזמניות של עיתוי תחילת הישנות בטרשת נפוצה ובדיקת התיאוריות אלה באופן רשמי באמצעות השימוש במודלים טריגונומטריות. באמצעות תהליך צעד חכם בקשירת הקשר הראשונה נתונים תחילת הישנות העולמית ולאחר מכן באופן שיטתי גרפים והערכה המתאימים גיאומטריות מועמד של הנתונים שנצפו, מתאם קו רוחב תלוי בין UVR שוקת העונתי והסתברות תחילת הישנות שיא שלאחר מכן נצפה, מתאם עד כה חסר תקדים ב אפידמיולוגית MS. יתר על כן על ידי שילוב של ההדמיה מגמה עם מודלים סטטיסטיים רשמיים, ניתוח זה אישר גם מטה-אנליזה מוקדמת מצביעה על עונתיות היה גורם בעיתוי תחילת הישנותבחצי הכדור הצפוניים ו, ​​גם בפעם הראשונה, הרחיב את תצפית זו לחצי הכדור הדרומיים.

המודלים רגרסיה טריגונומטריות הוא כלי גמיש באופן רשמי לחקור תופעות מחזוריות, גוזלות זמן או עונה תלויה תקופתיות, המאפשר אפיון סטטיסטי של נתוני מגמה שתואמים לצורות גיאומטריות כגון עקומת סינוסואידה המחזורית השנתית נצפתה בנתונים עיתוי תחילת וUVR הישנות שני בחנו בדוח זה. עם זאת לאור מגוון של צורות ומבנים שמסובכות, תופעות מגמה אפידמיולוגיים רבת עצרת כגון עיתוי הישנות הופעה פוטנציאלית עלולים להניח, הדמיה של שני נתונים המקוריים ואת ההבדלים בין כגון נתונים נצפים ואלה שנחזו על ידי מודל מסוים (כלומר., השאריות) הן קריטיות עבור שתי השערת מניבה (עיתוי תחילת הישנות משתנה עונתי על פני השנה) ושלבים של מחקר זה (בדיקת השערה-עונתיות זו היא צפויה ולהיותרח מתואר באמצעות רגרסיה סינוס). התוצאה היא חבילה של רומן, באופן אמפירי-מקורקע מסקנות לגבי ההשפעה הפוטנציאלית הגלובלית של עונה ורוחב בדפוסי החרפת מחלה בטרשת נפוצה.

השלב הקריטי בפרוטוקול היה אולי הפשוט לביצוע, ויזואליזציה של נתונים תחילת הישנות נצפו באמצעות scatterplots תיאורים פשוט. בהתחשב במספר רב והמגוון של מבנים אפשריים זמניים נתונים תקופתיים עלולים לקחת, גרפים פשוטים של נתונים נצפים לספק גם בסיס אמפירי לגיבוש השערה סביב דפוסי תחילת הישנות כמו גם הנקודה מוצא לבניית מודלים שלכידת מגמות אלה הכי טובות ושיכולים לאחר מכן לשמש למסקנה וחיזוי סטטיסטיים. שינוי מפתח המהונדס לפרוטוקול היה ההשוואה השיטתית של מודל הבסיס נגד מודלים חלופיים המשלב פונקציות טריגונומטריות הרמוניות נוספות. הכושר הוא "הטוב ביותר" מדינה וonl יחסיy על ידי בדיקת הביצועים של דגם הבסיס נגד חלופות סבירות היה בכושר הטוב ביותר במקרה זה יכול להיות נחוש. הצעד המרכזי האחר היה משכפלים את כל אחד ממודלי ההסתברות וUVR ההישנות בכל שלוש הרמות השונות של גאוגרפיה - הגלובלית, אונה ומיקום. לא רק שזה מספק אימות פנימית של התוצאות הראשוניות (המגמות המופעלת גבוה יותר נצפו ברמות הגלובליות וחצי המוח היו משוכפלים ברמת המיקום) זה גם מותר פתרון בעיות של הקוד המשמש להפעלת המגרשים ודגמים. תוצאות לא צפויות או התקפי מודל בלתי סבירים, לא תמיד ברורות ברמה של הניתוח הגלובלי או חצאי המוח, נגזרים ברמה של המיקום שמשו כדגל אדום לאיכות בדיקת הקוד בשימוש על כל הרמות של גאוגרפיה. זה סיפק ביטחון כי המחזורים העונתיים ודפוסי קו רוחב נצפו ברחבי העולם לא היו artefact של אגרגציה של נתונים או miscoding. יתרון נוסף של פרוטוקול זה הוא שלא רק שהוא יכול סרןעונתיות יור ולתאר וההשפעה של חצי הכדור ורוחב עם חוסן מתאים, זה גם מתאים עמותות אלה לבלבול פוטנציאלי מנטיות רמה-מטופל להישנות כולל רמות שונות של נכות ומשתנה חשיפה לסמים שינוי מחלה לפני הנסיגה. זה מאפשר לנו לבודד טוב יותר עונה וקו רוחב מנבאים עצמאיים של הסתברות להישנות וכתוצאה מאומדני השפעה שיותר טוב להתקרב לאמת. הדבר חשוב במיוחד בהתחשב בהשלכות הקליניות הפוטנציאליות של מחקר זה.

