多発性硬化症の再発のデータを用いて実証季節変動の三角モデリングの方法

Introduction

多発性硬化症（MS）の最も一般的な形態は、多発性硬化症（RRMS）の再発寛解型されます。 RRMSは、部分的または完全な回復が続く神経学的機能のエピソード劣化、ことを特徴としています。世界的には、MSの発症率と罹患率は、RRMSに特異的に発生する再発事象の頻度も緯度によって変化しているかどうか。両半球で、赤道から離れた距離の増加に伴って^{1-3を増加させ、}そのような中で、任意の基になる季節変動があるかどうか関連は、依然として不明です。再発時期に季節性を模索し、日付の研究に広い緯度の影響を探索することができないので、孤独な地理的位置とに再発時期の旬のトレンドに関するいかなる推論を制限し、単一の臨床センターに限られていた^。4-14これらの研究は、さらに少量の試料によって制限されていますサイズとスパース再発データ。ユーロでの臨床センターから10の研究のメタ分析2000OPE、各研究は、シーズンの発症再発のを報告30例最小を含め、米国とカナダでは、春をピーク再発で、冬トラフ⁴と、再発発症の時期に明確な季節の傾向を説明しました。発症における同様の周期的な年間の傾向は、日本^15、スペイン¹⁶の両方が小さく、研究にもかかわらず、その後の中で観察されています。しかし、同等の米国の研究では、この^パターン 17 ^を裏付けることができませんでした。現在までに、これらの研究や観察は北半球に限られていました。 MSBaseの研究グループは、最近、ピーク再発確率と季節の紫外線（UVR）トラフ¹⁸との間の関係に緯度の影響に加えて、再発発症の時期の季節のトレンドを探るために、両方の北半球と南半球全体でのMS再発の大規模なグローバルデータセットを分析しました。これらのメソッドの中心には、三角関数の回帰を適用しました再発発症およびUVR分布のタイミングの傾向を可視化し、評価します。

本研究の全体的な目標は、MSにおける再発発症のタイミングの時間的な変動が北半球と南半球の両方でシーズンを予測可能に変化させるという仮説をテストすることであり、この季節は緯度の影響を受けていました。これらの質問を調査する三角モデリングを使用するための理論的根拠は、一般的に山と谷の年間サイクルとして知られている、または、個別の予測可能で一貫性のある形状やパターンを記述するために疑われている2次元または3次元の現象を特徴づけるために、その柔軟性をしました^19-22は、フーリエ解析を含む、時系列分析、従来の欠点。季節性を有する生物学的または疫学的現象における観察、その時系列は、しばしば確率過程によって特徴付けられる推定である^。21,23,24対照的に、三角関数を組み込む私回帰型モデルNTO他の相関関係を探索したり、季節の交絡因子を調整するために回帰モデルの構造を利用しながら、定期的なデータで定期的かつ体系的な構造の促進探査の両方の利点を有しています。

三角回帰は、以前の多様な感染症の流行検出、先天性奇形やタイミングの季節相関に至る早産胎盤早期剥離に自律神経系の機能不全に至るまでにおける概日リズムの役割などのトピックに一時的に探索する医療疫学的文献で広く使用されています事故や緊急時のプレゼンテーションの^。25-32このようなモデリングは、典型的には、従来の時系列分析を超える大きなサンプルサイズを要求し、このようなことは、MSの再発の発症のグローバルデータセットに適用されたのは初めてです。ここで説明するように三角回帰は任意のpHを探索研究者に適したツールです。体系的に時間をかけに知られ、サイクリングの疑いがあるenomena。だけでなく、このようなモデリングヘルプ特徴付け、それをさらに潜在的なドライバおよびこれらの傾向の相関を探索することを可能にする、これらのパターンを可視化することができます。

ここで紹介するのMS再発の発症の具体例については、散乱および残余プロットを使用すると、可視化と仮定三角モデルフォームがデータを決定する上で重要なステップを構成しているどのように適合するか密接に評価する：1）観測データをサポートするのに十分な証拠を提供するかどうか季節性または再発発症のタイミングで他の時間的傾向の仮説。 2）特定の三角モデルを定義し、正弦関数及び余弦関数の周波数及び配置は、その後の推論と予測のためのこのモデルの使用を可能にするのに十分であるかどうか。回帰モデルは、また、患者のレベルなどの任意の観察季節や緯度効果の重要な交絡因子のための制御を可能にします再発の傾向、それ自体は時間的に変化するような疾患修飾薬（DMD）の治療の前再発暴露時間としては​​特に要因。 MSに再発発症時期の独立した地理的および時間的予測因子と相関を分離すると今度は病気の悪化を予防または遅延させることを目的とした将来の治療介入の開発を通知することができる再発事象のメカニズムの生物学的調査を案内する可能性を秘めています。

MSBaseレジストリ

この分析に再発データを貢献MS患者は、国際MSBaseレジストリから供給されました。 2004年に設立され、レジストリは、長手方向にインターネットベース、医師所有、運営システムを使用して、MSクリニックに通う患者の同意からの人口統計、疾患活動性、臨床検査、調査の特性とメトリックの照合を行う^。33メンバーセンターは共通protocに従ってくださいこのような再発イベントが一貫してプロスペクティブにコンパイルされているような結果データを確保することに合意した一定の間隔でアップロードするために必要な最小限のデータセットを定義するOL。再発発症日は必須の最低データセット変数として含まれています。加えて、これらの再発のイベントに関連付けられている関連する臨床データは、一般的にコルチコステロイド治療と影響を受ける機能するシステムを含む収集されます。さらに、共通のIMEDデータ入力システムを使用すると、データの収集と報告のセンター間の統一的なアプローチを実現します。このプロジェクトは、それぞれの貢献中央にヒューマン研究倫理委員会の承認または免除を保持しています。分析に含まれるすべての患者からの地域の法律に従ったインフォームドコンセントは必須です。

試験対象患者基準

32762再発イベントの貢献9811人の患者の合計は、分析に含めました。 20登録した患者の最小と臨床のMSセンターでは、uploaを承諾しましたDEDと1 ^回目 2013年12月（データ編集の日付）のようにレジストリで追跡、分析に含めることに適格でした。分析に含まれては、将来に向かって観察された全ての再発のイベントを確保するために、（Kurtzke拡張障害状態スコア（EDSS）を使用して）最初に記録患者の障害の評価の後に日付のみ再発発症を分析に含めました。分析に再発データを貢献した全ての患者は、MSのための正式な診断基準を満たした^。34,35

アウトカム指標

この研究は、2つの主要な成果を考え：1）地理的位置、グローバル半球および/またはのレベルで再発発症の確率の時間変化があったかどうか。 2）ヶ月で緯度とラグとの関係は、季節UVRトラフのタイミングとその後のピーク再発の確率日までの間に、あったかどうか。 MSBase研究グループhypothe絶対ビタミンDレベルはさらに離れて赤道と場所固有の季節の集団レベルのビタミンDの最下点から可能性が高いような遠位の場所で冬至次早く到達している地域では低いことなサイズ、増加したMSの低ビタミンDレベルのその後の効果再発確率は、同様に、このような時間的および緯度パターンを記述する。

再発の定義と日付

再発は、新たな症状や合併症または発熱の不存在下で、少なくとも24時間持続する、既存の症状の増悪の発生として定義され、以前の攻撃の後、少なくとも30日に発生しました。この定義は、以前MSBase再発表現型分析に適用されている^。36が再発事象を観察することができた挟ん適格患者のフォローアップ期間は、最新の日付を介して第1のEDSS評価の日に及ぶ期間として定義しましたEDSSの評価は、データ抽出とコンパイルのデータの前にレジストリに記録。再発発症の正確な日は特定の月のために決定することが使用できないか、できなかった場合では、診療所は、 ^第 1またはデフォルトの日付などの月の15 ^日目のいずれかを使用していました。このレポートで分析32762再発のうち、7913（24.2％）と4594（14.0％）があった月の他の日に記録した割合よりも有意に高く、それぞれ1 ^回目と月の15 ^日目に記録しました0.8％から5.6％を通じ。これを補正するために、その月の15 ^日目の1 ^回目のいずれかに記録され、再発は、両方のこれらのデフォルトの日付の15日間隔両側日以内に無作為化しました。このアプローチの内部妥当性は、感度はデフォルトの日付のランダム化の下でピーク再発日のモデル化された推定値はMOD有意差がなかったことが実証された分析によって確認しました。エルは、いずれかを使用し、元の日付を報告したり、完全にデフォルトの日付を除きます。

Protocol

注：説明した各ステップが提供されているコード・ファイル内の同じ番号のStataのコードのセクションに対応しています。 Stataのコマンド名は、以下のプロトコルにイタリック体されています。

1.観測再発発症データの準備とプロット

1. 「新しいDO-ファイルエディタ」をクリックしてファイルを実行し、ボタンを開き、モデル化することには、3つの地理的レベルのそれぞれのための12暦月のそれぞれに日付再発発症の数を計算するために生成するコマンドを使用します。場所、半球グローバル。 DO-ファイルの「（実行）を実行し、「実行ファイルをアクションボタンをクリックしてアクションコマンドを実行します。
2. 場所集計再発データのシャピロ・ウィルクまたは変更ジャック-ベラ検定を使用して正規性再発カウントの基本的な分布をテストしたり、それぞれの患者レベルの再発データを脱凝集するswilkまたはsktestコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   38,39を 。
3. 同じ水平軸に沿って季節によって両方の北部と南半球の再発のプロットを可能にするために、6によって相殺南半球の暦月のための新たな変数「north_month」を作成するgenerateコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   1. グラフtwoway散乱コマンドを使用して、各半球のためのx軸上のy軸と暦月の再発頻度で観察された毎月の再発オンセットの散布。場所ごとに繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。
4. にレーダーコマンドを使用します各レーダー軸が時計回りに命じ単月をキャプチャすると、カレンダーの月によって再発頻度の分布のレーダープロットを描画します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   1. すべてのサイトに対して繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。
5. 観察された再発データ全体の季節のエドワードのテストを適用するためにシーストコマンドを実行します^。40〜42を繰り返し、すべての地理的なレベルの。

2.モデルの構築と選択

1. 回帰で使用される毎年恒例のサイクルの正弦と余弦三角関数を指定するには、 生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
2. 再発従属結果変数として数と計算されたサインとコサイン用語をベースモデルの形式を指定後退コマンドを使用します主要な説明変数としてステップ2.1インチ
   1. 追加の調整共変量としてのベースモデルにロケーション固有UVR ^{37を追加し、}それぞれの場所で貢献患者数のモデルを重み付けするために分析的な重量aweightオプションを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
      注：決意のモデル係数（R ^2）と、自動的に画面に表示されます、結果ウィンドウ内の残留誤差を記録します。紫外線放射：毎日平均紅斑加重周囲UVR各月の1979年から2004年に包括的に分析に含まれるすべての個々の位置については国立航空宇宙局（NASA）の地球プローブオゾン全量分光計から供給された^37。
3. 予測コマンドを使用してモデルの予測月次ログ（再発）を保管してください。 GENERを使用してログ （再発）の項を累乗することにより、整数再発カウントにバックログ再発を変換しますコマンドを食べました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。すべてのサイトに対して繰り返します。
4. twoway散乱コマンドを使用して観察された毎月の再発データの上に2.3から累乗予測毎月の再発の見積もりをオーバーレイ。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   1. すべてのサイトに対して繰り返します。グラフビューアの各プロットを表示します。
5. 追加の高調波サイン/コサインのペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   注：残留誤差と決意の係数を記録します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべてのサイトに対して繰り返します。
6. さらに、2つの追加の高調波の正弦/余弦のペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   注：残差との係数を記録決定。尤度比検定を用いて、ベースモデルを直接このモデルを比較してください。赤池とベイズ情報量基準を生成するためにESTAT ICポスト推定コマンドを使用します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。

3.推定ピーク再発の確率

1. 2.6を介してステップ2.1から同定ベストフィットモデルを用いて、位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
   1. これらの点推定値と関連する信頼区間は1 = 1 ^月1日と365 = ¹²月31日およ ​​び_T maxは=位相シフト+ピーク再発頻度（T _max）がと谷再発頻度（Tの_分）のカレンダーの日付を表す数字に変換します（4分の365）とTの_分 =位相シフト+（（4分の365）* 3）。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。 Excelのルックアップファイルを経由して、カレンダーの日付にマッチT _maxと T _分 。
2. サイトごとに、すべての100人の患者のための標準化された各位置のピーク・ツー・トラフの差を_（T maxは_マイナスのT _分 ）、計算するために生成するコマンドを使用します。緯度帯によって標準化されたピーク - トラフの違いを比較するために、ウィルコクソンの順位和検定を使用してください。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。

4.モデリング紫外線照射データ

1. ランは、UVRのデータをロードするためのコマンドを使用します。 egenコマンドを使用して、各場所ごとの平均月額UVRを計算します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
2. グラフtwoway散乱機能を使用して、各場所の暦月（x軸）によって毎月UVR（y軸）の散布図。グラフビューアの各プロットを表示し、自動的に画面に表示されます。
3. 担当者UVRデータのステップ1.2を食べて、毎月UVRは、従属結果変数として指定され、ステップ2.1で指定されたサイン及びコサイン三角関数がモデルに組み込まれている場所レベル年次UVRトレンドのベースモデルを指定するには、 後退コマンドを使用します説明変数として。
4. 繰り返しUVRモデルの2.6を介して2.4ステップだけ位置特定のモデルに限定されます。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。
5. 4.4〜ステップ4.2で識別された位置特異的毎月UVRの最良のフィットモデルを使用すると、再びステップ3.1で指定されたダブルアングル式を適用することによって、UVRに対する位相シフトの点推定値および関連する95％信頼区間を計算するためのコマンドを生成し使用します。目を使用して、各位置についてのT _分（トラフUVRの日付）を計算します電子式は、ステップ3.1で説明しました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。

5.モデリングUVR-トラフツー再発ピークラグ

1. mergeコマンドを使用して、場所ごとにステップ3.1からステップ4.5および再発ピーク日から季節UVRトラフのモデル推定の日付を追加します。 UVRトラフ日とその後の再発ピーク日までの間に数ヶ月での経過時間を計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
2. シャピロ・ウィルク検定選択コードを使用して、正常から大幅に逸脱するため、UVR-トラフツー再発ピークラグ変数をテストし、「（実行）を実行」をクリックしsktestコマンドを使用します。
3. mergeコマンドを使用して、データセットに位置レベルの緯度データを追加します。 ABS（x）関数を使用して、絶対的な緯度に相対緯度に変換します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
4. 後退コマンドを使用して 、線形Oをテスト両方の線形および二次回帰を実行し、残差を比較することにより、ラグと絶対緯度との関係F。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
5. 後退を使用して 、予測変数として10度単位での従属結果変数と絶対緯度などUVR-トラフツー再発ピーク遅れで回帰モデルを意味する線形を指定します。重量aweightsの後退オプションを使用して、それぞれの場所で貢献患者数のためのモデル。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
6. x軸上のヶ月でUVR-トラフツー再発ラグに対するy軸上の絶対緯度をプロットするtwoway散乱コマンドを使用します。 lfitグラフオプションを使用して最適のラインをオーバーレイ。 aweight分析重みオプションを使用して、それぞれの場所の相対的な患者重みをVisualise。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。

患者レベルの再発Pの6感度分析ropensities

1. 毎月の再発回数がステップ2.1で指定されたサインとコサインの三角関数が再び固定変数としてモデルに組み込まれている従属結果変数であり、ここで混合効果をポアソン回帰を指定するmepossionコマンドを使用して 、ベースラインEDSS、MSの発症年齢MS特定の疾患修飾治療の前に露出が交絡因子として含まれており、ユニークな患者識別子は、ランダムな効果として指定されています。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
2. 繰り返しは、ベストフィットポアソンモデルを識別するために2.6を介して2.4を繰り返します。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。
3. 位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用して日付を計算しますピーク再発頻度の。一次解析で結果を比較してください。
4. ステップ5.1で説明したようにステップ6.3に由来するピーク再発日の患者レベルポアソンモデル推定値を使用して、場所ごとにUVR-トラフツー再発ピークヶ月の遅れを再計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。
5. ステップ5.5で説明したようにラグの予測因子として絶対的な緯度を改造し、一次解析と結果を比較するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。

Representative Results

20カ国の46の臨床センターから供給32762再発イベントに三角回帰のアプリケーションは、MSにおける再発発症のタイミングは両半球間や季節の間の期間、その環状および季節である観察用の防御統計引数を提供するための基礎となりましたUVRトラフとその後の再発のピークは、緯度と相関します。これに重要なモデルの開発、評価と洗練の必ずしも反復プロセスを導くためにプロット分析に依拠しました。

