Introduction
다발성 경화증의 가장 일반적인 형태 (MS)는 다발성 경화증 (RRMS)를 송금대로 돌아가는된다. RRMS는 부분적 또는 완전한 회복에 따라 신경 기능의 일시적인 악화, 특징입니다. 세계적으로, MS의 발생률과 유병률 RRMS에 구체적 발생할 재발 이벤트의 빈도도 위도에 따라 변화 여부. 양쪽 반구에서 적도에서 멀리 멀어짐 1-3을 증가시키고, 그러한 어떤 기본적인 계절 변화가 있는지 협회는 확실하지 않다. 재발시기에 계절을 탐험 최신 연구에 독방 지리적 위치에 재발 타이밍 계절 동향 및 탐구하는 것이없는 폭 넓은 위도의 영향에 관한 추론을 제한, 단일 임상 센터로 제한되어있다. 4-14 이러한 연구는 더 작은 샘플에 의해 제한되어왔다 크기와 스파 스 재발 데이터. 유로 임상 센터에서 열 연구의 2000 메타 분석OPE, 각각의 연구는 시즌의 발병 재발을보고 삼십가지 경우의 최소 포함 미국과 캐나다는 봄에 정점 재발와 겨울 통 4, 재발 발병의시기에 명확한 계절 추세를 설명 . 발병 유사 순환 연간 경향은 일본 (15), 스페인 (16) 모두에서 작은, 연구이기는하지만, 이후에 관찰되었다. 그러나, 비교 미국의 연구는이 패턴 (17)을 확증하는 데 실패했습니다. 지금까지 이러한 연구와 관찰은 북반구에 한정되어있다. MSBase 연구 그룹은 최근 피크 재발 확률 계절 자외선 (UVR) 트로프 (18) 사이의 관계에 위도의 영향뿐만 아니라 재발 발병의시기에 계절의 동향을 탐구 모두 북부와 남부 반구에서 MS의 재발의 글로벌 대형 데이터 세트를 분석 . 이 방법의 핵심은 삼각 회귀의 적용이었다시각화 및 재발 발병과 UVR 분포의 타이밍 동향을 알아보고자 하였다.
이 연구의 전반적인 목표는 MS의 재발 발병의시기에 시간적 변화가 북부와 남부 반구 모두에서 시즌 예상 변화 가설을 테스트하기 위해이었고,이 계절은 위도에 의해 영향을 받았다. 이러한 질문을 조사하기 위해 삼각 모델링의 사용에 대한 이론적 근거는 일반적으로 최고점과 최저점의 연간 사이클로 알려진 또는, 이산 예측 가능하고 일관성있는 모양이나 패턴을 설명하기 위해 의심되는 2 차원 또는 3 차원 현상을 특성화하기위한 유연성을했다 난 반면 21,23,24. 종래의 시계열의 단점은, 푸리에 분석을 포함하여 분석 19-22 그 시계열은 종종 확률 프로세스 특징 추정이다. 생물학적 또는 역학적 현상 갖는 계절적 관찰 혼입 삼각 함수회귀 형 모델 NTO 다른 상관 관계를 탐구 또는 계절의 혼란 변수를 조정하기 위해 회귀 모델 구조를 악용하는 동안 주기적으로 데이터에 일반적이고 체계적인 구조의 두 촉진 탐사의 장점이있다.
삼각 회귀 이전에 다양한 감염 질환의 발생 감지, 선천성 기형 및 타이밍의 계절 상관 관계에 이르기까지 조기 태반 조기 박리에 자율 신경계의 기능 장애에 이르기까지의 일주기 리듬의 역할 등의 주제에 시간성을 탐구하는 의료 역학 문헌에 널리 사용되어왔다 사고 및 비상 사태의 프레 젠 테이션의. 25-32 이러한 모델링은 일반적으로 기존의 시계열 분석보다 더 큰 샘플 크기를 요구하고 이와 같은 것이 MS의 재발 발병의 글로벌 데이터 세트에 적용된 것은 이번이 처음이다. 여기에 설명 된 바와 같이 삼각 회귀는 산도를 탐험 연구자에 적합한 도구입니다체계적으로 시간이 지남에 알려진 또는 자전거 의심 enomena. 뿐만 아니라 이러한 모델링 도움말 특성화하고 그것은 더 잠재적 인 드라이버와 이러한 추세의 상관 관계를 탐구하는 사용자를 허용, 이러한 패턴을 시각화 할 수 있습니다.
1) 관측 데이터를 지원하기 위해 충분한 증거를 제공 여부 : 시각화 방법과 밀접하게 가설 삼각 모델 폼 데이터를 결정하는 중요한 단계를 구성 맞는 평가 MS의 재발 여기서 제시 발병 캐터의 사용과 잔여 플롯의 특정 예에 관한 계절성 또는 재발 발병의시기에 다른 시간 추세의 가설; 2) 특히 삼각 모델을 정의하는 사인 및 코사인 함수의 주파수 및 구성은 후속 추론 및 예측을위한이 모델의 사용을 허용하는 적절한 여부. 회귀 모델링은 또한 환자 수준 같은 관측 계절 또는 위도 효과의 중요한 혼란 변수에 대한 제어를 허용재발에 대한 성향, 자신이 질병 변경 약물 (DMD) 치료에 대한 사전 재발 노출 기간 등을 시간에 따라 변화되어 특히 요인. 독립적 인 지리적, 시간적 예측 및 MS의 재발 개시 타이밍의 상관 관계를 분리하는 것은 결과적으로 예방 또는 질병의 악화를 지연하기위한 미래의 치료 개입의 개발을 알릴 수있다 재발 사건의 메커니즘에 대한 생물학적 연구를 안내 할 수있는 잠재력을 가지고있다.
MSBase 레지스트리
이 분석에 재발 데이터를 기여 MS 환자는 국제 MSBase 레지스트리에서 공급되었다. 2004 년에 설립 된 레지스트리는 길이 방향으로 인구 통계 학적, 질병 활성도, 임상 검사 및 조사의 특성과 인터넷 기반의 의사가 소유하고 운영 시스템을 사용하여 MS 클리닉에 참석 환자 동의에서 통계를 대조. 33 회원 센터 공통 protoc를 따라필요한 최소한의 데이터 집합을 정의 OL은 재발 이벤트 등의 결과 데이터가 일관되고 전향 적으로 컴파일되어 있는지 확인하기로 합의 정기적으로 업로드 할 수 있습니다. 재발 발병 날짜는 필수 최소 데이터 세트 변수로 포함되어 있습니다. 또한이 재발 이벤트와 관련된 관련 임상 데이터는 일반적으로 스테로이드 치료 및 영향을받는 기능 시스템을 포함 수집됩니다. 상기 공통 IMED 데이터 입력 장치의 사용은 데이터 수집 및보고에 센터간에 통일 된 접근을 보장한다. 이 프로젝트는 각 기여 센터에서 인간 연구 윤리위원회의 승인 또는 면제를 보유하고있다. 모든 환자에서 현지 법에 따라 동의는 분석이 필수입니다에 포함되어 있습니다.
포함 기준
32,762 재발 이벤트를 기여하는 9811 명의 환자가 분석에 포함되었다. 임상 MS가 동의 (20) 등록 환자의 최소 센터, uploaDED 및 1 차 2013년 12월 (데이터 편집 일) 현재의 레지스트리에서 추적이 분석에 포함을받을 수 있었다. 모든 재발 이벤트가 전향 적 관찰 분석에 포함되도록하려면, 단지 온셋 분석에 포함되었다 (Kurtzke 확장 장애 상태 점수 (EDSS)를 사용하여) 첫 번째 기록 된 환자 장애 평가에 후속 일자 재발. 분석에 재발 데이터를 기여하는 모든 환자는 MS에 대한 형식적인 진단 기준을 만족시켰다. (34, 35)
결과 조치
이 연구는 두 가지 주요 결과를 고려 : 1) 지리적 위치, 전체적으로 반구 및 / 또는 레벨의 재발 발병 확률 시간적 변동이 있었는지; 2) 개월 위도 및 지연 간의 관계는 계절 UVR 물마루의 타이밍 및 후속 피크 재발 확률 일 사이,이 있었는지. MSBase 연구 그룹 hypothe절대 비타민 D 수준이 더 멀리 적도 위치 별 계절 인구 수준의 비타민 D nadirs에서 가능성 등 말단 위치에 동지 다음 이전에 도달 지역에서 낮은 것을 크기, 증가 MS에 낮은 비타민 D 수준의 후 효과 재발 확률은 유사하게 같은 시간과 위도 패턴을 설명하는 것입니다.
재발 정의 및 날짜
재발은 새로운 증상이나 동시 질병이나 열이없는 경우, 최소 24 시간 동안 지속 기존 증상의 악화의 발생으로 정의하고, 이전의 공격 후 적어도 30 일 발생했다. 이 정의는 이전에 MSBase 재발 표현형 분석에 적용되었습니다. (36) 재발 이벤트가 가장 최근의 날짜를 통해 처음 EDSS 평가 일에 걸친 기간으로 정의 하였다 관찰 할 수있는을 통해 자격을 환자에 대한 추적 관찰 기간EDSS 평가는 데이터 추출 및 편집의 데이터 이전에 레지스트리에 기록했다. 재발 발병의 정확한 날이 특정 월에 대한 결정되어야 사용할 수 없거나 수 없습니다 경우에, 병원은 1 일 또는 기본 날짜 같은 달의 15 일 하루를 사용했다. 이 보고서에서 분석 32,762 재발, 7913 (24.2 %)과 4594 (14.0 %)이 각각 그 달의 1 일 및 15 일째에 기록 된 비율은 원거리 월의 다른 날에 기록보다 훨씬 높은 0.8 %에서 5.6 %를 통해. 이것을 해결하려면에 기록 재발 어느 달의 15 일 일의 1 차 모두 이러한 기본 날짜의 15 일 간격으로 양쪽에서 하루에 무작위 배정되었다. 기본 날짜 무작위에서 피크 재발 날짜의 모델로 추정 모드에서 유의 한 차이가 아니라는 것을 입증 분석하는이 방법의 내적 타당성은 감도를 통해 확인되었다엘은 사용 중 원래는 완전히 날짜를 제외한 기본 날짜를보고했다.
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Protocol
참고 : 제공되는 코드 파일에서 같은 번호로 STATA 코드의 섹션으로 대응을 설명하는 각 단계. STATA 명령 이름은 다음 프로토콜 이탤릭체로되어있다.
1. 준비하고 관찰 재발 발병 데이터 플롯
- "새 마 - 파일 편집기"버튼을 클릭하여 수행 할 파일을 열고 세 지리적 수준의 각 열두 달력 개월의 각 일자 재발의 온 세트의 수를 계산하기 위해 생성 명령을 사용하여 모델링 할 위치, 반구 글로벌. DO-파일에서 "(DO) 실행"할 파일을 동작 버튼을 클릭하여 조치 명령.
- 위치 집계 재발 데이터를 샤피로-Wilk 또는 수정 Jarque-Bera 테스트를 사용하여 정상에 대한 재발 횟수의 기본 배포를 테스트하거나 각각 환자 수준의 재발 데이터를 해리하는 데 swilk 또는 sktest 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
(38, 39)을. - 동일한 수평 축을 따라 계절에 모두 북부와 남반구의 재발의 플로팅 할 수 있도록 6 상쇄 남반구 달력 개월 새 변수 "north_month"를 만들기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 그래프 twoway 분산 명령을 사용하여 각 반구 X 축의 Y 축 및 한달에 재발 빈도 관찰 월간 재발 온셋의 산점도. 각 위치에 대해 반복합니다. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을보고 달력 년간 재발 발병의 최고점과 최저점의 패턴을 관찰한다.
- 에 레이더 명령을 사용하여시계 방식으로 정렬 한 달을 캡처 각 레이더 축과 달에 의한 재발 빈도의 분포의 레이더 플롯을 그립니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 모든 사이트에 대해 반복합니다. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을보고 달력 년간 재발 발병의 최고점과 최저점의 패턴을 관찰한다.
- 관찰 재발 데이터를 통해 계절의 에드워드의 테스트를 적용 할 시스트 명령을 실행합니다. 모든 지역 레벨 40 ~ 42를 반복합니다.
2. 모델 구축 및 선택
- 회귀 분석에 사용되는 연간주기의 사인과 코사인 삼각 함수를 지정하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 재발 종속 결과 변수로 계산하고 계산 된 사인과 코사인 조건 기본 모델의 형태를 지정 회귀 명령을 사용하여주요 설명 변수로 단계 2.1.
- 추가 조정 공변량으로 기본 모델로 위치 별 UVR (37)를 추가하고 각 위치에 기부 환자의 수에 대한 모델을 중량에 대한 분석 체중 aweight 옵션을 사용합니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
주 : 판정 (R 2) 및 자동 선별 열리고 결과 창에 잔차의 모델 계수를 기록한다. 자외선 : 모든 개별 위치가 분석에 포함을 위해 1979 년부터 포함 2004 년 각 달 일 평균 erythemally 가중 주변 UVR은 미국 항공 우주국 지구 프로브 총 오존 매핑 분광계에서 공급되었다 (37).
- 추가 조정 공변량으로 기본 모델로 위치 별 UVR (37)를 추가하고 각 위치에 기부 환자의 수에 대한 모델을 중량에 대한 분석 체중 aweight 옵션을 사용합니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 예측 명령을 이용하여 모델 예측 월간 로그 (재발)를 저장한다. GENER를 사용하여 로그 (재발) 용어를 제곱 승으로 정수 재발 횟수에 다시 로그 재발 변환명령을 먹었다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행". 모든 사이트에 대해 반복합니다.
- twoway 분산 명령을 사용하여 관찰 매달 재발 데이터에 2.3에서 거듭 제곱 예측 매달 재발 견적을 오버레이. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 모든 사이트에 대해 반복합니다. 그래프 뷰어에서 각각의 플롯을 볼 수 있습니다.
