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Medicine

Un metodo di trigonometrica Modellazione di variazione stagionale dimostrata con sclerosi multipla recidiva dati

Published: December 9, 2015 doi: 10.3791/53169
Automatic Translation
1,2, 3, 4, 1,2
1Department of Neurology, Royal Melbourne Hospital, 2Department of Medicine (RMH), The University of Melbourne, 3Department of Neurology, Ulster Hospital, 4National Centre for Epidemiology and Population Health, Australian National University

Introduction

La forma più comune della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente è la sclerosi multipla (SMRR). RRMS è caratterizzata da alterazioni episodiche in funzione neurologica, seguiti da recupero parziale o totale. A livello globale, l'incidenza e la prevalenza della SM aumenta con l'aumentare della distanza dall'equatore in entrambi gli emisferi. 1-3 Sia la frequenza di eventi di ricaduta che si verificano in particolare nella SMRR variano anche con la latitudine, e se vi è qualche variazione stagionale sottostante tale associazione, rimane poco chiaro. Per gli studi di data esplorare stagionalità nei tempi ricaduta si sono limitati a singoli centri clinici, limitando eventuali conseguenze per quanto riguarda le tendenze stagionali in tempi ricaduta a località geografiche solitarie e quindi non in grado di esplorare le più ampie influenze latitudine. 4-14 Questi studi sono stati ulteriormente limitati dal piccolo campione quote e dati di ricaduta sparsi. A 2000 meta-analisi di dieci studi di centri clinici in EurOPE, gli Stati Uniti e in Canada, dove ogni studio ha incluso un minimo di trenta casi di segnalazione la stagione-di-insorgenza di recidive, ha descritto una chiara tendenza di stagione nei tempi di insorgenza recidiva, con ricadute picco in primavera e con una depressione invernale 4 . Simili tendenze annuali ciclici esordio sono state osservate in seguito, anche se più piccoli, studi sia in Giappone il 15 e Spagna 16. Tuttavia, un analogo studio degli Stati Uniti non è riuscito a corroborare questo modello 17. Fino ad oggi, questi studi e le osservazioni sono stati limitati per l'emisfero settentrionale. Il gruppo di studio MSBase recentemente analizzato un ampio insieme di dati globale di recidive della SM attraverso entrambi gli emisferi nord e sud per esplorare le tendenze stagionali nel periodo di insorgenza ricaduta, oltre alle influenze latitudinale sul rapporto tra probabilità di punta ricaduta e la radiazione ultravioletta stagionale (UVR) attraverso 18 . Al centro di questi metodi era l'applicazione della regressione trigonometricaper visualizzare e valutare le tendenze in tempi di distribuzioni insorgenza e UVR ricaduta.

L'obiettivo generale di questo studio è stato quello di verificare l'ipotesi che la variazione temporale i tempi di insorgenza ricaduta nella SM varia prevedibilmente con la stagione in entrambi gli emisferi nord e sud e questa stagionalità è stato influenzato da latitudine. Il razionale per l'uso della modellazione trigonometrico per indagare queste domande è stata la sua flessibilità per la caratterizzazione di fenomeni a due o tre dimensioni che sono noti o sospetti per descrivere forme o modelli discreti, prevedibili e coerenti, come il ciclo annuale di alti e bassi comunemente osservati nei fenomeni biologici o epidemiologici in possesso di stagionalità. 19-22 Uno svantaggio di convenzionali serie temporali di analisi, tra cui l'analisi di Fourier, è la presunzione che le serie temporali sono spesso caratterizzati da processi stocastici. 21,23,24, invece, che incorporano funzioni trigonometriche into un modello tipo di regressione ha il vantaggio di entrambi esplorazione facilitare di strutture regolari e sistematiche in dati periodici, mentre sfruttando la struttura modello di regressione di esplorare altre correlati o regolare per i fattori confondenti della stagionalità.

Regressione trigonometrica è stato precedentemente utilizzato ampiamente nella letteratura epidemiologica medica per esplorare temporalità in temi diversi infettive rilevamento focolaio di malattia, il ruolo dei ritmi circadiani in tutto, dalla autonomica del sistema disfunzioni nervoso per pretermine distacco di placenta attraverso correlati stagionali di malformazioni congenite ed i tempi di presentazioni di pronto soccorso. 25-32 Tale modellizzazione richiede tipicamente campioni di dimensioni più grandi di più le analisi convenzionale serie temporali e, come tale questa è la prima volta che è stata applicata a un dataset globale della SM recidiva esordio. Regressione trigonometrica come descritto qui è uno strumento adatto per gli investigatori esplorare qualsiasi phenomena che è noto o sospettato di ciclismo sistematicamente nel tempo. Non solo è possibile, quali la modellazione aiuto caratterizzano e visualizzare questi modelli, permette ulteriormente l'utente di esplorare potenziali conducenti e correlati di queste tendenze.

Per quanto riguarda l'esempio specifico della sclerosi multipla recidiva esordio presentato qui, l'uso di dispersione e grafici dei residui di visualizzare e valutare come vicino un modello di formulario trigonometrica ipotizzato si inserisce il dato costituisce il passo fondamentale nel determinare: 1) se i dati osservati forniscono prove sufficienti a sostegno un'ipotesi di stagionalità o di altre tendenze temporali nei tempi di insorgenza ricaduta; e 2) se la frequenza e la disposizione delle funzioni seno e coseno che definiscono un particolare modello trigonometrica è tale da permettere l'uso di questo modello per la successiva inferenza e la previsione. Modello di regressione consente anche il controllo di importanti fattori confondenti di qualsiasi effetto stagionale o latitudinale osservato come il livello di pazientepropensioni per ricaduta, in particolare i fattori che di per sé sono variabili nel tempo, come la durata di esposizione pre-ricaduta di droga modificanti la malattia (DMD) trattamento. Isolare predittori e correlati della tempistica insorgenza ricaduta nella SM geografiche e temporali indipendenti ha il potenziale per guidare ricerca biologica sui meccanismi di eventi di ricaduta, che a sua volta può informare lo sviluppo di interventi terapeutici futuri volti a prevenire o ritardare esacerbazione della malattia.

Il Registro MSBase

Pazienti affetti da SM che forniscono dati di ricaduta di questa analisi sono stati acquistati dal Registro internazionale MSBase. Inaugurato nel 2004, il registro raccoglie longitudinalmente demografico, l'attività della malattia, l'esame clinico e le caratteristiche di indagine e le metriche da pazienti consenzienti frequentano clinica SM utilizzando un sistema e gestito a conduzione medico basato su Internet. 33 centri membri seguono un ProtoC comuneolo che definisce il set di dati minimo richiesto per essere caricato a intervalli regolari concordati al fine di garantire dati di outcome come eventi di ricaduta sono costantemente e prospetticamente compilati. La data di esordio ricaduta è incluso come variabile dataset minimo obbligatorio. Inoltre i dati clinici relativi associati a questi eventi di ricaduta è comunemente raccolti tra cui il trattamento con corticosteroidi e sistema funzionale colpiti. L'utilizzo del sistema comune di immissione dati iMed garantisce inoltre un approccio unificato attraverso i centri per la raccolta dei dati e il reporting. Questo progetto tiene approvazione del Comitato Etico Human Research o di esenzione in ogni centro di contribuire. Il consenso informato secondo le leggi locali di tutti i pazienti inclusi nell'analisi è obbligatoria.

Criterio di inclusione

Un totale di 9811 pazienti che contribuiscono 32,762 eventi di ricaduta sono stati inclusi nell'analisi. Clinica MS centri con un minimo di 20 pazienti registrati acconsentito, uploaDED e monitorati nel Registro di sistema a partire dal 1 ° dicembre 2013 (data di compilazione dei dati) erano eleggibili per l'inclusione nell'analisi. Per garantire tutti gli eventi di ricaduta inclusi nell'analisi sono stati osservati in prospettiva, solo ricaduta insorgenze datata successivamente alla prima valutazione registrata disabilità del paziente (utilizzando il Kurtzke Expanded Disability Punteggio Condizione (EDSS)) sono stati inclusi nell'analisi. Tutti i pazienti che forniscono dati recidiva all'analisi soddisfatto i criteri diagnostici formali per la SM. 34,35

Le misure di outcome

Questo studio ha esaminato due outcome primari: 1) se vi fosse variazione temporale nella probabilità di insorgenza ricaduta a livello della posizione geografica, l'emisfero e / o globalmente; e 2) se ci fosse una relazione tra latitudine e il ritardo, in questi mesi, tra i tempi della UVR depressione stagionale e il conseguente picco di ricaduta data probabilità. Il gruppo di studio hypothe MSBasedimensionati che i livelli di vitamina D assoluti sono più bassi nelle regioni più lontane dai stagionale popolazione livello di vitamina D nadir equatore e location-determinato, sono probabilmente raggiunto prima dopo il solstizio d'inverno in tali luoghi distali, allora l'effetto di bassi livelli di vitamina D su una maggiore MS probabilità ricaduta sarebbe simile descrivere tali schemi temporali e latitudine.

Definizione e date Relapse

Una ricaduta è stata definita come comparsa di nuovi sintomi o esacerbazione di sintomi esistenti persistenti per almeno 24 ore, in assenza di malattie concomitanti o febbre, e si verificano almeno 30 giorni dopo un attacco precedente. Questa definizione è già stato applicato in un'analisi ricaduta fenotipo MSBase. 36 Il periodo di follow-up per ciascun paziente eleggibile attraverso il quale gli eventi di ricaduta potrebbero essere osservate è stato definito come il periodo che va dalla data di prima valutazione EDSS fino alla data del più recenteValutazione EDSS registrato nel Registro di sistema prima dei dati di estratto dei dati e la compilazione. Nei casi in cui il giorno esatto di insorgenza ricaduta era disponibile o in grado di essere determinato per un mese particolare, le cliniche utilizzati sia il 1 ° o il 15 ° giorno del mese come date predefinite. Dei 32,762 ricadute analizzati nella presente relazione, 7913 (24,2%) e 4594 (14,0%) sono stati registrati il 1 ° e il 15 ° giorno del mese, rispettivamente, significativamente superiore a quello delle proporzioni registrati su qualsiasi altro giorno del mese che andava dallo 0,8% fino al 5,6%. Per correggere questo, recidive registrate su entrambi il 1 ° 15 ° giorno del mese sono stati randomizzati per un giorno in un intervallo di 15 giorni lati di entrambe queste date predefinite. La validità interna di questo approccio è stata confermata tramite analisi di sensitività, che ha dimostrato che la stima modellato del picco data ricaduta sotto data predefinita randomizzazione non era significativamente differente da un model utilizzando l'originale riportato date o esclusi date predefinite interamente.

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Protocol

NOTA: Ogni passo descritto corrisponde ad una sezione di codice Stata con lo stesso numero nel file di codice fornito. Nomi dei comandi Stata sono in corsivo nel seguente protocollo.

1. Preparare e Tracciare la Osservato Relapse Onset dati

  1. Aprire un file fare clic sul pulsante "Nuovo Do file Editor" e utilizzare il comando di generare per calcolare il numero di insorgenze ricaduta datate a ciascuno dei dodici mesi di calendario per ciascuno dei tre livelli geografici da modellare: posizione, emisfero e globale. Azione Comando facendo clic sul pulsante "Esegui (fare)" do-file dell'azione nel fai-file.
  2. Utilizzare il swilk o il comando sktest per testare la distribuzione sottostante dei conteggi di ricaduta per la normalità con un Shapiro-Wilk o modificati Test di Jarque-Bera per i dati di ricaduta posizione aggregati o disaggregare i dati a livello di ricaduta dei pazienti, rispettivamente. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    38,39.
  3. Utilizzare il comando di generare per creare un nuovo "north_month" variabile per meridionali mesi di calendario dell'emisfero compensati da +6 a consentire tracciato di entrambi ricadute dell'emisfero settentrionale e meridionale per stagione lungo lo stesso asse orizzontale. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Grafico un grafico a dispersione di osservati insorgenze ricaduta mensili con frequenza ricaduta sulla y e calendario mese l'asse x per ogni emisfero con il comando a due vie dispersione. Ripetere per ogni posizione. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell'anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  4. Utilizzare il comando radar perdisegnare trame radar della distribuzione di frequenza di ricaduta per mese di calendario con ciascun asse radar catturare un solo mese ordinata in senso orario. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Ripetere l'operazione per tutti i siti. Osservare modello di alti e bassi a inizio recidiva nel corso dell'anno civile visualizzando ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  5. Eseguire il comando Seast di applicare il test di un Edward della stagionalità attraverso i dati di ricaduta osservati. 40-42 Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici.

2. Modello di costruzione e selezione

  1. Utilizzare il comando di generare per specificare le seno e coseno ciclo funzioni trigonometriche annuali da utilizzare nella regressione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Utilizzare il comando regressione specificare la forma del modello base con conteggio ricaduta come variabile esito dipendente e le condizioni seno e coseno calcolatial punto 2.1, come le variabili esplicative primarie.
    1. Aggiungi specifiche posizione UVR 37 per il modello base come covariata regolazione supplementare e utilizzare l'opzione peso aweight analitico al peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
      NOTA: Registrare il coefficiente di modello della determinazione (R 2) e l'errore residuo nella finestra dei risultati che si apre automaticamente a schermo. Radiazione ultravioletta: Giornaliero UVR ambiente media erythemally ponderata per ogni mese 1979-2004 incluso è stato acquistato dalla National Aeronautics and Space Administration Terra della sonda Total Ozone Mapping Spectrometer per tutti i singoli luoghi inclusi nell'analisi 37.
  3. Conservare il modello previsto registro mensile (recidiva) utilizzando il comando prevedere. Convertire ricadute registro ritorna conteggi ricaduta interi da exponentiating il termine log (recidiva) utilizzando il Generil comando mangiato. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)". Ripetere l'operazione per tutti i siti.
  4. Sovrapponete le stime di ricaduta mensili previsti a potenza da 2.3 sui dati di ricaduta mensili osservati con il comando a due vie dispersione. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Ripetere l'operazione per tutti i siti. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico.
  5. Utilizzare il comando regressione per espandere il modello specificato al punto 2.2 con l'aggiunta di una coppia seno / coseno armonico aggiuntivo. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    NOTA: Registrare l'errore residuo e il coefficiente di determinazione. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l'operazione per tutti i siti.
  6. Utilizzare il comando regressione di espandere ulteriormente il modello specificato al punto 2.2 con l'aggiunta di altri due armonici coppie seno / coseno. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    NOTA: Registrare i residui e il coefficiente dideterminazione. Confrontare questo modello direttamente con il modello base utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza. Utilizzare il comando IC estat post-stima di generare Akaike e bayesiano informazione criteri. Salva e trasformare le stime dei modelli come da 2.3 e il modello grafico stime sui dati osservati come da 2.4. Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici.

3. Stima Peak Relapse Probabilità

  1. Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift, utilizzando il modello col miglior adattamento identificati da punti 2.1 a 2.6. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
    1. Convertire queste stime puntuali e gli intervalli di confidenza a numeri che rappresentano le date del calendario di frequenza di picco ricaduta (T max) e la frequenza delle ricadute depressione (T min), dove 1 = 1 ° gennaio e 365 = 31 dicembre e T max = sfasamento + (365/4) eT min = sfasamento + ((365/4) * 3). Ripetere l'operazione per tutti i livelli geografici. Partita T max e min T per una data del calendario tramite il file di Excel look-up.
  2. Utilizzare il comando di generare per il calcolo di picco-valle differenza (T max meno T min) per ogni posizione, standardizzato per ogni 100 pazienti per sito. Utilizzare un rank-sum test Wilcoxon per confrontare differenza standardizzata da picco a trogolo per intervallo latitudine. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

4. Modellazione radiazione ultravioletta dati

  1. Eseguire il comando uso per caricare i dati UVR. Calcola mediana UVR mensile per ogni posizione usando il comando egen. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Graficamente una dispersione di UVR mensile (asse y) dal mese di calendario (asse x) per ogni posizione usando la funzione twoway dispersione. Guarda ogni appezzamento nel visualizzatore grafico l'si apre automaticamente a schermo.
  3. rappresentantemangiare passo 1.2 per i dati UVR e utilizzare il comando regressione per specificare un modello di base di livello posizione trend annuale UVR dove UVR mensile è specificato come le variabili di risultato dipendenti e seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono incorporati nel modello come le variabili esplicative.
  4. Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per il modello UVR e limitato ai soli modelli specifiche della posizione. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi.
  5. Utilizzando il modello col miglior adattamento di specifiche località UVR mensile identificato nei passaggi da 4.2 tramite 4.4 utilizzare il comando di generare per calcolare la stima puntuale sfasamento e associato al 95% intervallo di confidenza per UVR da nuovo applicando le formule doppio angolo specificato al punto 3.1 . Calcola T min (data di depressione UVR) per ogni posizione utilizzando the formula descritta al punto 3.1. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

5. Modellazione UVR-valle-ricaduta picco Lag

  1. Aggiungere le date del modello stimato UVR depressione stagionale dal punto 4.5 e le date di picco di ricaduta dal punto 3.1 per ogni posizione utilizzando il comando merge. Utilizzare il comando di generare per calcolare il tempo trascorso in mesi tra la data UVR depressione e la successiva data di picco ricaduta. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Utilizzare il comando sktest per testare la variabile ritardo UVR-valle-ricaduta-picco per scostamenti significativi dalla normalità utilizzando un test di Shapiro-Wilk Selezionare il codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  3. Aggiungere i dati a livello di posizione di latitudine al set di dati con il comando merge. Convertire relativa latitudine a latitudine assoluto usando la funzione abs (x). Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  4. Utilizzando il comando regressione, testare la linearità of il rapporto fra ritardo e la latitudine assoluta eseguendo sia regressioni lineari e quadratiche e confrontando residui. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  5. Utilizzando regressione, specificare lineare significa modello di regressione con ritardo UVR-valle-ricaduta picco come variabile esito dipendente e la latitudine assoluta in unità di 10 gradi, come la variabile predittiva. Peso del modello per il numero di pazienti hanno contribuito da ogni posizione utilizzando le aweights opzione regrediscono. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  6. Utilizzare il comando dispersione a due vie per tracciare latitudine assoluta y contro UVR-valle-ricaduta-lag in mesi sul asse x. Sovrapporre una linea di best fit usando l'opzione grafico lfit. Visualizzate i pesi dei pazienti relativi di ogni posizione utilizzando l'opzione pesi analitici aweight. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

6. Sensibilità Analisi di livello Paziente Ricaduta Propensities

  1. Utilizzare il comando mepossion per specificare un misto di effetti regressione di Poisson dove conteggio mensile ricaduta è la variabile esito dipendente, seno e coseno funzioni trigonometriche specificati nel passo 2.1 sono ancora incorporati nel modello come variabili fisse, EDSS basale, l'età a MS esordio e precedente esposizione a MS trattamento modificanti la malattia specifica sono inclusi come potenziali confondenti e identificatore unico del paziente viene specificato come un effetto casuale. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  2. Ripetere i passaggi da 2.4 a 2.6 per identificare il miglior adattamento modello di Poisson. Si tratta di eseguire nuovamente il comando a due vie di dispersione di sovrapporre le stime previste su dati osservati e utilizzando il comando regressione per eseguire le alternative modello armonico espansi.
  3. Utilizzare la combinazione non lineare della funzione di stimatori (nlcom) per calcolare la stima puntuale e il 95% intervallo di confidenza per la fase-shift e calcolare la datadella frequenza di recidive di picco. Confrontare i risultati con l'analisi primaria.
  4. Utilizzare il comando di generare per ricalcolare lag UVR-valle-ricaduta picco in mesi per ogni posizione, come descritto al punto 5.1, utilizzando i livelli paziente modello di Poisson stime di data picco ricaduta derivati ​​al punto 6.3. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".
  5. Utilizzare il comando regressione di rimodellare latitudine assoluta come un fattore predittivo di ritardo come descritto al punto 5.5 e confronta i risultati con l'analisi primaria. Selezionare codice e fare clic su "Esegui (fare)".

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Representative Results

L'applicazione della regressione trigonometrico di 32,762 eventi di ricaduta provenienti da 46 centri clinici in 20 paesi è stata la base per la fornitura di un argomento statistico difendibile per l'osservazione che i tempi di insorgenza ricaduta nella SM è ciclico e stagionale in entrambi gli emisferi e che la durata tra stagionali UVR depressione e la successiva ricaduta picco correlato con la latitudine. Fondamentale per questo è stato l'affidamento su analisi complotto per guidare il processo necessariamente iterativo di sviluppo del modello, la valutazione e la raffinatezza.

Analisi della frequenza di recidiva per mese di calendario dispersione trame dei dati osservati suggerito un ciclo annuale con un picco primavera e in autunno attraverso tutti i livelli geografici. Trame radar dei dati ricadute globali confermato ricadute emisferiche del nord ha raggiunto un picco a maggio (Figura 1A). Questo picco primavera persisteva quando meridionale emisfero ricaduta dati di insorgenza è stato combinato con i dati del nord <strong> (Figura 1B), con sedi meridionali che dimostrano un picco di novembre. Depressioni autunnali sono stati registrati anche in entrambi gli emisferi, con la più bassa frequenza di recidive emisferici nord e sud osservati in novembre e maggio rispettivamente. Il test di un Edward ha inoltre confermato che l'insorgenza ricaduta dimostrato scostamenti significativi rispetto ai uniforme, la distribuzione non stagionali. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che la variazione temporale periodica osservata nella SM recidiva insorgenza a tutti e tre i livelli di geografia meglio descritto un ciclo annuale singolo costituito da un singolo picco e un singolo canale separati da un intervallo regolare di sei mesi. Così un modello di regressione trigonometrica specificata con una sola coppia di seno e un funzioni coseno è stato selezionato come il modello caso base in entrambi gli emisferi (Figura 2). Rispetto ai concorrenti modelli di soluzioni trigonometriche ampliata per includere due o tre armonici d'epoca, il modello di base attraverso settentrionale loc emisfericazioni minimizzato l'errore quadratico residuo e restituiti una misura superiore dei dati osservati (p <0,0001 rettificato R 2 = 0,263) rispetto a uno un modello che incorpora un ulteriore armonica (p = 0,0001, rettificato R 2 = 0,198) o un ulteriore due armoniche (p = 0,0014, rettificato R 2 = 0.181). Allo stesso modo lo stesso modello base fuori eseguito le alternative extended-armoniche quando applicato l'emisfero meridionale con il modello base (p <0,0001, rettificato R 2 = 0.241) di nuovo al minimo le differenze residue tra il dato relativo osservato e stimato al modello incorporante due armoniche supplementari (p <0,0001, rettificato R 2 = 0,167); il modello armonico un ulteriore descritto un parente forma simile alla base (p <0,0001 rettificato R 2 = 0,243). È importante sottolineare che per la modellazione di specifiche località latitudine come predittore di UVR-valle-ricaduta picco ritardo, il modello base di nuovo eseguita fuori una delle esteso-hamodelli rmonic a livello delle singole aree geografiche.