観測データのカレンダー月の散布により再発頻度の分析は、すべての地理的なレベルにわたって春のピークと秋トラフとの年次サイクルを提案しました。グローバル再発データのレーダープロットは、北部の半球再発が（図1A）月にピークに達したことが確認されました。南半球再発発症データが北部のデータ<と一緒にしたときに、この春のピークは持続しました南部の場所は11月のピークを示すことで、強い>（図1B）。秋の谷は、それぞれ11月と月に観察北部と南部の半球再発の最低周波数と両半球で記録しました。エドワードのテストはさらに再発発症が均一で、非季節の分布から大きく逸脱を示したことを確認しました。まとめると、これらの結果は、地理学のすべての3つのレベルでのMS再発の発症において観察された周期的な時間変動が最高の単一のピークと通常6ヶ月の間隔で区切られた単一の谷からなる単一の年間サイクルを説明することが示唆されました。このように正弦の単一ペアと余弦関数で指定された三角回帰モデルは、両半球全体のベースケースモデル（ 図2）に選ばれました。競合三角モデルソリューションと比較すると、二、三周期の高調波を含むように北の半球LOC横切るベースモデルを拡大しationsは、残留二乗誤差を最小化し、追加の高調波（P = 0.0001、調整R ² = 0.198）を内蔵モデルまたは追加のいずれかと比較したときに観測されたデータの優れたフィットた（p <0.0001、調整R ² = 0.263）が戻さ2つの高調波（P = 0.0014、調整R ² = 0.181）。アウト行わベースモデル（P <0.0001、調整R ² = 0.241）が再び取り入れたモデルに観察され、推定されたデータの相対間の残留の違いを最小限に抑えることで、南半球に適用される拡張高調波代替同様に同じベースモデル二つの追加の高調波（P <0.0001、調節R ² = 0.167）。 1 -追加の高調波モデルは、ベース（P <0.0001、調整R ² = 0.243）と同様のフィット感に関して説明。重要なのは、UVR-トラフツー再発ピーク遅れの予測因子としての位置に固有の緯度のモデリングのため、ベースモデル再び-行っ拡張-HAのいずれか個別の地理的位置のレベルでrmonicモデル。

シングルサイン/コサイン組で指定されたベースモデルを使用して、7の推定北部半球ピーク再発の発症日に変換するグローバル-24.8（95％CIの-45.8、-3.9）と推定された全ての再発の両端の位相シフト、そして5 ^番目の 9月の南半球のピーク日（95％CI：9月^第 10 ^回目の 8月、26）：月（10 ^回目の 2月、28 ^番目の月の95％CI） ^番目 。半球による位相シフト推定値には差（P = 0.254の相互作用のテストは）ありませんでした。平均（SD）標準化されたピーク - トラフ再発差は100人の患者あたり7.6（6.6）再発しました。 40度以上の絶対的な緯度に位置センターは、より大きなピーク - トラフの差を記録したが（8.6平均、SD 7.6）20〜39度の絶対的な緯度の範囲内に位置する部位（5.7、SD 3.3を意味する）に比べて、この違いは、STはありませんでしたatistically有意な（P = 0.135）。

暦月によってUVRの散布分析は、上述のように、単一のサイン/コサイン高調波のペアで定義された基本モデルは、すべての地理的なレベルで、UVRの季節のために同様に適切であることが示唆されました。例として、 図3は、4つの選択された個々の場所、各半球から2について観察されたUVRデータに重ね回帰モデル化し、毎月UVR推定値を示しています。何これらのプロットから理解できることはどれだけ密接にモデル化された見積り、毎年恒例のサイクル単一のピークと谷の正弦回帰に基づいて、観測データに付与されます。ベースUVRモデルが再び残差と決意の優れた係数を最小化するという点で拡張された高調波モデルのいずれかを上回りました。

再発発症のために同等の曲線の上に周期的なUVR正弦波曲線を重ねると、トラフUVRが一貫してピーク再発発症probabiに先行していることが示唆リティ。さらに、この遅れはさらに北を縮小するように見えたり、南の特定の場所は、赤道から離れて土地を選定しました。平均値の線形回帰を適用すると、離れたUVR-トラフツー再発ピーク遅れで28.5日間のこの遅れの統計的に有意な減少と関連していた半球（95％CIのいずれかで、赤道から緯度10度毎： 3.29、53.7; P = 0.028）。 図4が示すように 、絶対緯度が離れて両半球における赤道から増加すると、すぐに再発は冬のUVRトラフ次のピークに達しました。半球によってこの協会には差（相互作用のP = 0.811のテストは）ありませんでした。

主な三角関数の正弦回帰の患者レベルの混合効果ポアソン拡張子は北半球のための7 ^番目の月に比べて、一次ベースモデル（9 ^番目の 3月までに推定よりも2日後だけで推定ピーク再発日と非常に類似した結果を返して場所、南の位置については、9月^第 5対7 ^回目 9月）。同様にUVR-トラフツー再発ピーク遅れは遅れで唯一の4.1日間異なる平均を実証患者レベルポアソン拡張子で、プライマリまたは感度モデルの下で同等であった（遅れ= 24.8日、95％CI 2.0、49.2を意味しますプライマリロケーション・レベル・モデル）の相対。ここでも、半球（相互作用の検定、p = 0.671）によって、この関連付けに差はなかったです。

図ヶ月で観測された世界的な再発頻度の1レーダープロット。（A）北半球、（B）を組み合わせ北半球と南半球この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図2.ベースモデルは、観測された再発対予測しました。一つのピークと半年で区切られた1つの谷のシングル年間サイクルを記述したベースケースの三角関数モデルを用いて予測再発との半球によって観測された毎月の再発を比較するプロット。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図3.基本モデルは、観察、再発対予測のベースモデルで観察された中央値毎月のUVRを比較するプロットは、カナダのモントリオールのためのUVRを予測しました。メルボルン、オーストラリア;バリ、イタリア＆ブエノスアイレス、アルゼンチン。 アルを表示するには、こちらをクリックしてくださいこの図のargerバージョン。

図4.絶対緯度およびUVR-トラフツー再発ピークラグの間に最適の加重ライン。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

Discussion

本明細書に記載されたプロトコルは、グローバルMS再発の発症データの視覚的プロット分析によって導か系統的、回帰ベースの技術を、詳述します。これは、ユーザーがMSにおける再発発症時期の一時的に関する三角モデルを使用して正式にこれらの理論をテスト理論を探求することができ、出発点として、両半球全体で20カ国からの再発データの比較的単純な記述的な分析を要します。最初のグローバル再発発症データをプロットして、体系的に観測されたデータの候補幾何学的適合をグラフ化し、評価する段階的なプロセスを経て、季節トラフUVRとその後のピーク再発発症確率との緯度依存関係は、でこれまで前例のない相関が観察されましたMSの疫学。また、正式な統計的モデリングとトレンドの可視化を組み合わせることによって、この分析も確認前にメタ分析を示唆している季節には、再発発症時期の要因でした北半球ではと、また初めて、南半球にこの観察を拡張しました。

三角関数の回帰モデルは、そのような探求再発発症時期とUVRデータの両方で観察された毎年恒例の周期的な正弦波曲線として幾何学的形状に適合したトレンドデ​​ータの統計的な特性評価を可能にして、正式に、周期的、時間や季節に依存する周期的な現象を探索するための柔軟なツールです本報告書です。しかし、複雑な形状や構造の範囲を考えると、このような再発発症時期など多因子疫学的傾向現象は、潜在的に、元のデータと、そのような観測データや特定のモデル（ すなわちによって予測される間の差異の両方の可視化を仮定することができます。、残差）は、仮説生成（再発発症時期が年を越え季節によって異なります）と本研究の仮説テスト相の両方のために重要である（この季節は予測可能であるとすることST）は正弦回帰を用いて説明しました。結果は、MSの疾患増悪パターンの季節や緯度の潜在的なグローバルな影響についての推論を実験的に接地され、小説のスイートです。

プロトコル内の重要なステップは、おそらく簡単な説明の散布図を用いて観察再発発症データの可視化を実行する最も簡単でした。定期的なデータが取り得る可能な時間的構造の多数と多様性を考えると、観測データの簡単なグラフは再発発症パターンの周りの仮説だけでなく、最高のこれらの傾向を捉えることができ、モデル構築のための出発点を形成するための経験的基礎の両方を提供続いて統計的推論と予測に用いられます。プロトコルに操作キーの変更は、追加の三角調和関数を組み込んで代替モデルに対してベースモデルの体系的な比較でした。 "ベスト"フィットは、相対的な状態とONLです妥当な代替物に対する基本モデルの性能を試験することにより、yがこのケースで決定することができる最適でした。グローバル、半球と場所 - 他の重要なステップは、地理学のすべての3つの異なるレベルでの再発確率とUVRモデルのそれぞれを複製しました。これはまた、プロットとモデルを実行するために使用されるコードのトラブルシューティングを可能にした（グローバルおよび半球レベルで観察されたより強力な傾向が場所レベルで複製された）は、一次結果の内部検証を提供しなかっただけで。場所のレベルで誘導されたグローバルまたは半球分析のレベルでは必ずしも明らかではない予期しない結果や信じ難いモデルフィットは、品質は地理のすべてのレベルを超える使用されるコードをチェックするために赤旗として使用しました。これは世界的に認められ、季節サイクルや緯度パターンがデータ集約やmiscodingの人工物ではなかったという確信を提供します。このプロトコルのさらなる利点は、できるだけでなく、それCAPTです季節性と適切な堅牢性を持つ半球と緯度の影響をUREと記述し、それはまた、障害のレベルが異なると前再発までの疾患修飾薬の曝露を変化させるなど、再発の患者レベルの傾向からの潜在的な交絡のためにこれらの関連付けを調整します。これは、私たちはより良いシーズンを分離し、より良い真実に近づける効果の推定値が得られ再発確率のように独立した予測因子を緯度することができます。これは、この研究の潜在的な臨床結果与えられた特に重要です。

冬トラフUVRレベルとその後の再発のピーク周波数との予測可能な、緯度に依存する遅延の観察は、部分的に独自のUVRプロファイルとは、それぞれ、所定の地理的な位置でのビタミンDの状態を変化させる影響に関連し得ます。いくつかのビタミンD媒介性免疫は、MS再発の発症の確率と相関以前含むSHIFが観察されています離れて、炎症誘発性のTh1プロファイルから以下の炎症のTh2 ^43-46と樹状細胞およびIgM / IgG抗体産^43,47-50の阻害ティンヘルパーTリンパ球。再発時期の動力学の両方の季節や緯度のための潜在的な役割の観察にこれを連結する、これは、将来の再発の可能性を低減するための緯度固有の場所に適したビタミンD補充のための臨床診療における役割を示唆しています。もちろん、この提案にもかかわらず、MSBaseの研究は、このように患者レベルのビタミンDの状態も正式なUVRの皮膚暴露定量との縦方向のデータを収集しませんでしたこれは、まさにそのままのみ仮説をビタミンDの状態とその後の再発確率との間の逆相関関係を理論化。正式な、適切に給電ランダム化臨床試験は、因果関係を確立するために必要とされます。ビタミンD単独療法、オーストラリア/ニュージーランドPREVANZトライアル（登録ACTRN12612001160820）の二つのような試練とフランスの「D-置くMS」の研究（登録PHRC-N / 2012 / ET）は、現在進行中です。

おそらく最も顕著なのは、この研究では、正式な統計的モデリングやデータ可視化技術との診断の組み合わせからの疫学者が利用できる可能性の相乗効果を例示するものです。時系列は、従来の時系列の仮定のその拒絶に嘘を分析し、他の形態にこの技術の相対的な重要性は、任意の基礎となる一時的には、主にランダムなプロセスであることを分析しています。比較三角回帰によって明示的にそのようなMSの再発などの環状、周期的な現象の時間的変化で構造を目指しています。このような三角関数モデルは、両方の体系的な可視化の際に絶妙に依存しているように、方法のあらゆるステップをモデル構築と評価プロセスをガイドし、確証するために、データとモデル化された推定値を観察しました。視覚化やモデリング、いずれもISOに十分であったであろうレーション - プロット解析は、再発確率の季節と緯度の影響の存在と構造形態についての現実的な仮説を確立して、三角関数回帰が重要な交絡因子を調整し、これらの関係を定量化の両方のために必要であった一方で、得られたモデルの性能をテストするために必要だった、とこれらの団体はどのようにもっともらしいのような確実性の尺度を提供します。

本明細書に記載された技術は、MSの再発のタイミングのような複雑な、多因子イベントの季節や緯度の役割や影響を単離するための強力な方法です。そのようなものとして、それは季節および/または緯度と系統的に変化させることで知られているか、または疑われている他の臨床的または生物学的現象を研究するための幅広いアプリケーションの将来の可能性を秘めています。この技術は、通信の観点と非伝染病TIの双方、疾患疫学に予測のために特に関連になりますこのような感染または疾患の進行などの重要なイベントの明は複雑であり、多くの場合、両方の環境要因（季節、温度、緯度）と患者レベルの特性（年齢、併存疾患、治療への曝露）の多数によって駆動されます。このようなツールは、患者のリスク層別化に有害な健康事象を経験し、したがって、それ以前の介入を導く可能性が高い補助することができます。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up