- 추가 고조파 사인 / 코사인 쌍을 추가하여 2.2에 지정된 모델을 확장하기 위해 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
참고 : 잔류 오류와 결정 계수를 기록합니다. 저장하고 2.3에 따라 모델의 추정치를 변환 및 플롯 모델은 2.4에 따라 관찰 된 데이터를 통해 추정하고있다. 모든 사이트에 대해 반복합니다. - 또한 두 개의 추가 고조파 사인 / 코사인 쌍을 추가하여 2.2에 지정된 모델을 확장하기 위해 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
참고 : 잔류 및 계수를 기록결심. 우도 비율 테스트를 사용하여베이스 모델이 모델을 직접적으로 비교한다. 아카 이케와 베이지안 정보 기준을 생성하는 ESTAT IC 사후 추정 명령을 사용하십시오. 저장하고 2.3에 따라 모델의 추정치를 변환 및 플롯 모델은 2.4에 따라 관찰 된 데이터를 통해 추정하고있다. 모든 지리적 수준에 대해 반복합니다.
3. 산정 피크 재발 확률
- 2.6 단계 2.1에서 식별 베스트 피팅 모델을 사용하여, 위상 천이를위한 시점 추정치 및 95 % 신뢰 구간을 계산하는 추정기 기능 (nlcom)의 비선형 조합을 사용한다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 피크 재발 주파수 (T 최대)과 저점 재발 주파수 (T의 분)의 달력 날짜를 나타내는 숫자 이러한 점 추정과 연관된 신뢰 구간을 변환 여기서 1 = 년 1 월 1 일 365 = 31 일 12 월과 T 최대 = 위상 시프트 + (4분의 365) 및T 최소 = 위상 시프트 + ((4분의 365) * 3). 모든 지리적 수준에 대해 반복합니다. 엑셀 룩업 파일을 통해 달력 날짜에 일치 T 최대와 T의 분.
- 사이트 당 매 100 명의 환자에 대한 표준화 각 위치에 대한 피크 - 투 - 통 차이 (T 최대 마이너스 T의 분)을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 위도 범위에 의해 표준화 된 피크 - 투 - 통 차이를 비교하기 위해 윌 콕슨 순위 합 테스트를 사용합니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
4. 모델링 자외선 방사선 데이터
- 실행 사용 명령은 UVR 데이터를로드합니다. 에겐 명령을 사용하여 각 위치에 대한 평균 월 UVR을 계산합니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- twoway 산란 함수를 이용하여 각 위치에 달 (X 축)에 의해 매달 UVR (Y 축)의 산점도 그래프. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을 볼 수 있습니다.
- 대표UVR 데이터에 대한 단계 1.2을 먹고 매달 UVR이 종속 결과 변수 및 2.1 단계에서 지정한 사인과 코사인 삼각 함수로 지정된 위치 수준의 연간 UVR 동향의 기본 모델을 지정 회귀 명령을 사용하여 모델에 통합 설명 변수로.
- 반복은 위치 별 모델 UVR 모델과 제한된 2.6을 통해 2.4 단계를 반복합니다. 이 관측 된 데이터를 예측 추정치를 오버레이 twoway 분산 명령을 다시 실행하고 확장 된 고조파 모델의 대안을 실행하기 위해 회귀 명령을 사용하는 것입니다.
- 4.4 단계 4.2에서 식별 된 위치 특정 월별 UVR의 베스트 피팅 모델을 사용하여 다시 단계 3.1에 규정 이중 각도 수식을 적용하여 UVR위한 위상 시프트 점 추정과 연관된 95 % 신뢰 구간을 계산하는 명령을 생성 사용 . 일을 사용하여 각 위치에 대한 T의 분 (통 UVR 일)을 계산전자 공식은 3.1 단계에 설명. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
5. 모델링 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연
- 4.5 단계 및 병합 명령을 사용하여 각 위치에 대한 단계 3.1에서 재발 피크 기간에서 계절 UVR 통의 모델 추정 날짜를 추가합니다. UVR 통 날짜 이후 재발 피크 날짜 사이의 개월 경과 시간을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 샤피로-Wilk 테스트 선택 코드를 사용하여 정상에서 중요한 출발을 위해 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연 변수를 테스트 할 sktest 명령을 사용하고 "(DO) 실행".