Utilizzando il modello base specificata su una singola coppia seno / coseno, il sfasamento in tutte le ricadute a livello globale è stato stimato a -24,8 (95% -45,8 CI, -3,9), che si traduce in un nord emisferica picco ricaduta data stimata esordio della 7 marzo (95% CI: 10 febbraio, 28 marzo) e una del sud la data emisferica picco del 5 settembre (95% CI: 10 agosto, 26 settembre). Non c'era alcuna differenza nella stima sfasamento per emisfero (prova di interazione: p = 0,254). Media (DS) standardizzato da picco a trogolo differenza recidiva era 7,6 (6,6) ricade su 100 pazienti. Sebbene centri situati ad una latitudine assoluto di 40 gradi o più registrato una grande differenza picco-valle (media 8.6, SD 7.6) rispetto a siti ubicati in una gamma latitudine assoluto di 20 a 39 gradi (media 5.7, SD 3.3), questa differenza non era statistically significativa (p = 0,135).

Analisi a dispersione di raggi UV per mese di calendario ha suggerito che il modello base definita su una singola coppia armonico seno / coseno come descritto in precedenza era ugualmente appropriato per UVR stagionalità, a tutti i livelli geografici. Come illustrazione, la figura 3 mostra i regressione modellato stime mensili UVR sovrapposti sui dati UVR osservato per quattro posizioni individuali selezionati, due per ogni emisfero. Che cosa si può apprezzare da queste trame è solo quanto strettamente le stime dei modelli, basato su un ciclo unico picco annuale e di valle regressione sinusoidale, conferisce ai dati osservati. Il modello di base UVR di nuovo superato uno dei due modelli estesi-armonico in termini di minimizzazione residui e un coefficiente superiore di determinazione.

Sovrapporre la curva sinusoide UVR ciclico sulla curva equivalente per insorgenza ricaduta ha suggerito che attraverso UVR costantemente preceduto picco ricaduta insorgenza probabilità. Inoltre questo ritardo è apparso per ridurre il più a nord o sud in una posizione particolare, è stato posizionato al di fuori dall'equatore. L'applicazione di una regressione lineare del mezzo, ogni 10 gradi di latitudine lontano dall'equatore in entrambi gli emisferi è stato associato ad una diminuzione statisticamente significativa in questo ritardo di 28,5 giorni in ritardo UVR-valle-recidiva-picco (95% CI: 3.29, 53.7; p = 0,028). Come mostra la Figura 4 mostra, come latitudine assoluto è aumentato di distanza dall'equatore in entrambi gli emisferi, le ricadute Sooner raggiunto un picco in seguito alla depressione UVR inverno. Non c'era alcuna differenza in questa associazione da emisfero (test di interazione p = 0,811).

Gli effetti misti a livello di paziente Poisson estensione della regressione seno trigonometrico principale ha restituito risultati molto simili, con una data di picco ricaduta stimata in appena due giorni dopo rispetto a quella stimata dal modello base principale (9 marzo rispetto al 7 marzo per l'emisfero nordluoghi, 7 settembre contro il 5 settembre per le località del sud). Allo stesso modo il picco di ritardo UVR-valle-recidiva era comparabile sotto sia i modelli primari o di sensibilità, con l'estensione di Poisson a livello di paziente dimostrando una media solo 4,1 giorni diversi in ritardo (media lag = 24,8 giorni, 95% CI 2.0, 49.2 ) rispetto al modello a livello di posizione primaria. Anche in questo caso, non vi era alcuna differenza in questa associazione da emisfero (test di interazione, p = 0,671).

Figura 1
Figura 1. trame radar di frequenza osservata recidiva globale mese. (A) nell'emisfero nord, (B) in combinazione emisferi nord e sud Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.


Figura 2. Modello base predetto vs ricadute osservati. Parcelle confronto ricadute mensili osservati da emisfero con ricadute previste utilizzando il modello trigonometrico del caso base che descrive un singolo ciclo annuale di un picco e un trogolo separati da sei mesi. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 3
Figura 3. Modello base predetto vs ricadute osservati Parcelle confrontando UVR mediano mensile osservati con modello base previsti UVR per Montreal, Canada.; Melbourne, Australia; Bari, Italia e Buenos Aires, Argentina. Clicca qui per vedere alVersione Arger di questa figura.

Figura 4
Figura 4. Linea ponderato di best fit tra la latitudine assoluta e UVR-valle-ricaduta picco lag. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.