התצפית של פיגור צפוי, קו רוחב תלוי בין רמות UVR שוקת החורף ותדירות שיא הישנות הבאה עשויה בחלק מתייחסת להשפעה של שינוי סטטוס ויטמין D במיקום גיאוגרפי נתון, כל אחד עם פרופיל UVR הייחודי משלו. המערכת החיסונית בתיווך ויטמין D כמה קורלציה עם הסתברות תחילת הישנות טרשת נפוצה בעבר נצפתה שיף כולללימפוציטים טינג T מסייע מפרופיל Th1 פרו-דלקתי לTh2 פחות הדלקתי 43-46 ועיכוב של תאים דנדריטים וייצור נוגדני IgM / IgG 43,47-50. צימוד זה להתבוננות בתפקיד פוטנציאלי לשתי העונה והרוחב בקינטיקה של עיתוי נסיגה, זה מצביע על תפקיד בפרקטיקה קלינית ל, תוספי ויטמין D למיקום מתאים קו רוחב ספציפי להפחתת ההסתברות של הישנות עתיד. כמובן למרות הצעה זו, מחקר MSBase לא לאסוף נתונים על אורך סטטוס ברמת מטופל בוויטמין D ולא כימות חשיפת עור UVR פורמאלית ובכך זה התאוריה קשר הפוך בין רמות ויטמין D והסתברות ההישנות הבאה נשאר בדיוק את זה, השערה בלבד. ניסויים רשמיים, מופעל כראוי אקראיים קליניים נדרשים להקים סיבתיות. שני ניסויים כאלה של טיפול יחיד בויטמין D, המשפט / ניו זילנד PREVANZ האוסטרלי (ACTRN12612001160820 רישום) ומחקר "D-שכב MS" הצרפתי (רישום PHRC-N / 2012 / ET), כיום נמצא בהתקדמות.

אולי בעיקר, מחקר זה הוא המחשה של הסינרגיה האפשרית העומדת לרשות אפידמיולוגים מהשילוב של מודלים סטטיסטיים רשמיים ואבחון עם טכניקות להדמיה נתונים. המשמעות של זה טכניקה ביחס לצורות אחרות בזמן סדרה של ניתוחי שקרים עם דחייתה של ההנחה של סדרה קונבנציונלית זמן ניתוח שכל זמניות בסיסית הוא בעיקר תהליך אקראי. לשם השוואה רגרסיה טריגונומטריות מבקשת באופן מפורש את מבנים בווריאציה הזמנית של תופעות מחזוריות, תקופתיות כגון הישנות טרשת נפוצה. כמודלים טריגונומטריות כאלה הם להפליא סומכים על הדמיה שיטתית של שני נתונים שנצפו ואומדני מודל להדריך ולאשש את בניית המודל ותהליך הערכה, בכל שלב של הדרך. לא ההדמיה או הדוגמנות הייתה מספיק בISOויסות - ניתוח עלילה היה נחוץ להקמת השערות מציאותיות לגבי הנוכחות וצורה מבנית של השפעות עונתיות ורוחב של הסתברות להישנות ולאחר מכן בודק את הביצועים של דגמי התוצאה תוך רגרסיה טריגונומטריות הייתה צורך בשני כימות יחסים אלה, התאמה לערפלנים חשובים, ו מתן מידה של ודאות באשר לאופן מתקבל על הדעת עמותות אלה.