- 병합 명령을 사용하여 데이터 집합에 위치 수준의 위도 데이터를 추가합니다. ABS (X) 함수를 사용하여 절대 위도에 상대적으로 위도를 변환합니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 회귀 명령을 사용하면, 선형성 (을)를 테스트선형 및 이차 회귀 모두를 실행하고 잔차를 비교하여 지연 절대 위도와 F의 관계. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 회귀를 사용하여 선형 예측 변수로서 10도 단위로 종속 결과 변수와 같은 절대 위도 UVR-트로프 - 투 - 피크 재발 지연이 회귀 모델을 의미 지정. 무게 aweights 옵션을 퇴보 사용하여 각 위치에 기여 환자의 수에 대한 모델. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- x 축에 달에 UVR-트로프 - 투 - 재발 지연에 대한 y 축에 절대 위도 음모 twoway 분산 명령을 사용하십시오. lfit 그래프 옵션을 사용하여 최적의 라인을 오버레이. aweight 가중치 분석 옵션을 사용하여 각 위치의 환자의 상대 가중치를 시각화. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
환자 수준의 재발 P 6. 민감도 분석ropensities
- 매달 재발 횟수는 2.1 단계에서 지정한 사인과 코사인 삼각 함수를 다시 고정 변수로 모델에 통합 종속 결과 변수입니다 혼합 효과를 포아송 회귀를 지정 mepossion 명령을 사용하여, 기준 EDSS, MS의 발병 연령 및 MS 특정 질병 변경 처리하기 전에 노출이 혼란 변수 고유 환자 식별자가 임의 효과로 지정된으로 포함되어 있습니다. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 반복 가장 잘 맞는 포아송 모델을 식별하는 데 2.6을 통해 2.4 단계를 반복합니다. 이 관측 된 데이터를 예측 추정치를 오버레이 twoway 분산 명령을 다시 실행하고 확장 된 고조파 모델의 대안을 실행하기 위해 회귀 명령을 사용하는 것입니다.
- 위상 시프트 용 시점 추정치 및 95 % 신뢰 구간을 계산하는 추정기 기능 (nlcom)의 비선형 조합을 사용하여 날짜를 계산피크 재발 주파수의. 주요 분석 결과를 비교한다.
- 단계 6.3에서 파생 된 피크 재발 날짜의 환자 수준 포아송 모델의 추정치를 사용하여, 단계 5.1에 설명 된대로 각 위치에 대한 개월 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
- 단계 5.5에서 설명한 주요 분석 결과를 비교로 지연의 예측으로 절대 위도 개조 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 "(DO) 실행".
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Representative Results
20 개국에 걸쳐 46 임상 센터에서 공급 32,762 재발 이벤트에 삼각 회귀의 응용 프로그램은 MS의 재발 발병시기가 두 반구에서 계절 사이의 기간이 순환과 계절 인 관찰에 대한 방어 통계 인수를 제공하기위한 기초이었다 UVR의 저점 이후 재발 피크는 위도와 상관 관계. 이에 치명타 모델 개발, 평가 및 개선의 필요 반복적 인 과정을 안내하는 플롯 분석에 의존했다.
관찰 된 데이터의 달력 달 분산 플롯에 의해 재발 빈도의 분석은 모든 지리적 수준에서 봄 피크와 가을 물마루 연간주기를 제안했다. 글로벌 재발 데이터의 레이더 플롯은 북반구 재발 월 (그림 1A)에서 정점을 확인했다. 남반구의 재발 발병 데이터 북 데이터 <와 결합했을 때이 봄 피크 지속11 월 피크를 보여 남부 지역 강한> (그림 1B). 오색 골짜기는 각각 11 월과 월에 관찰 북부와 남부 반구 재발의 가장 낮은 주파수를 가진 두 반구에 기록되었다. 에드워드의 시험을 추가로 재발 발병이 균일 한, 비 계절 분포에서 중요한 출발을 보여 것을 확인했다. 함께 찍은, 이러한 결과는 지역의 세 가지 수준에서 MS의 재발 발병에서 관찰 된주기적인 시간 변화가 가장 좋은 하나의 피크와 정기적으로 6 개월 간격으로 구분 한 골 구성된 하나의 연간 사이클을 설명하는 것이 좋습니다. 따라서 사인의 단일 쌍 및 코사인 함수로 지정된 삼각 회귀 모형은 두 반구 걸쳐베이스 케이스 모델 (도 2)로서 선택 하였다. 삼각 모형 경쟁 솔루션과 비교할 때 두 개 또는 세 개의 기간 고조파, 북반구 LOC 걸쳐 기본 모델을 포함하도록 확장관리 포인트 잔여 제곱 에러를 최소화하고 추가적인 고조파 통합 모델 (p = 0.0001, 조정 R 2 = 0.198) 또는 부가적인 하나에 비해 관찰 된 데이터의 우수한 착용감 (p <0.0001, 조정 R 2 = 0.263)를 반환 두 고조파 (P = 0.0014, 조정, R 2 = 0.181). 다시 모델들 통합 관찰 및 추정 된 데이터 상대 간의 잔여 차이를 최소화하는 기본 모델 (p <0.0001, 조정 R 2 = 0.241)으로, 남반구에 적용될 때와 마찬가지로 동일한 기초 모델은 확장 고조파 대안 밖에서 수행 두 개의 추가 고조파 (P <0.0001, 조정, R 2 = 0.167); 한 추가적인 고조파 모델은베이스 (p <0.0001, 조정 R 2 = 0.243)에 맞는 비슷한 대하여 설명했다. 중요한 것은 다시 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연, 기본 모델의 예측과 같은 특정 지역 위도의 모델링 확장 - 하 중 하나를 벗어난 수행각각의 지리적 위치의 수준에서 rmonic 모델.
단일 사인 / 코사인 쌍에 지정된 기본 모델을 이용하여, (7)의 예상 북반구 피크 재발 발병 일자로 번역 전역 -24.8 (95 % CI의 -45.8, -3.9)로 추정되었다 모든 재발 걸쳐 위상 - 시프트 그리고 5 일 9 월 남부 반구 피크 기간 (95 % CI 9 월 일 10 일 8 월 26 일) 3 월 (10 일 월 28 일 월 95 % CI) 일. 반구에 의해 위상 천이 추정치에 차이 (: p = 0.254의 상호 작용 시험) 없었다. 평균 (SD) 표준화 피크 - 투 - 통 재발의 차이는 7.6 (6.6)이었다 100 명 당 재발. 40도 또는 절대 위도에 위치한 센터는 더 큰 피크 - 투 - 통 차이를 기록하지만 (8.6 평균, SD 7.6) (20) (39)를 통해도 절대 위도 범위 내에있는 사이트 (5.7, SD 3.3을 의미)을 기준으로, 이러한 차이는 아니었다 세인트atistically 유의 한 (P = 0.135).
달에 의해 UVR의 산점도 분석은 전술 한 바와 같이 하나의 사인 / 코사인 고조파 쌍에 정의 된 기본 모델은 모든 지리적 수준에서, UVR의 계절성에 대한 유사 적절한 것을 제안했다. 그림으로, 그림 3은 네 선택한 각각의 위치, 각 반구에서 두에 대한 관찰 UVR 데이터에 겹쳐 회귀 모델링 월 UVR 추정치를 나타낸다. 어떤 이들 그래프로부터 알 수있는 것은 얼마나 가깝게 모델링 추정치 연변화 단일 피크 및 트로프 사인 회귀에 기초하여, 관측 된 데이터에 부여한다. 베이스 UVR 모델은 다시 잔차와 판정 우수한 계수를 최소화의 측면에서 연장 된 고조파 모델 중 하나를 상회.
그 통 UVR 지속적으로 선행 피크 재발 발병 probabi 재발 발병에 대한 동등한 곡선을 통해 순환 UVR의 정현파 곡선을 제안했다 오버레이lity. 또한이 지연은 북쪽을 축소 나타났다 또는 남쪽 특정 위치가 떨어진 적도에서 위치를 차지했다. 평균의 선형 회귀를 적용, 멀리 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연에 28.5 일이 지연에 통계적으로 유의 한 감소와 관련이 있었다 반구 (95 % CI 하나의 적도에서 위도의 모든 10도 : 3.29, 53.7, P = 0.028). 그림 4에서 보듯 절대 위도 두 반구에서 떨어진 적도에서 증가로, 빨리 재발 겨울 UVR 통 다음 정점. 반구로이 협회의 차이 (상호 작용 (P)의 시험 = 0.811)은 없었다.
기본 삼각 사인 회귀의 환자 수준의 혼합 효과 포아송 확장은 북반구의 7 번째 월에 비해 차 기본 모델 (9 일 월 추정보다 이틀 후에 단지 추정 피크 재발 날짜와 매우 유사한 결과를 반환지역, 남부 지역 9 월 제 5 대 7 일 9월). 마찬가지로 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연이 지연 만 4.1 일 다른 평균을 보여주는 환자 수준 포아송 확장자, 중 기본 또는 감도 모델에서 비교했다 (지연 = 24.8 일, 95 % CI 2.0, 49.2을 의미 기본 위치 레벨 모델) 상대. 다시 말하지만, 반구 (상호 작용 시험, P = 0.671)로이 협회에 차이가 없었다.
그림 달에 의해 관찰 글로벌 재발 주파수의 1 레이더 플롯. (A) 북반구, (B) 결합 북부와 남부 반구 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2. 기본 모델은 관찰 재발 대 예측했다. 한 최대 6 개월로 구분 한 통의 단일 연간 사이클을 설명하는 기본의 경우 삼각 모델을 사용하여 예측 재발와 반구에 의해 관찰 매달 재발을 비교하는 플롯. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3. 기본 모델은 관찰 재발 대 예측 플롯은 기본 모델과 평균 월 UVR을 관찰 몬트리올, 캐나다 UVR 예측을 비교.; 멜버른, 호주, 바리, 이탈리아 및 부에노스 아이레스, 아르헨티나. 알을 보려면 여기를 클릭하십시오이 그림의 arger 버전.
그림 4. 절대 위도와 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연 사이의 최적의 가중 라인. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
여기에 설명 된 프로토콜은 글로벌 MS 재발 발병 데이터의 시각적 인 그래프 분석에 의해 유도 체계적인 회귀 기반 기술을 자세히 설명합니다. 그것은 사용자가 MS의 재발 개시 타이밍의 시간성에 관한 및 삼각 모델의 사용을 통해 공식적으로이 이론을 테스트 이론을 탐구 할 수 있도록 시작점으로 두 반구에 걸쳐 20 개국에서 재발 데이터의 비교적 간단한 설명 분석을합니다. 최초의 글로벌 재발 발병 데이터를 플로팅하고 체계적으로 그래프와 관찰 된 데이터의 후보 기하학적 맞는 평가의 단계적인 과정을 통해, 계절 트로프 UVR 이후 최대 재발 발병 확률 사이의 위도에 의존하는 상관 관계의 상관 관계는 지금까지 전례가없는, 관찰되었다 MS의 역학. 또한 공식 통계 모델링과 경향 시각화를 결합하여,이 분석은 재발 개시 타이밍에 영향을 미치는 요인을 계절을했다 제안하기 전에 메타 분석을 확인북반구와, 또한 처음으로, 남반구이 관찰을 확장했다.
삼각 회귀 모델링 정식 등 모두 재발 시작 타이밍과 UVR 데이터를 탐구 관찰 연간 순환 정현파 곡선으로 기하학적 모양에 맞는 트렌드 데이터의 통계적 특성을 허용, 순환, 시간 - 또는 계절에 의존하는주기적인 현상을 탐구하기위한 유연한 도구입니다 이 보고서에. 그러나 이러한 재발 발병 가능성 가정 할 타이밍, 원래의 데이터와 같은 관측 된 데이터 및 특정 모델에 의해 예측 된 것들 사이의 차이를 모두 가시화 같이 형상 및 구조 복잡한 다중 계승 역학적 추세 현상의 범위를 소정 (예., 잔차는) (재발 발병시기는 올해에 걸쳐 계절에 따라 다름) 가설 창출 모두 중요하며 가설 테스트 (본 연구의 위상을이 계절이 예측 될ST는) 사인 회귀를 사용하여 설명. 결과는 MS에서 질병 악화 패턴의 계절과 위도의 잠재적 인 글로벌 영향에 관한 추론을 경험적으로 접지, 소설의 모음입니다.
프로토콜 내에서 중요한 단계는 아마도 간단한 설명 산점도를 사용하여 관찰 재발 발병 데이터의 시각화, 실행할 수있는 간단한했다. 주기적인 데이터가 취할 수있는 가능한 시간적 구조, 관찰 된 데이터의 간단한 그래프의 무리와 다양성을 감안할 때 제공 모두 재발 발병 패턴 주위에 가설뿐만 아니라 건물 모델의 출발점을 형성하기위한 실증적 기초가되는 수있는 최고의 캡처 이러한 추세와 이어서 통계적 추론 및 예측에 사용한다. 프로토콜로 설계 키 수정은 추가 삼각 고조파 기능을 통합하는 대안 모델에 대한 기본 모델을 체계적으로 비교했다. "베스트"맞는 상대 국가와 ONL입니다그럴듯한 대안 대하여 기본 모델의 성능을 테스트하여 Y는이 경우에 결정될 수 최적이었다. 세계, 반구 및 지역 - 다른 주요 단계는 지역의 모든 세 가지 수준에서 재발 확률과 UVR 각 모델을 복제했다. 이것은 또한 플롯과 모델을 실행하는 데 사용되는 코드의 문제 해결을 허용 (글로벌과 반구 수준에서 관찰 된 높은 전원이 공급되는 경향이 위치 수준에서 복제 된) 주요 결과의 내부 유효성 검사를 제공 않았다뿐만 아니라. 위치의 수준에서 파생 된 글로벌 또는 반구 분석의 수준에서 항상 분명하지 예기치 않은 결과 나 믿기 어려운 모델 적합은 품질이 지역의 모든 수준에 걸쳐 사용되는 코드를 확인하기 위해 붉은 깃발로 사용되었다. 이는 전 세계적으로 관찰되는 계절주기와 위도 패턴 데이터 집계 또는 miscoding의 유물되지 않았 음을 확신을 제공했다. 이 프로토콜의 또 다른 장점은 단지 그것 수있다 대위URE 및 설명 계절과 적절한 견고성과 반구와 위도의 영향, 또한 장애의 수준을 다른과 질병 변경 약물 노출 전에 재발하는 변화를 포함하여 재발 환자 수준의 성향에서 잠재적 인 혼란에 대한 이러한 연결을 조정합니다. 이것은 우리가 더 나은 시즌을 격리하고 더 진실에 근접 효과의 추정 결과 재발 확률의 독립적 인 예측 인자 위도 할 수 있습니다. 이것은이 연구의 잠재적 인 임상 결과 주어진 특히 중요하다.
겨울 트로프 UVR 레벨 이후의 재발 피크 주파수 사이의 예측, 위도 - 의존적 지연의 관찰은 일부 고유 UVR 프로파일 각각은 소정의 지리적 위치에서 비타민 D의 상태 변화의 영향에 관련 될 수있다. 여러 비타민 D 매개 면역은 MS 재발 발병 확률과 상관 관계가 이전을 포함하여 공을 치고 관찰되었다팅 T 도우미 멀리 염증성받은 Th1 프로필에서 작은 염증 TH2 43-46에 림프구와 수지상 세포와 IgM의 / IgG 항체 생산 43,47-50의 억제. 재발 타이밍 동력학 모두 계절 및 위도에 대한 잠재적 인 역할을 관찰이 결합, 이것은 미래의 재발 가능성을 감소시키기위한 위도 특정 위치에 적합한 비타민 D 보충제에 대한 임상에서의 역할을 암시한다. 물론이 제안에도 불구하고, MSBase 연구 따라서 환자 수준의 비타민 D 상태도 공식 UVR 피부 노출 정량과에 세로 데이터를 수집하고 있지 않습니다는 정확히 유지 만 가설을 비타민 D 상태 및 이후의 재발 확률 사이에 역 상관 관계를 이론화. 정장, 적절하게 전원 무작위 임상 시험은 인과 관계를 확립해야합니다. 비타민 D 단독 요법, 호주 / 뉴질랜드 PREVANZ 시험 (등록 ACTRN12612001160820)의 두 이러한 시련과프랑스의 "D-누워 MS를"연구 (등록 PHRC-N / 2012 / ET)는 현재 진행한다.
아마도 특히, 본 연구는 공식 통계 모델링 및 데이터 시각화 기술과 진단의 조합에서 전염병에 사용할 수있는 가능한 시너지 효과의 설명이다. 시계열 다른 형태의 본 기술의 상대적 중요성은 기본 일시성은 주로 랜덤 프로세스인지 분석 종래의 시계열의 가정의 제거와 거짓말을 분석한다. 이에 비해 삼각 회귀는 명시 적 MS의 재발 등의 환상,주기적인 현상의 시간적 변화에 구조를 추구한다. 이러한 삼각 모델은 안내 및 모델 구축 및 평가 과정, 방법의 모든 단계를 확증하기 위해 관찰 데이터와 모델 추정치 모두의 체계적인 시각화에 따라 정교하게 의존하고있다. 시각화 또는 모델링 어느 쪽도 ISO에 충분했을 것이다LATION - 플롯 분석 재발 확률 계절 및 위도의 영향의 존재 및 구조적 형태에 관한 사실적인 가설을 설정 한 후 삼각 회귀 중요한 교란 변수를 보정, 이러한 관계를 정량화 모두 필요했던 반면 얻어진 모델의 성능을 테스트하기 위해 필요하다고하고, 이러한 연결이 얼마나 그럴듯한 확실성의 측정을 제공한다.
본 명세서에 기재된 기술은 MS 재발의 타이밍으로서 복잡한 다 인성 이벤트에 대한 계절적 또는 위도의 역할 또는 영향을 분리하기위한 강력한 방법이다. 따라서이 알려진 또는 계절 및 / 또는 위도와 함께 체계적으로 변화하는 의심되는 다른 임상 적 또는 생물학적 현상을 연구하기위한 다양한 응용 프로그램에 대한 미래의 가능성이있다. 이 기술은 질병 역학의 예측을위한, 모두 전염성 및 비 전염성 질병의 관점에서 특히 관련 될 경우 TI이러한 감염 또는 질병의 진행과 같은 주요 이벤트의 명나라는 복잡하고 자주 모두 환경 적 요인 (계절, 온도, 위도) 및 환자 수준의 특성 (나이, 동반 질환, 치료에 대한 노출)의 다수에 의해 구동된다. 이러한 도구를 안내하여 이전의 개입을 건강에 해로운 이벤트를 경험할 가능성이 환자의 위험 계층화을에 도울 수있다.
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Disclosures
팀 Spelman은 컨설팅과 바이오젠 아이 덱의 Inc에서 여행을위한 자금 조달에 대한 사례금을 받았다; orla는 회색 바이오젠 아이 덱, 머크 세로 노 노바티스에서 여행 지원을 받았다; 바이오젠 아이 덱, 젠 자임, 노바티스와 머크 세로 노의 과학 자문위원회에 봉사에 대한 보상; 로빈 루카스는 경쟁 이익을 공개하지 않았고, 헬무트 Butzkueven 과학 자문위원회와 바이오젠 아이 덱과 노바티스에 대한 컨설턴트 역할에 대한 보상을 받았다; 바이오젠 아이 덱 호주, 머크 세로 노 호주, 노바티스 호주에서 스피커 사례금; 바이오젠 아이 덱 호주와 머크 세로 노 호주에서 지원을 여행; CASS 재단 (호주), 머크 세로 노, 호주, 신경 과학 재단의 로얄 멜버른 병원 친구, 멜버른 대학에서 연구를 지원합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Statistical analysis software used for analysis |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheet program for calendar date look-up |
References
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