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Discussion

Il protocollo qui descritto in dettaglio una tecnica basata regressione sistematica, guidati da analisi trama visiva, di dati globali ricaduta insorgenza MS. Si prende come punto di partenza una relativamente semplice analisi descrittiva dei dati di ricaduta provenienti da 20 paesi in tutto entrambi gli emisferi, permettendo all'utente di esplorare le teorie riguardanti la temporalità dei tempi insorgenza ricaduta nella SM e collaudo queste teorie formalmente attraverso l'uso di modelli trigonometriche. Attraverso un processo graduale di prima tracciare ricaduta globale dei dati insorgenza e poi sistematicamente graficamente e valutare i candidati si adatta geometriche dei dati osservati, una correlazione latitudine-dipendente tra UVR depressione stagionale e la conseguente probabilità di picco ricaduta insorgenza è stata osservata una correlazione fino ad allora senza precedenti MS epidemiologia. Inoltre, combinando la visualizzazione dinamica con la modellazione statistica formale, questa analisi ha anche confermato prima meta-analisi suggerisce stagionalità è stato un fattore di temporizzazione insorgenza ricadutanell'emisfero settentrionale e, anche, per la prima volta, esteso questa osservazione per l'emisfero sud.

Modello di regressione trigonometrica è uno strumento flessibile per l'esplorazione formale ciclici, fenomeni periodici tempo-o season-dipendente, permettendo la caratterizzazione statistica dei dati di tendenza che è conforme a forme geometriche, come la curva sinusoide ciclo annuale osservata in entrambi i dati temporali insorgenza e UVR ricaduta esplorato in questa relazione. Tuttavia, data la gamma di forme e strutture che complicato, multi-fattoriali fenomeni di tendenza epidemiologica, come i tempi insorgenza ricaduta potenzialmente assumere, la visualizzazione sia dei dati originali e le differenze tra tali dati osservati e quelli previsti da un particolare modello (es., i residui) sono fondamentali sia per l'ipotesi di generazione (sincronizzazione insorgenza recidiva varia stagionalmente attraverso l'anno) e verifica delle ipotesi fasi di questo studio (questa stagionalità è prevedibile ed esserest descritto usando una regressione sinusoidale). Il risultato è una suite di romanzo, inferenze empiricamente fondata per quanto riguarda la potenziale influenza globale della stagione e della latitudine in schemi esacerbazione della malattia nella sclerosi multipla.

La fase critica all'interno del protocollo è stato forse il più semplice da eseguire, la visualizzazione dei dati di insorgenza di recidive osservati usando semplici grafici a dispersione descrittivi. Data la molteplicità e la diversità delle possibili strutture temporali dati periodici possono adottare semplici grafici dei dati osservati fornire sia l'una base empirica per la formazione di una ipotesi intorno a modelli di insorgenza di ricaduta, così come il punto di partenza per la costruzione di modelli che meglio cattura queste tendenze e che possono successivamente essere utilizzato per l'inferenza statistica e la previsione. Una modifica fondamentale progettata nel protocollo è stato il confronto sistematico del modello base contro modelli alternativi che incorpora ulteriori funzioni armoniche trigonometriche. "Best" in forma è uno stato relativo e only testando le prestazioni del modello di base contro le alternative plausibili era più adatta in questo caso in grado di determinare. L'altro passo fondamentale è stato replicando ciascuno dei modelli probabilistici e UVR recidiva a tutti i tre livelli distinti di geografia - globale, emisfero e la posizione. Non solo questo fornisce la convalida interna dei risultati principali (le tendenze di potenza superiore osservati a livello globale e emisferiche sono stati replicati a livello posizione) ma ha anche consentito la risoluzione dei problemi del codice utilizzato per eseguire le trame e modelli. Risultati inattesi o non plausibili modello si adatta, non sempre evidenti a livello dell'analisi globale o emisferica, ottenute al livello della posizione sono state usate come una bandiera rossa per il controllo della qualità del codice utilizzato su tutti i livelli di geografia. Questo ha fornito la fiducia che i cicli stagionali e modelli di latitudine osservati a livello globale non erano un artefatto di aggregazione di dati o miscoding. Un ulteriore vantaggio di questo protocollo è che non solo può capture e descrivere la stagionalità e l'influenza di emisfero e latitudine con una robustezza adeguata, si regola anche queste associazioni per il potenziale di confondimento da propensioni a livello di paziente per la ricaduta tra cui diversi livelli di disabilità e variando l'esposizione al farmaco modificante la malattia prima di ricaduta. Questo ci permette di isolare meglio la stagione e la latitudine predittori indipendenti di probabilità ricaduta conseguente stime degli effetti che meglio approssimano la verità. Ciò è particolarmente importante in considerazione delle potenziali conseguenze cliniche di questa ricerca.

L'osservazione di un prevedibile, ritardo latitudine-dipendente tra i livelli di valle UVR inverno e la successiva frequenza di picco ricaduta può in parte riguardare un'influenza di cambiamento dello status di vitamina D a una data posizione geografica, ognuna con il proprio profilo di UVR unico. Diversi vitamina D-mediata immunomodulante correla con MS probabilità ricaduta insorgenza precedentemente sono stati osservati tra cui shifting linfociti T helper di distanza da un profilo pro-infiammatoria Th1 a Th2 il meno infiammatorie 43-46 e l'inibizione delle cellule dendritiche e IgM / IgG produzione di anticorpi 43,47-50. Accoppiamento questo per l'osservazione di un ruolo potenziale per entrambi stagione e latitudine nella cinetica di tempi ricaduta, questo suggerisce un ruolo nella pratica clinica per, vitamina D-posizione appropriata specifico latitudine per ridurre la probabilità di ricaduta futuro. Naturalmente, nonostante questo suggerimento, lo studio MSBase non ha raccolto i dati longitudinali sul paziente a livello di vitamina D né formale pelle UVR esposizione quantificazione e quindi questo teorizzato correlazione inversa tra livelli di vitamina D e la conseguente probabilità di ricaduta resta esattamente questo, solo un'ipotesi. , Studi clinici randomizzati formali opportunamente alimentati sono necessari per stabilire la causalità. Due di tali prove di vitamina D in monoterapia, il processo / Nuova Zelanda PREVANZ australiano (registrazione ACTRN12612001160820) elo studio francese "D-lay MS" (registrazione PHRC-N / 2012 / ET), sono attualmente in corso.

Forse più in particolare, questo studio è illustrativo della possibile sinergia disponibile per epidemiologi dalla combinazione di modellazione statistica formale e diagnostica con tecniche di visualizzazione dei dati. Il significato di questa tecnica rispetto ad altre forme di serie temporali analizza menzogne ​​con il suo rifiuto di assunzione di serie storiche convenzionale analisi che ogni temporalità sottostante è prevalentemente un processo casuale. In confronto regressione trigonometrica mira esplicitamente fuori delle strutture nella variazione temporale dei ciclici, fenomeni periodici come MS ricaduta. Come tali modelli trigonometriche sono squisitamente legato alla visualizzazione sistematica sia dati osservati e le stime dei modelli per guidare e corroborare il modello di costruzione e di valutazione, ogni passo del cammino. Né la visualizzazione o la modellazione sarebbero sufficienti a isomento - analisi trama era necessario per stabilire ipotesi realistiche per quanto riguarda la presenza e la forma strutturale di influenze stagionali e latitudinale della probabilità di recidiva e quindi testare le prestazioni dei modelli risultanti mentre regressione trigonometrica era necessario sia per quantificare queste relazioni, aggiustamento per fattori confondenti importanti, e fornendo una misura di certezza per quanto siano attendibili tali associazioni sono.

La tecnica qui descritta è un potente metodo per isolare il ruolo o l'influenza della stagionalità o latitudine su complesse, eventi multifattoriali quali i tempi di MS ricaduta. Come tale ha futuro potenziale di ampia applicazione per lo studio di altri fenomeni clinici o biologici che sono noti o sospetti di varia sistematicamente con la stagione e / o latitudine. Questa tecnica sarebbe particolarmente rilevante per la previsione in epidemiologia della malattia, sia in termini di malattie trasmissibili e non trasmissibili, dove la TIming di eventi chiave, come una progressione infezione o malattia sono complessi e spesso guidata da una moltitudine di entrambi i fattori ambientali (stagione, temperatura, latitudine) e le caratteristiche a livello di paziente (età, comorbidità, l'esposizione al trattamento). Tale strumento può aiutare a rischio-stratificazione dei pazienti con maggiori probabilità di vivere un evento avverso salute e quindi guidare gli interventi precedenti.

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Disclosures

Tim Spelman ha ricevuto onorari per consulenze e finanziamenti per i viaggi da Biogen Idec Inc; Orla Grigio ha ricevuto il sostegno di viaggio ai Biogen Idec, Merck Serono e Novartis; compenso per il servizio di commissioni consultive scientifiche da Biogen Idec, Genzyme, Novartis e Merck Serono; Robyn Lucas non ha rivelato interessi concorrenti e Helmut Butzkueven ricevuto un indennizzo per il servizio su comitati scientifici consultivi e come consulente per Biogen Idec e Novartis; onorari degli altoparlanti da Biogen Idec Australia, Merck Serono in Australia, e Novartis in Australia; sostegno da Biogen Idec Australia e Merck Serono in Australia viaggiare; sostegno alla ricerca da CASS Foundation (Australia), Merck Serono Australia, Royal Melbourne Hospital Amici della Fondazione Neuroscienze, e l'Università di Melbourne.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Stata SE Version 13 StataCorp, College Station, Texas Version 13 Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010 Microsoft 2010 Spreadsheet program for calendar date look-up

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Un metodo di trigonometrica Modellazione di variazione stagionale dimostrata con sclerosi multipla recidiva dati
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Spelman, T., Gray, O., Lucas, R., Butzkueven, H. A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data. J. Vis. Exp. (106), e53169, doi:10.3791/53169 (2015).

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