הטכניקה המתוארת במסמך זה היא שיטה חזקה לבידוד התפקיד או השפעת עונתיות או קו הרוחב באירועים מורכבים, כמה גורמים כגון העיתוי של הישנות טרשת נפוצה. ככזה יש לו פוטנציאל עתידי ליישום רחב לחקר תופעות קליניות או ביולוגיות אחרות שידועות או חשודים במשתנים באופן שיטתי עם עונה ו / או רוחב. טכניקה זו תהיה רלוונטית במיוחד לחיזוי באפידמיולוגיה מחלה, הן במונחים של מחלות מדבקות ולא מידבקות בי tiמינג אירועים מרכזיים כגון התקדמות זיהום או מחלה מורכב, ולעתים קרובות מונע על ידי מספר רב של הגורמים הסביבתיים שניהם (עונה, טמפרטורה, קו הרוחב) ומאפיינים ברמת מטופל (גיל, מחלות רקע, חשיפה לטיפול). כלי כזה עשוי לסייע בסיכון-ריבוד של חולי סיכוי גבוה יותר לחוות אירוע בריאותי שלילי ובכך להדריך את ההתערבויות קודמות.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

טים Spelman קיבל שכר טרחה עבור ייעוץ ומימון לנסיעה מBiogen Idec Inc; אורלה גריי קיבל תמיכה מנסיעות Biogen Idec, מרק סרונו ונוברטיס; פיצוי להגשה על לוחות מדעיים מייעצות מBiogen Idec, Genzyme, נוברטיס וחברת מרק סרונו; רובין לוקאס לא לחשוף כל אינטרסים מתחרים והלמוט Butzkueven קיבל פיצוי עבור השתתפות בדירקטוריונים מדעיים מייעצות וכיועץ לBiogen Idec ונוברטיס; שכר טרחת רמקול מBiogen Idec אוסטרליה, חברת מרק סרונו אוסטרליה, ונוברטיס אוסטרליה; לנסוע תמיכה מBiogen Idec אוסטרליה והמרק סרונו אוסטרליה; תמיכת מחקר מקרן קאס (אוסטרליה), מרק סרונו אוסטרליה, בית החולים רויאל מלבורן החברים של קרן Neurosciences, ואוניברסיטת מלבורן.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Simpson, S. Jr, Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
  2. Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
  3. Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
  4. Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
  5. Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
  6. Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
  7. Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
  8. Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
  9. Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
  10. Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
  11. O'Reilly, M. A. R., O'Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
  12. Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
  13. Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
  14. Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
  15. Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
  16. Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
  17. Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
  18. Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
  19. Gallier, J. H. Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , Morgan Kaufmann. (2000).
  20. Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
  21. Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
  22. Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
  23. Bracewell, R. N. The Fourier Transform and Its Applications. , McGraw-Hill. New York. (2000).
  24. Korner, T. W. Fourier Analysis. , Cambridge University Press. Cambridge. (1998).
  25. Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
  26. Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
  27. Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
  28. Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
  29. Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
  30. Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
  31. Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
  32. Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns? Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
  33. Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
  34. Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
  35. McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
  36. Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
  37. Total Ozone Mapping Spectrometer on board the Earth Probe spacecraft. , Available from: http://iridl.ldeo.columbia.edu/SOURCES/.NASA/.GSFC/.TOMS (2013).
  38. D'Agostino, R. B., Belanger, A. J., D'Agostino, R. B. Jr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
  39. Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
  40. Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
  41. Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
  42. Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
  43. Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, Suppl 6. 1704S-1708S (1995).
  44. Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
  45. Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
  46. van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
  47. Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
  48. Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
  49. Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
  50. Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).

Tags

רפואה גיליון 106 טרשת נפוצה להרע מגרשי שייר רגרסיה טריגונומטריות רגרסיה סינוס עונתיות קו רוחב
שיטה של ​​טריגונומטריות מידול של וריאציה עונתית הפגין עם טרשת נפוצה Relapse נתונים
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R.,… More

Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter